Журнал «Медицина неотложных состояний» 5(18) 2008

На сегодняшний день цефалоспорины занимают одно из ведущих мест при лечении различных инфекций как в стационаре, так и в амбулаторной практике.

Обширный спектр антимикробной активности, хорошие фармакокинетические характеристики, удобство применения как внутримышечно, так и внутривенно, низкая токсичность, а также хорошая сочетаемость с другими препаратами позволяют и сегодня довольно широко применять цефалоспорины первого поколения, появившиеся на рынке в 60-е годы XX века (цефазолин).

Известно, что как в жизни, так и в природе на каждое действие существует противодействие. Длительное применение антибиотиков привело к тому, что и микроорганизмы, продуцируя бета-лактамазы расширенного спектра действия, все больше ограничивают применение бета-лактамных антибиотиков, которыми являются цефалоспорины. Это вызывает необходимость изобретать препараты более новых, совершенных поколений.

Рассматривая место цефтазидима в сегодняшней антибиотикотерапии, мы считаем необходимым очень кратко вспомнить об истории появления цефалоспоринов.

Первые цефалоспорины появились в клинической практике в начале 60-х годов XX века и характеризовались высокой активностью в отношении грамположительных микроорганизмов, имеющих актуальность в клинике в то время. Это стафило-, стрепто-, пневмококки. Активность к грамотрицательной флоре ограничивалась (Sаlmonella spp.; Escherichia coli и др.).

Микробиологический мониторинг флоры, высеваемой в центре лечения сепсиса, позволяет и сегодня говорить о довольно высокой антимикробной чувствительности к представителю этой группы цефазолину, несмотря на его длительное использование.

Однако в середине 60-х гг. XX века от исследователей потребовалось изобретение других цефалоспоринов с направленным действием на грамотрицательную флору, которая стала преобладать в клиниках как Европы, так и Америки.

Так, появление цефомандола и цефуроксима с преимущественной активностью к грамотрицательной флоре при сохранененной активности к грамположительной флоре привело к созданию второго поколения цефалоспоринов, которые преобладали на фармацевтическом рынке в 70-е годы XX века.

Чем больше применялись антибиотики, тем больше развивалась резистентность к ним, что требовало от фарминдустрии совершенствовать препараты и  привело к созданию семейства цефалоспоринов третьего поколения в 80-е годы XX века. На сегодняшний день это одни из самых распространенных препаратов; препараты подгруппы А (цефтриаксон) преимущественно действуют на грамположительую микробиологическую флору, а подгруппы В (цефтазидим, цефоперазон) — на грамотрицательную флору (табл. 1).

На основании микробиологического мониторинга, а также клинической эффективности в центре лечения сепсиса эти антибиотики применяются достаточно широко.

Присутствие в течение четырех десятилетий на фармацевтическом рынке цефалоспоринов трех поколений с преимущественным действием на разные группы бактерий требовало создания универсального цефалоспорина, что и произошло в конце 80-х годов XX века. Свою актуальность не потеряли стафилококки, однако и грамотрицательная микробиологическая флора все больше обращала на себя внимание в связи со своей агрессивностью.

В результате многочисленных исследований были созданы препараты IV поколения, которые сочетали в себе высокую активность цефалоспоринов I–II поколения в отношении стафилококков и высокую активность цефалоспоринов III поколения в отношении грамотрицательных бактерий. На сегодняшний день препараты IV поколения характеризуются наиболее широким спектром антимикробной активности среди цефалоспориновых антибиотиков. Важным в практическом смысле является то, что цефалоспорины IV поколения в некоторых случаях проявляют активность в отношении тех штаммов, которые устойчивы к препаратам III поколения.

Говоря о значении цефалоспоринов при лечении бактериальных инфекций, необходимо провести сравнительную оценку действия этих препаратов в отношении наиболее значимых микроорганизмов.

Как уже было отмечено, цефалоспориновые антибиотики обладают широким спектром антимикробной активности. Однако имеются микроорганизмы, в отношении которых цефалоспорины лишены активности. Прежде всего это облигатные и факультативные внутриклеточные микроорганизмы — хламидии, риккетсии, легионеллы, микоплазмы. Истинной природной резистентностью к цефалоспоринам обладают только микоплазмы, так как у них отсутствует в клеточной оболочке пептидогликан, который является мишенью действия этих препаратов.

Самые распространенные в лечебных учреждениях микроорганизмы — стафилококки, характеризующиеся высокой природной чувствительностью к цефалоспоринам. В ряду цефалоспоринов от I к III поколению отмечается некоторое снижение активности, однако существенного клинического значения данный факт, по всей видимости, не имеет.

Основным механизмом приобретенной резистентности стафилококков к бета-лактамным антибиотикам является продукция плазмидных бета-лактамаз, разрушающих природные и некоторые полусинтетические пенициллины. Однако цефалоспорины всех поколений устойчивы к этим ферментам (может наблюдаться частичный гидролиз препаратов I поколения). Другой важный механизм резистентности стафилококков связан с модификацией мишени — пенициллинсвязывающих белков. В этом случае наблюдается устойчивость стафилококков к метициллину (оксациллину), а также ко всем цефалоспориновым антибиотикам. Исследования in vitro выявили, что в отношении некоторых метициллинорезистентных штаммов стафилококков цефалоспорины проявляют определенную активность, оцениваемую по величине МПК или диаметру зоны подавления микробного роста. Однако клинические исследования показали, что при наличии метициллинорезистентности эффективность цефалоспоринов низкая. С учетом этих данных в настоящее время принято положение, в соответствии с которым при выделении метициллинорезистентных штаммов стафилококков их следует рассматривать как устойчивые ко всем цефалоспоринам, в связи с чем их применение должно быть исключено.

Не менее часто встречаются в клинике также стрептококки, отличающиеся высокой природной чувствительностью к цефалоспоринам. От I к IV поколению цефалоспоринов наблюдается некоторое нарастание активности, что, однако, не имеет клинического значения. Гораздо более важной является проблема приобретенной устойчивости стрептококков к цефалоспоринам. Среди S.pyogenes не обнаружено штаммов, устойчивых к цефалоспоринам. Имеются сообщения о выделении отдельных штаммов стрептококков групп В и Viridans, устойчивых к цефалоспоринам I–III поколений. В то же время проблема устойчивости пневмококков к цефалоспоринам более глобальная. Частота выделения штаммов пневмококка, устойчивых к пенициллину, значительно варьирует в разных странах Европы и может достигать 60 %. По нашей стране точных данных нет, однако имеются отдельные сообщения об уровне резистентности, составляющем около 2 %. Важным в клиническом аспекте является то, что устойчивость пневмококков к пенициллину, как правило, сопровождается устойчивостью к цефалоспоринам I и II поколений; цефалоспорины III поколения в большинстве случаев сохраняют активность, цефалоспорины IV поколения активны всегда.

Цефалоспориновые антибиотики не обладают активностью в отношении E.faecalis, исключением является цефалоспорин IV поколения цефепим, который характеризуется некоторой антиэнтерококковой активностью. Не ясно, имеет ли этот факт реальное клиническое значение. Возможно, что риск развития энтерококковой суперинфекции на фоне применения цефепима менее выражен по сравнению с другими цефалоспоринами. E.faecium природно устойчив ко всем цефалоспоринам.

Среди грамотрицательных бактерий выделим несколько групп. Одна из них — энтеробактерии (E.coli, Shigella spp., Salmonella spp., Proteus mirabilis). Эти микроорганизмы обладают высокой природной чувствительностью к цефалоспориновым антибиотикам, активность которых нарастает от I к IV поколению. В этой группе микроорганизмов редко выявляется продукция хромосомных бета-лактамаз класса С или плазмидных бета-лактамаз расширенного спектра, разрушающих большинство цефалоспориновых антибиотиков. Основной механизм устойчивости связан с продукцией плазмидных бета-лактамаз широкого спектра (у госпитальных штаммов составляет около 50 %), гидролизующих цефалоспорины I поколения; остальные препараты стабильны к этим ферментам.

Не менее важной является группа, в которую входят Klebsiella spp., Proteus vulgaris, Citrobacter diversus. Эти микроорганизмы, как правило, устойчивы к цефалоспоринам I поколения, часто гидролизуют также и препараты II поколения. Наибольшей активностью в отношении микробов этой группы обладают цефалоспорины III–IV поколения. Основной механизм резистентности этих микроорганизмов связан с продукцией бета-лактамаз расширенного спектра, инактивирующих цефалоспорины не только III, но и частично IV поколения. Как правило, это характерно для госпитальных штаммов микроорганизмов. Таким образом, при внебольничных инфекциях, вызванных этими микроорганизмами, цефалоспорины III–IV поколения проявляют высокую активность; при госпитальных инфекциях эффективность этих препаратов существенно ниже, но прогнозировать ее можно только на основании данных бактериологического мониторинга в стационаре.

Еще одну группу грамотрицательных бактерий составляют Pseudomonas spp., обладающие природной устойчивостью к цефалоспоринам І–ІІ поколений. Активны некоторые цефалоспорины III поколения (цефтазидим, цефоперазон) и цефепим. По уровню природной активности в отношении P.aerоginosa эти препараты располагаются в следующем порядке: цефтазидим → цефепим → цефоперазон. Псевдомонады обладают различными механизмами устойчивости к цефалоспоринам. Уровень резистентности существенно варьирует в разных стационарах. Устойчивость P.aerоginosa к цефтазидиму и цефоперазону полная перекрестная, в то же время ряд устойчивых штаммов может сохранять чувствительность к цефепиму. Цефтазидим в настоящее время является препаратом выбора при лечении псевдомонадных инфекций (в сочетании с аминогликозидами), клиническая эффективность цефепима сходна с таковой цефтазидима.

Нами проведено клиническое исследование применения цефалоспорина III поколения цефтазидима (препарата Цефтум^® и оригинального цефтазидима) у различных больных.

Материал и методы

Данная работа, проводившаяся в течение 2007 г., включала клиническую и микробиологическую части.

Микробиологические исследования позволили определить ведущую госпитальную флору клиники и изучить ее чувствительность к широкому спектру антибактериальных препаратов, в том числе и к цефтазидиму. В исследование включали штаммы клинически значимых патогенов (табл. 2). От каждого пациента было получено не более одного штамма того или иного микроорганизма.

Посев клинического материала проводили по общепринятой международной схеме.

В качестве контроля использовали следующие тест-штаммы: Escherichia coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Staphylococcus aureus ATCC 25923. Всего было исследовано 165 штаммов бактерий, из них 65 грамотрицательных и 53 грамположительных. Интерпретацию полученных данных осуществляли в соответствии с требованиями NCCLS.

Клиническая часть проведенного исследования заключалась в отборе пациентов из различных клинических отделений больницы с признаками гнойно-воспалительного процесса, сепсиса.

Кроме больных с признаками раневой инфекции, обследованию подлежали также пациенты с госпитальной инфекцией дыхательных и мочевыводящих путей, диагностированной клинически с клинико-инструментальной и лабораторной верификацией диагноза.

Все больные с признаками инфекционно-воспалительного процесса получали антибактериальную терапию (АБТ) согласно действующим в больнице алгоритмам. При отсутствии клинической и/или бактериологической эффективности предыдущей схемы АБТ первой группе больных (27 человек, опытная группа) назначали Цефтум^® (корпорация «Артериум») в дозе 2 г каждые 12 ч внутривенно. Во второй группе пациентов (25 человек, группа сравнения) лечение нозокомиальной инфекции продолжали оригинальным цефтазидимом в дозе 2 г каждые 12 ч внутривенно. Лечение цефтазидимом проводили в режиме либо монотерапии, либо комбинированной терапии в зависимости от состава выделяемой микрофлоры — монокультура или ассоциация. В последнем случае дополнительно в схему АБТ включали или аминогликозиды (амикацин), или фторхинолоны (ципрофлоксацин), или нитроимидазолы (метронидазол). Продолжительность лечения — от 5 до 15 суток. В случае присоединения кандидозной и/или стафилококковой/энтерококковой суперинфекции всем больным дополнительно назначали флуконазол и/или ванкомицин.

Эффективность АБТ оценивали по стандартным критериям в соответствии с международными требованиями. Критериями клинической эффективности мы считали выздоровление и улучшение состояния, другие критерии свидетельствовали о неэффективности терапии. Бактериологическая эффективность отмечалась в случаях элиминации и предполагаемой элиминации; другие бактериологические критерии свидетельствовали о бактериологической неэффективности АБТ.

Результаты и обсуждение

Нами была изучена чувствительность представителей ведущей грамотрицательной и грамположительной госпитальной микрофлоры от больных с хирургической инфекцией.

Анализируя представленные данные, отметим, что синегнойная палочка in vitro показала хорошую чувствительность к амикацину (78 %), меропенему (86 %) и цефепиму (71 %). Менее выраженной, но довольно высокой была ее чувствительность к цефтазидиму (68 %). Выделенные штаммы синегнойной палочки оказались устойчивыми к ципрофлоксацину и тикарциллин/клавуланату в 52 и 71 % случаев соответственно.

Анализ наших данных показал, что только 46 % выделенных штаммов кишечной палочки были чувствительны к цефуроксиму, в 21 % случаев они демонстрировали уже умеренную устойчивость к этому антибиотику и в 27 % случаев оказались резистентными.

К цефтазидиму оказались чувствительными 78 % штаммов, к цефепиму — 87 %. Все штаммы кишечной палочки были чувствительными к меропенему.

Во вторую группу вошли клебсиеллы и вульгарный протей. Устойчивость этих микроорганизмов к бета-лактамным антибиотикам определяется продукцией хромосомных бета-лактамаз класса А, чувствительных к ингибиторам, и ESBL.

Как видно из полученных данных, 47 % штаммов протея были устойчивы к цефуроксиму, в то время как к цефотаксиму сохранялась устойчивость у 78 и 81 % штаммов этих бактерий соответственно. К цефтазидиму отмечена устойчивость у 31 % штаммов.

Достаточно высокой оказалась и чувствительность к защищенным пенициллинам: только около 30 % всех штаммов клебсиелл и протеев продемонстрировали устойчивость к амоксициллин/клавуланату и тикарциллин/клавуланату.

Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что резистентность выделенных штаммов клебсиелл и протеев к бета-лактамных антибиотикам, скорее всего, определялась продукцией ими хромосомных бета-лактамаз класса А.

Из аминогликозидов высокая чувствительность отмечалась только к амикацину.

Третью группу составили представители родов энтеробактер и Serratia spp.

Данные свидетельствуют, что 78 % штаммов энтеробактера и 96 % штаммов Serratia spp. оказались устойчивыми к цефуроксиму, к цефотаксиму — 50 и 54 % соответственно, к цефтазидиму — 26 %, к цефепиму — 14 и 20 % штаммов соответственно. Все штаммы оказались чувствительными к карбапенемам.

Оценка клинической эффективности лечения

83 больных с нозокомиальной инфекцией различной локализации получали антибиотикотерапию. Начальную (эмпирическую) терапию проводили защищенными пенициллинами или цефалоспоринами ІІ поколения в сочетании с аминогликозидами (гентамицин) и метронидазолом. У урологических больных аминогликозиды заменяли на фторхинолоны (ципрофлоксацин).

В случае отсутствия клинического эффекта через 48–72 часа, т.е. на 3-и сутки после начала АБТ, схему терапии корригировали: 27 больным назначали Цефтум^® (корпорация «Артериум»), 25 больным — оригинальный цефтазидим, таким образом, подобная замена потребовалась 52 больным (71,2 % от всех пролеченных пациентов). У 21 человека была осложненная инфекция мочевыводящих путей, у 17 человек — хирургические инфекции и у 14 человек — инфекции дыхательных путей (госпитальная пневмония).

Из 21 больного урологического профиля (40,3 % от всех пролеченных пациентов) клинический эффект при назначении цефтазидима был отмечен у 19 (90,4 %) человек, элиминация возбудителя отмечалась у 15 (73 %) пациентов, у 6 больных продолжалось персистирование возбудителя (синегнойная палочка) на фоне клинического улучшения. Отсутствие клинического эффекта АБТ у 2 больных было связано с устойчивостью возбудителя (синегнойная палочка, энтерококк) к препарату (1 больной) или присоединением кандидозной суперинфекции (1 больной).

Изменение первоначальной схемы АБТ на схему с цефтазидимом потребовалась 17 больным (14 % от всех пролеченных пациентов хирургического отделения). Клинический эффект терапии препаратом составил 92 % (16 человек), бактериологический — 83 %. Отсутствие эффекта у 1 больного было связано со стафилококковой суперинфекцией метициллинрезистентным золотистым стафилококком (MRSA).

Из 14 человек (15 % от всех пролеченных пульмонологических пациентов, получавших цефтазидим) у 11 (78 %) отмечен клинический эффект применения препарата. Элиминация возбудителя (возбудителей) произошла у 10 (89 %) человек. Неэффективность лечения цефтазидимом объяснялась наличием устойчивой к нему бактериальной флоры (синегнойная палочка, MRSA) и развитием кандидозной суперинфекции у 2 больных.

Таким образом, результаты применения как монотерапии цефтазидимом, так и комбинации его с аминогликозидами или фторхинолонами (при выделении микробных ассоциаций) показали высокую эффективность препарата.

Переносимость цефтазидима была хорошей. Серьезных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, нервной системы, дыхательных путей и кожи мы не наблюдали.

Необходимо отметить, что цефтазидим назначался больным с учетом фармакокинетики и особенно фармакоэкономики.

Анализ применения цефтазидимов разных производителей в нашем исследовании позволяет сделать вывод об их хорошей эффективности у исследуемых больных, а также об эквивалентности терапевтического эффекта первого отечественного цефтазидима (Цефтум® производства фармацевтической корпорации «Артериум») и оригинального препарата (табл. 3).

Микробиологический контроль в динамике при лечении данными препаратами объективно подтверждает их клиническую эффективность в исследуемых группах больных.