Газета «Новости медицины и фармации» Кардиология (368) 2011 (тематический номер)

Антитромбоцитарные  препараты в целом.  Клопидогрель в 2011 г. Рецепторы тромбоцитов

Хорошо известные отечественным клиницистам такие антитромбоцитарные препараты, как аспирин, клопидогрель и, в меньшей степени, тиклопидин, сейчас занимают прочное место в профилактике и лечении различных осложнений, связанных с атеротромботическими сосудистыми поражениями. Эти препараты включены во все действующие в настоящее время отечественные и международные рекомендации по лечению подобных пациентов.

Клопидогрель, в частности, рассматривается как неотъемлемый компонент лечения больных с острым коронарным синдромом (ОКС) — независимо от его варианта, независимо от того, проводится или нет реперфузионное лечение, и независимо от вида такого лечения; а также у больных, которым выполняется чрескожное коронарное вмешательство (ЧККВ) с использованием как непокрытых, так и, особенно, покрытых стентов. В острых ситуациях (ОКС, ЧККВ) обычно применяется нагрузочная доза клопидогреля (300 мг без ЧККВ или 600 мг — при его проведении), в последующем назначается стандартная поддерживающая дозировка — 75 мг/сут (в течение первой недели после ЧККВ при отсутствии повышенного риска кровоточивости может применяться доза  150 мг/сут, далее — также 75 мг/сут). Оптимальная длительность лечения клопидогрелем после ОКС и/или ЧККВ остается предметом дискуссий. В международных рекомендациях указывается на желательную продолжительность не менее 1 года. Однако в последнее время просматривается тенденция к увеличению этого срока. Весьма впечатляют данные о том (The New England Journal of Medicine, 2010), что у больных, которым имплантирован покрытый стент, прерывание двойной антитромбоцитарной терапии (клопидогрель + аспирин) в сроки до 6 месяцев с момента имплантации ассоциировано с 30-кратным (!) увеличением риска стент-тромбоза в сравнении с теми, кто такую терапию продолжает получать. Если прерывание такого лечения происходит в срок 6–12 месяцев с момента имплантации стента, то риск также возрастает, правда, не столь значительно — «всего лишь» в 6 раз (!). Основываясь на этих соображениях, авторы этой работы указывают, что «двойная» антитромбоцитарная терапия у больных, которым имплантирован покрытый стент, при отсутствии значимых побочных эффектов может продолжаться и более года, до 18 месяцев и даже «неопределенно долго» («even indefinitely»). В случае необходимости добавления к клопидогрелю (или к двойной антитромбоцитарной терапии) гастропротекторных препаратов для снижения риска гастродуоденальной кровоточивости эксперты США (Journal of American College of Cardiology, 2011) рекомендуют использовать не омепразол, но, скорее, пантопразол или ранитидин.

Несмотря на то что применение знакомых нам антитромбоцитарных препаратов позволяет существенно снизить риск сердечно-сосудистых осложнений (особенно у больных с ОКС/ЧККВ, а также после них), остаточный сердечно-сосудистый риск остается весьма высоким. Это в полной мере оправдывает усилия по поиску новых антитромбоцитарных средств, которые бы обладали более высокой клинической эффективностью (желательно, разумеется, без значимого повышения геморрагического риска).

Антитромбоцитарные препараты (наряду с антитромбиновыми, тромболитическими и пероральными антикоагулянтами) представляют один из классов антитромботических лекарственных средств. Класс антитромбоцитарных препаратов гетерогенен (представители различаются по механизмам действия, особенностям влияния на функцию тромбоцитов (Тр), биологическим, клиническим и побочным эффектам). В основе действия всех применяемых сейчас в мировой лечебной практике антитромбоцитарных препаратов лежит воздействие на рецепторы Тр. Эти рецепторы представляют собой структуры, расположенные на мембране Тр; они непосредственно участвуют в регулировании активации, адгезии и агрегации Тр. Выделяют несколько типов тромбоцитарных рецепторов (табл. 1). Блокирование некоторых из них составляет основу действия антитромбоцитарных препаратов. Антагонисты других типов рецепторов (например, таких, с которыми связываются коллаген, фактор Виллебранда, тромбоксан А2 (ТХА2)) либо пока не разработаны, либо еще не одобрены для клинического применения.

Рецепторы тромбоцитов P2Y12 и их роль

Мы сочли возможным указать в заглавии настоящей работы, что столь специфичный раздел проблемы (рецепторы Тр) адресован практикующему кардиологу. Это не случайно. Во-первых, в мировой медицинской литературе этот термин (рецептор P2Y12) широко используется уже несколько лет, и читающий клиницист может претендовать на знакомство с ним. Во-вторых, появляющиеся перспективы применения новых антитромбоцитарных препаратов тоже диктуют необходимость такого (пусть начального и краткого) ознакомления.

Рецепторы P2Y12 играют одну из важнейших ролей в активации Тр (включая агрегацию, секрецию, высвобождение из Тр факторов коагуляции, экспрессию молекул адгезии, конформационные изменения мембраны Тр с преобразованием их формы из дисковидной в отростчатую, взаимодействие Тр с лейкоцитами и др.). Ингибирование P2Y12-рецепторов Тр обеспечивает подавление перечисленных эффектов, уменьшает прокоагулянтный и провоспалительный потенциал Тр. Именно эти свойства препаратов, блокирующих P2Y12-рецепторы Тр, и лежат в основе их благоприятного влияния на прогноз у больных с атеротромботическими сосудистыми поражениями.

Варианты препаратов,  блокирующих P2Y12-рецепторы Тр:  общие вопросы

Эти препараты, обозначаемые также как ингибиторы АДФ, весьма разнородны (табл. 2).

В последние несколько лет наблюдается своеобразный всплеск интереса к внедрению новых препаратов этой группы (два из таких лекарственных средств — празу­грель и тикагрелор — в 2010 г. были включены в новые Рекомендации по реваскуляризации European Society of Cardiology). Пока, видимо, преждевременно говорить о том, что появление этих новых препаратов в полной мере знаменует «прорыв» в подходах к лечению больных с ОКС, получающих ЧККВ, а также лиц с плановым ЧККВ, однако несомненный интерес эти препараты вызывают. Их разработка была связана с тем, что исходно имевшийся в распоряжении инвазивных и неинвазивных кардиологов клопидогрель имел некоторые характеристики, которые стремились улучшить. К таким характеристикам относились следующие:

1. Клопидогрель представляет собой пролекарство. До 85 % от принятой внутрь дозы клопидогреля не претерпевает в организме изменений и выводится без преобразования в активный метаболит.

2. Оставшиеся около 15 % принятого внутрь клопидогреля активируются печеночными и кишечными изоэнзимами цитохрома Р (CYP) 450, что требует определенного времени. Так, при принятии внутрь единственной дозы 75 мг антитромбоцитарное действие препарата начинается спустя несколько часов; для достижения устойчивого подавления агрегации Тр требуется 3–7 дней; при использовании нагрузочной дозы 300 мг максимальный эффект на Тр развивается через 24–48 ч, а если используется нагрузочная доза 600 мг, то максимальный эффект развивается через 2 ч (Opie L., 2009).

3. Представлены данные о генетически обусловленных различиях в активности изоэнзимов CYP, что может обусловливать различия в степени и темпах преобразования клопидогреля в активный метаболит и потенциально вызывать гетерогенность ответа Тр на препарат (в т.ч. феномен резистентности к клопидогрелю).

Проблема резистентности к клопидогрелю

В ряде экспериментальных и клинических работ продемонстрирована зависимость антитромбоцитарного эффекта клопидогреля от генетических особенностей функционирования системы CYP: гомозиготность по изоэнзиму CYP 2С19 ассоциировалась с меньшим темпом активации клопидогреля (такие лица были обозначены как «слабые метаболизаторы» — «poor metabolizers»). Показано, что если таким лицам на фоне ОКС (особенно с выполнением первичного ЧККВ) либо на фоне планового ЧККВ проводится лечение клопидогрелем, то имеющийся у них генетически обусловленный более низкий темп активации клопидогреля может быть ассоциирован с повышением риска сердечно-сосудистых осложнений. Распространенность гомозиготных по CYP 2С19 «слабых метаболизаторов» в общей популяции оценивается примерно в 3 % (среди белокожих — около 2 %, чернокожих — около 4 %, китайцев — 14 %).

FDA США в 2010 г. с учетом подобной информации указала на возможность использования генетических тестов для оценки приведенных особенностей CYP, а для лиц, которые идентифицированы как «слабые метаболизаторы», если им выполняется ЧККВ, предлагают «применение более высоких доз клопидогреля или использование альтернативных антитромбоцитарных препаратов» (имея в виду празугрель или тикагрелор).

Следует иметь в виду, что применение тестов, оценивающих функцию тромбоцитов (оценка индекса VASP (фосфорилирование вазодилататор-стимулированного фосфопротеина), турбодиметрическая агрегометрия, импедансная агрегометрия (Multiplate), исследование тромбоцитарного Р-селектина, VerifyNow, определение лейкоцитарно-тромбоцитарных агрегатов и др.) по-прежнему не является официально рекомендованным подходом к выявлению резистентности к клопидогрелю ввиду их недостаточной стандартизованности, относительно невысокой чувствительности и дороговизны; эти методы используются пока в основном для научных целей.

Практически важной, несомненно, является информация, полученная в масштабном генетическом исследовании более 6000 больных из известных исследований с клопидогрелем — CURE и ACTIVE-A, представленная в конце 2010 г. Pare G. et al. (NEJM, 369, 1704-1714). В этом анализе показано, что как лица, монозиготные по CYP 2С19 — «слабые метаболизаторы», так и больные, обозначенные как «чрезмерные метаболизаторы», демонстрировали при ОКС (ведение без ЧККВ) столь же благоприятные эффекты клопидогреля и такую же его переносимость, что и пациенты с обычным профилем активности CYP («нормальные метаболизаторы»). Авторы анализа интерпретируют эти данные как свидетельство того, что для лиц с ОКС, которых ведут консервативно (без ЧККВ), генетический профиль CYP клинического значения для решения вопроса о назначении клопидогреля не имеет — его следует применять в соответствии со стандартными рекомендациями. Для тех же, кому проводилось лечение ОКС с применением ЧККВ, данные этого анализа сочтены недостаточными, сделан вывод о необходимости дополнительного изучения этого вопроса.

Празугрель, как и клопидогрель, является пролекарством, однако в отличие от клопидогреля его преобразование в активный метаболит происходит значительно быстрее и полнее; в этом процессе участвуют ферменты — эстеразы; он в значительно меньшей степени зависит от генетических особенностей системы CYP. Проблема резистентности к празугрелю пока широко не обсуждается.

Тикагрелор является исходно активным веществом, не требует для реализации своих биологических эффектов на P2Y12-рецепторы Тр активации системой CYP; данные о генетической вариабельности ответа на него и о резистентности к нему не представлены.

Сравнительная  характеристика  новых блокаторов P2Y12-рецепторов Тр празугреля  и тикагрелора  с клопидогрелем

Ниже приведена краткая характеристика некоторых из имеющихся на момент подготовки настоящей статьи данных о празугреле и тикагрелоре. Были отобраны лишь некоторые данные, которые могут быть интересны практикующему кардиологу.

Празугрель  (представитель тиенопиридинов)

Нагрузочная доза — 60 мг, поддерживающая — 10 мг/сут.

Кратность приема — 1 раз в сутки.

Период полувыведения = длительности жизни тромбоцита (около 7 дней).

Длительность отмены перед аортокоронарным шунтированием — 7 дней.

Антитромбоцитарный эффект — при использовании нагрузочной дозы 60 мг и поддерживающей дозы 10 мг/сут — более быстрый, мощный и длительный в сравнении с клопидогрелем в нагрузочных дозах 300 и 600 мг и поддерживающих — 75 и 150 мг/сут.

Основное исследование в сравнении с клопидогрелем: TRITON-TIMI 38 (двойное слепое, рандомизированное, контролируемое; 13 608 больных с разными вариантами ОКС, которым планировалось проведение ЧККВ; из них 74 % — с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без элевации ST, длительность — 14,5 мес.). В добавление к стандартной терапии рандомизация на прием празугреля 60 мг, затем 10 мг/сут; либо клопидогреля 300 мг, затем 75 мг/сут.

Результаты: в группе празугреля в сравнении с группой клопидо­греля:

— значимое снижение риска первичной комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть + несмертельный инфаркт миокарда + несмертельный инсульт) — 9,9 против 12,1 %, р < 0,001, преимущественно за счет несмертельного инфаркта мио­карда;

— достоверное снижение риска стент-тромбоза — 1,1 против 2,4 %, р < 0,001;

— отсутствие снижения общей смертности и частоты инсультов;

— увеличение риска больших кровотечений — 2,4 против 1,8 %, а также жизнеопасных и смертельных кровотечений;

— особенно значимое увеличение риска кровоточивости — у лиц в возрасте старше 75 лет, у имеющих массу тела менее 60 кг, у больных с перенесенными инсультами или транзиторными ишемическими атаками в анамнезе, у тех, кому выполнялось аортокоронарное шунтирование;

— неожиданная находка — повышение риска метастазирования рака кишечника, р = 0,03.

Одобрение FDA, США — одобрен в 2010 г. для лечения больных с ОКС, которым проводится ЧККВ.

Включение в рекомендации: включен в Европейские рекомендации по реваскуляризации (2010) и Рекомендации США по лечению ОКС без элевации ST (2011).

Проводятся исследования: TRILOGY ACS — в сравнении с клопидогрелем, у больных с ОКС, которых лечат без использования ЧККВ (поддерживающая доза празугреля — 5–10 мг/сут).

Тикагрелор (не тиенопиридин, представитель нового класса анти-Тр препаратов)

Нагрузочная доза — 180 мг, поддерживающая — 90 мг/сут.

Кратность приема — 2 раза в сутки.

Период полувыведения — 7–12 часов.

Длительность отмены перед аортокоронарным шунтированием — 3 дня.

Антитромбоцитарный эффект — при использовании нагрузочной дозы 180 мг и поддерживающей дозы 90 мг/сут — более быстрый, мощный и длительный в сравнении с клопидогрелем в нагрузочных дозах 300 и 600 мг и поддерживающих — 75 и 150 мг/сут.

Основное исследование в сравнении с клопидогрелем: PLATO (двойное слепое, рандомизированное, контролируемое; 18 624 больных с разными вариантами ОКС, которым планировалось проведение ЧККВ; длительность — 12 мес.). В добавление к стандартной терапии рандомизация на прием тикагрелора 180 мг, затем 90 мг/сут; либо клопидогреля 300–600 мг, затем 75 мг/сут.

Результаты: в группе тикагрелора в сравнении с группой клопидогреля:

— значимое снижение риска первичной комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть + несмертельный инфаркт миокарда + несмертельный инсульт) — 9,8 против 11,7 %, р < 0,001;

— достоверное снижение риска повторного инфаркта — 5,8 против 6,9 %, р = 0,005;

— достоверное снижение сердечно-сосудистой смертности — 4,0 против 5,1 %, р = 0,001;

— достоверное снижение общей смертности — 4,5 против 5,9 %, р < 0,001;

— отсутствие различий в частоте больших кровотечений — 11,6 против 11,2 %;

— повышение риска кровотечений у тех больных, которым выполнялось аортокоронарное шунтирование;

— неожиданная находка — повышение частоты одышки и вентрикулярных пауз.

Одобрение FDA, США — ожидается в 2011 г.

Включение в рекомендации: включен в Европейские рекомендации по реваскуляризации (2010).

Проводятся исследования: PEGASUS — в сравнении с плацебо, у постинфарктных больных, которые получают лечение аспирином.

Как видим, оба новых препарата, блокирующих P2Y12-рецепторы Тр, обладают более быстрым и сильным действием на Тр в сравнении с клопидогрелем. Каждый из препаратов имеет по одному (пока — только по одному!) крупному исследованию, где он сравнивался с клопидогрелем у больных с ОКС, получавших лечение с использованием ЧККВ; в этих исследованиях новые препараты по первичным конечным точкам выиграли у клопидогреля, что и явилось основанием для начала включения их в мировые рекомендации по лечению соответствующих категорий больных. В Украине оба препарата пока не представлены. Следует отметить, что по каждому из них имеется ряд вопросов, которые могут быть предметом для особого обсуждения.

Так, по празугрелю в исследовании TRITON-TIMI 38 это:

— использование явно недостаточной нагрузочной дозы клопидогреля (не 600 мг, как должно при ЧККВ, а лишь 300 мг);

— отсутствие снижения общей смертности;

— значимое повышение различных аспектов геморрагического риска;

— повышение риска онкологического метастазирования (?).

По тикагрелору в исследовании PLATO это:

— повышение риска кровотечений у лиц, которым выполнялось аортокоронарное шунтирование;

— повышение частоты одышки и вентрикулярных пауз (?).

Следует отметить, что оба новых препарата пока изучены лишь для категорий больных, которые получали инвазивное лечение ОКС. Остается пока неисследованной сфера их применения у лиц, которым такое лечение не проводится (у получающих тромболитическую терапию либо у вообще остающихся без реперфузионного лечения). Неясно также место этих препаратов при плановых ЧККВ.

В целом, суммируя данные о новых препаратах, блокирующих P2Y12-рецепторы Тр, можно говорить о том, что их появление в мировой (в скором времени, возможно, и отечественной) клинической практике должно расширить спектр врачебных возможностей у больных с высоким атеротромботическим риском. В то же время пока сложно прогнозировать, что их внедрение в ближайшей перспективе значимо ослабит позицию ведущего представителя этого класса препаратов — клопидогреля.