Журнал «Медицина неотложных состояний» 2(9) 2007
Вернуться к номеру
Церебропротекция в аспекте доказательной медицины
Авторы: Т.В. ОСТРОВАЯ, В.И. ЧЕРНИЙ,
Донецкий государственный медицинский университет им. М. Горького
Рубрики: Медицина неотложных состояний, Неврология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
На протяжении 18 лет нами использовался цитиколин как препарат нейромедиаторного, нейрорецепторного, нейротрофического действия у 178 больных с острой церебральной недостаточностью различного генеза (постасистолический синдром, отравление угарным газом и метаном, черепно-мозговая травма, мозговой инсульт и др.). Препарат показан для реабилитации больных, находящихся в коматозном состоянии, связанном с травмой головы, ишемическим инсультом, хирургическим вмешательством на головном мозге, апоплексией головного мозга, при болезни Паркинсона, при других видах постгипоксической энцефалопатии. Препарат действует на уровне вставочных нейронов ретикулярной формации, активируя их. Поэтому особо эффективно применение препарата при диффузном аксональном повреждении мозга.
Ключевые слова
слова: ишемия мозга, постаноксическая энцефалопатия, церебропротекция, интегральный количественный анализ ЭЭГ, реактивность мозга, цитиколин (Цераксон).
В последние десятилетия XX века в области нейронаук завершился цикл научных исследований, в основу которых были положены концептуальный принцип, системный подход и принципы доказательной медицины. Термин «evidence-based medicine» (медицина, основанная на доказательствах, или доказательная медицина) был введен для обозначения медицинской практики, основанной на данных правильно организованных клинических исследований.
Зарубежные эксперты рассматривают доказательную медицину как один из обязательных компонентов эффективности реформ в системе здравоохранения. В мире существуют по крайней мере два крупных методических центра доказательной медицины — в Оксфорде (Великобритания) и в Университете Мак-Мастер (Канада), которые разрабатывают и распространяют среди заинтересованных специалистов соответствующие методические материалы. С 1996 г. выходят в свет журнал «Evidence-Based Medicine» (американо-британское издание) и «Международный журнал медицинской практики» (Россия), в центре внимания которых находятся проблемы и методы доказательной медицины [1].
Согласно данным, разработанным этими центрами, существуют уровни доказательной обоснованности рекомендаций:
А. Основывается по крайней мере на двух исследованиях уровня I (крупные рандомизированные исследования с четкими результатами).
В. Основывается по крайней мере на одном исследовании уровня I.
С. Основывается на исследованиях уровня II (небольшие рандомизированные исследования с неопределенными результатами).
D. Основывается по крайней мере на одном исследовании уровня III (нерандомизированные исследования с параллельным контролем).
Е. Основывается на исследованиях уровня IV и V (нерандомизированные исследования с историческим контролем, мнения экспертов, серии случаев).
Существует шкала доказательной обоснованности рекомендаций, разработанная Кокрейновской организацией: 1 класс — эффективность доказана; 2 класс — эффективность предполагается; 3 класс — преимущества и недостатки сопоставимы; 4 класс — эффективность не установлена; 5 класс — эффективность маловероятна; 6 класс — неэффективность или вред доказаны [1].
Медицина, основанная на доказательствах, или доказательная медицина, использует, как правило, данные 1?го и 2-го классов. Но, например, для черепно-мозговой травмы в силу недостаточного количества исследований 1-го и даже 2-го класса рекомендации на уровне стандартов сформулированы только для разделов гипервентиляции, применения глюкокортикоидов и роли противосудорожной терапии. Для остальных пунктов рекомендации сформулированы на уровне опций (вариантов, мнений) [5, 6].
Несколько по-иному обстоит ситуация, связанная с инсультом, прежде всего с ишемическим. Лечение пациентов с ишемическим инсультом, основанное на доказательной медицине, включает следующие позиции: общий мониторинг (контроль артериального давления и температуры, уровня гликемии и ионного состава крови), специфическое лечение в острой фазе (интравенозный или интраартериальный тромболизис), превентивную терапию (антикоагулянты, антитромбоцитарные препараты, хирургическое вмешательство на каротидных сосудах) [15].
Идеология лечения ишемии мозга, представление о так называемой ишемической полутени (пенумбре), глутаматной эксайтотоксичности и т.д. предусматривает применение первичной и вторичной нейропротекции [2]. Причем первичная нейропротекция направлена на прерывание быстрых реакций глутамат-кальциевого каскада, свободнорадикальных механизмов, она начинается с первых минут ишемии и продолжается в течение трех дней. А вторичная нейропротекция направлена на блокаду провоспалительных цитокинов, молекул клеточной адгезии, торможение прооксидантных ферментов, восстановление нейротрофики и прерывание апоптоза. Вторичная нейропротекция может быть начата через 6–12 часов после сосудистого инцидента и должна продолжаться не менее 7 суток [2].
Однако клинические испытания, проверяющие множество потенциальных нейропротекторных веществ, дали отрицательные или разочаровывающие результаты. Метаанализ международных исследований нейропротекции, проведенный в США, выявил два нейропротектора — церебролизин и цитиколин, которые соответствуют критериям доказательной медицины [3]. Это исследование нейрозащиты при остром ишемическом инсульте (The MCA Stroke Trial, Multicentre Cerebrolysin Acute Stroke Trial) [14], данные многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования цитиколина, проведенного в нескольких медицинских центрах мира [16].
Существует европейское мультицентровое исследование PASS I (Piracetam Acute Stroke Study), свидетельствующее об эффективности пирацетама при инсульте [12].
Анализируя фармацевтический рынок Украины, необходимо отметить следующие особенности: 1) существует огромное количество препаратов, обладающих нейропротекторными свойствами, и каждый день появляются все новые и новые, например нейромидин, цереброкурин, церебролизин, мексидол, кортексин, цитиколин, глиатилин, актовегин, инстенон, нимотоп, тиоцетам, пирацетамы, кавинтон, сермион, L-лизина эсцинат и т.д.; 2) нет возможности проведения мультицентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований нейропротекторов, которые существуют на украинском рынке.
Поэтому мы используем доступные нам пути изучения эффективности нейропротекторов: 1) применение метода нейросетевого моделирования для ретроспективной оценки эффективности действия нейротропных препаратов; 2) изучение реактивности мозга с использованием метода интегрального количественного анализа ЭЭГ-паттерна и исследование изменений мозгового кровообращения (ТКДГ) в ответ на применение нейропротектора конкретному пациенту в динамике лечения.
Особый интерес из приведенных нейропротекторов представляет цитиколин (Цераксон фирмы «Nycomed»), эффективность которого доказана многочисленными клиническими исследованиями и публикациями [16].
Цитиколин зарегистрирован более чем в 40 странах мира. Натриевая соль цитиколина (Цераксон) применяется как лекарственное средство на фармацевтическом рынке ряда стран Европы и Латинской Америки. В настоящее время препарат в том или ином виде выпускается такими странами, как Италия и Испания. В 2006 г. цитиколин (Цераксон) появился и в Украине.
Цитиколин (цитидин-5-дифосфохолин) — это органическое вещество, которое относится к группе нуклеотидов — биомолекул, играющих важную роль в клеточном метаболизме. Существует такое понятие, как эндогенный и экзогенный цитиколин. Эндогенное образование цитиколина является этапом синтеза из холина фосфатидилхолина. Цитиколин (цитидин-5-дифосфохолин) является незаменимым предшественником фосфатидилхолина (лецитина), основного фосфолипида всех клеточных мембран, включая нейрональные мембраны. Холин также принимает участие в синтезе ацетилхолина, а цитиколин является донором холина в процессах синтеза ацетилхолина [9].
Цитиколин в препарате Цераксон находится в виде натриевой соли (это не влияет на фармакологическое действие, только химическое свойство). Цитидин-5-дифосфохолин натрия — аналог эндогенного цитиколина.
Фармакотерапевтическая группа: психостимулирующие и ноотропные средства. Код АТС N06BX06. Цитиколин вырабатывается из хлорида холина и оротовой кислоты посредством ферментации.
Анализируя фармакокинетику цитиколина, необходимо отметить такие качества, как водорастворимость, биологическую доступность до 99 %, причем биодоступность при пероральном и парентеральном путях введения практически одинакова. Элиминация из организма осуществляется в основном с выдыхаемым воздухом и с мочой. Пиковые уровни в плазме носят двухфазный характер — первый через 1 час после перорального приема и второй — через 24 часа [20].
Экзогенный цитиколин при попадании в желудочно-кишечный тракт гидролизуется в тонком кишечнике. В результате гидролиза в стенке кишечника и в печени образуются холин и цитидин. После всасывания они попадают в системный кровоток, участвуют в различных процессах биосинтеза и проникают через гематоэнцефалический барьер в мозг, где происходит ресинтез цитиколина из холина и цитидина.
Ресинтезированный в мозге цитиколин активирует биосинтез фосфатидилхолина и предотвращает его катаболизм из нейрональных мембран. Он поддерживает нормальный уровень кардиолипина (основной компонент митохондриальных мембран) и сфингомиелина, участвует в синтезе ацетилхолина, стимулирует синтез глутатиона и ослабление процессов пероксидации липидов (антиоксидантный эффект), нормализует активность Na+-K+-АТФазы, вызывает ослабление активности фосфолипазы А2. Все эти эффекты способствуют активации энергетических процессов в нейронах, восстановлению нейрональных митохондриальных цитохромоксидаз, что нормализует процессы тканевого дыхания, приводят к ингибированию глутаматиндуцированного апоптоза [9].
Известно, что при аноксии мозга и в постаноксическом периоде важнейшим звеном комплекса повреждающих механизмов является свободнорадикальное окисление и фосфолипазный гидролиз фосфолипидов клеточных мембран. В совокупности с распадом АТФ, входом кальция в клетку, эксайтотоксическим действием возбуждающих аминокислот, протеолитическими механизмами повреждения цитоскелета клеток мозга эти повреждающие факторы в момент аноксии мозга и на ранних этапах постаноксического периода существенно изменяют структурную базу организации всех функций одних клеток и необратимо повреждают другие, более чувствительные клетки мозга [7]. В отдаленном постаноксическом периоде степень активации данных повреждающих факторов зависит от активности мозга и адекватности снабжения нейронов кислородом.
Значение перекисного окисления и гидролиза фосфолипидов клеточных мембран для постаноксической патологии мозга определяется тем, что нервная ткань характеризуется высоким содержанием липидов (до 50 % от сухой массы ткани), являющихся основным субстратом свободных радикалов и фосфолипаз. Фосфолипиды нервной ткани составляют до 70 % от суммарного содержания липидов в сером веществе и до 45–50 % — в белом веществе мозга [7].
При аноксии и в постаноксическом периоде выявляются патологические изменения всех основных механизмов регуляции структурно-функционального состояния клеточных мембран, глубокие конформационные и патологические перестройки их фосфолипазной основы и белковых субмембранных комплексов ионных каналов, различных ионных насосов [19].
Важная роль фосфолипидов в головном мозге хорошо известна. Нейрональная мембрана представляет собой фосфолипидный бислой, и изменение этого слоя часто обусловлено усилением процессов ПОЛ нейрональных мембран и является инициирующим механизмом патологии нейрона [4].
Таким образом, свободнорадикальное окисление, являясь в норме частью общего адаптационного процесса, направленного на поддержание клеточного гомеостаза, регуляцию проницаемости мембран, рецепции нейромедиаторов, ферментативного катализа, при аноксии мозга, в совокупности с системой фосфолипаз, образует основу патологического повреждающего комплекса. Ведущей точкой приложения последнего являются клеточные мембраны, а конечным эффектом — нарушение функционирования ферментных систем клеток, увеличение диффузной проницаемости мембран и стойкие нарушения ионного гомеостаза, приводящие к гибели клеток мозга [4].
Как видно из патогенеза аноксии, основные нейропротекторные механизмы действия цитиколина (Цераксона) направлены на прерывание ряда важных патофизиологических процессов в пораженном мозге: 1) как предшественник мембранных фосфолипидов, препарат увеличивает их продукцию и восстанавливает мембранные нарушения за счет усиления синтеза; 2) ингибирует фосфолипазу, предупреждая активацию свободных радикалов; 3) снижает концентрацию свободных жирных кислот в зоне пенумбры; 4) блокирует апоптозтриггерный механизм, предотвращая гибель клеток; 5) восстанавливает функцию поврежденных холинергических нейронов, улучшая двигательные функции [13].
В эксперименте на различных моделях острой церебральной недостаточности (травматическое повреждение головного мозга, локальная и глобальная ишемия мозга, внутримозговое кровоизлияние) доказана эффективность цитиколина, которая выражается в уменьшении выраженности ишемического повреждения головного мозга. Исследования, проведенные in vivo и in vitro, показали следующее. Использовались традиционные экспериментальные модели: транзиторная и длительная ишемия переднего мозга у песчанок, транзиторная глобальная и фокальная церебральная ишемия у крыс, эмболический ишемический инсульт у крыс, субарахноидальное кровоизлияние и травма головного мозга у крыс, гипоксия у морских свинок. Введение цитидин-5-дифосфохолина уменьшало уровень ПОЛ и повышало выживаемость животных, восстанавливало метаболизм глюкозы и увеличивало синтез ацетилхолина, уменьшало дисфункцию гематоэнцефалического барьера, объема области ушиба головного мозга и его отека, а также улучшало память и обучаемость у собак [9, 10]. Получены данные об эффективном сочетании цитиколина с другими нейропротекторами. Исследовано его применение в комбинации с нимодипином, блокаторами NMDA-рецепторов, основным фактором роста фибробластов, тканевым активатором плазминогена и урокиназой. При этом основным эффектом таких комбинаций является уменьшение зоны инфаркта мозга и улучшение функционального состояния мозга [18].
Многоцентровые рандомизированные плацебо-контролируемые клинические исследования цитиколина достаточно убедительно свидетельствуют об эффективности препарата при ишемическом инсульте [10, 17]. Максимальный терапевтический эффект получен при применении цитиколина в дозе 2000 мг/сутки, что повышало вероятность благоприятного исхода по сравнению с плацебо на 38 % [11]. Установлена эффективность применения цитиколина не только в пределах терапевтического окна, но и на протяжении первых суток. Продолжаются исследования для расширения показаний к применению цитиколина. Обнадеживающие данные получены при клиническом применении цитиколина при острой церебральной недостаточности различного генеза. Установлена эффективность цитиколина у больных, перенесших черепно-мозговую травму, у больных с геморрагическим инсультом, у пациентов с болезнью Альцгеймера, при постаноксической и постгипоксической энцефалопатиях различной этиологии. Особенно эффективен цитиколин при лечении такого варианта черепно-мозговой травмы, как диффузное аксональное повреждение [8].
Доказанные клинические эффекты цитиколина (Цераксона) заключаются в следующем. При остром ишемическом инсульте Цераксон уменьшает рост объема церебрального инфаркта, увеличивает вероятность полного восстановления пациентов через 3 месяца после перенесенного инсульта. При черепно-мозговой травме Цераксон уменьшает отек мозга у пациентов, увеличивает вероятность полного восстановления пациентов через 2 месяца после ЧМТ, увеличивает долю пациентов, способных к самообслуживанию. Цераксон улучшает когнитивные функции: память, внимание, мышление.
Существующие на сегодняшний день показания для применения Цераксона: острые и хронические нарушения мозгового кровообращения, черепно-мозговая травма и ее последствия, когнитивные, сенситивные, моторные и другие неврологические нарушения вследствие церебральной патологии дегенеративного и сосудистого происхождения [9].
Установлено, что не следует назначать препарат пациентам с высоким тонусом парасимпатической нервной системы. Взаимодействуя с другими лекарствами, цитиколин усиливает эффект леводопы. Необходимо помнить, что цераксон может стимулировать парасимпатическую систему. Длительное применение цитиколина не сопровождается токсическими эффектами независимо от способа введения [18].
Многочисленными исследованиями было показано, что эффективное дозирование цитиколина (Цераксона) составляет при парентеральном введении 500–1000 мг 2 раза в день в зависимости от тяжести состояния [16]. Причем при острых и неотложных состояниях максимальный эффект достигается при назначении препарата в первые 24 часа. Максимальная суточная доза при парентеральном введении составляет 2000 мг, при пероральном приеме — 600 мг. Минимальный рекомендованный курс лечения — 45 дней. Время лечения, при котором наблюдается максимальный терапевтический эффект, составляет 12 недель.
Мы располагаем опытом лечения цитиколином с 1989 г., когда впервые применили этот препарат для лечения больной с тяжелой черепно-мозговой травмой. Изучив биомеханику травмы, данные компьютерной томографии, мы установили превалирование у больной биомеханики ускорение — замедление над ударно-противоударной: диффузное аксональное повреждение тяжелой степени, что и послужило поводом для применения цитиколина. На протяжении 18 лет мы использовали цитиколин (японского, итальянского и испанского производства) как препарат нейромедиаторного, нейрорецепторного, нейротрофического действия у 178 больных с острой церебральной недостаточностью различного генеза (постасистолический синдром, отравление угарным газом и метаном, черепно-мозговая травма, мозговой инсульт и др.).
Лечение было комплексным и проводилось с учетом фазы течения постгипоксической энцефалопатии и особенностей патогенеза различных видов энцефалопатий. Позволим себе сообщить о нашем представлении о фазах течения постгипоксической энцефалопатии с указанием сроков продолжительности каждой из них [21].
I. Острая фаза (катаболическая): а) активация обменных процессов либо их торможение, если происходит срыв адаптации; б) гипоэргоз — развитие энергетического дефицита преимущественно в клетках ЦНС; в) эндогенная интоксикация интрацеребрального и экстрацеребрального генеза.
II. Фаза стабилизации: а) устойчивая стабилизация гомеостаза (анаболическая фаза); б) неустойчивая стабилизация гомеостаза (напряжение и истощение адаптационных процессов).
Фаза I-а продолжается в течение 2–3 суток. Однако уже в период фазы I-а, по мере ее развития, параллельно развиваются фазы I-б и I-в. Эти фазы длятся от 3–4 до 7–10 суток посттравматического периода. Но максимального развития фаза I-б достигает на 2–5-е сутки, а фаза I-в — на 6–10-е сутки.
Проведенные нами исследования показали [21], что в этот период интрацеребральное воздействие необходимо проводить со следующей этапностью мероприятий:
1) создание охранительного торможения мозга, снижение его энергетических потребностей и защита от вторичной гипоксии, нейровегетативная стабилизация;
2) мембраностабилизация (снижение активности калликреин-кининовой системы, интенсивности перекисного окисления липидов, восстановление концентрационного градиента ионов кальция в головном мозге и восстановление гомеостаза возбуждающих аминокислот, уменьшение проницаемости клеточных и сосудистых мембран);
3) восстановление мозгового кровообращения (устранение церебрального вазоспазма, восстановление микроциркуляции в сосудах головного мозга, улучшение венозного оттока из полости черепа, повышение тонуса венозных сосудов);
4) профилактика и лечение отека-набухания головного мозга;
5) восстановление энергетического дефицита нервной ткани (восстановление аэробного энергообмена мозга и нейромедиаторного обмена, оксигенация нервной ткани).
Затем начинается фаза II-а, которая продолжается от нескольких недель до месяцев, или фаза II-б, которая, если не заканчивается летально, то продолжается месяцы или даже годы. Принципиально лечебно-реанимационный комплекс начинает трансформироваться с 6–10-х суток, когда начинает формироваться фаза стабилизации. Комплекс интенсивной терапии в этот период постепенно редуцируется и трансформируется по следующим направлениям:
6) нейрореабилитация (восстановление объемной скорости мозгового кровотока, восстановление метаболизма нейроцитов, нейротрофическая и нейромедиаторная терапия). Модулирующая терапия имеет более строгие показания и включает в себя применение нейрогормонов, гипоталамических рилизинг-факторов, моноаминергических средств.
На протяжении прошедшего периода времени наше мнение о месте препарата в лечебно-реанимационном комплексе и времени его введения изменилось. Первоначально мы применяли его во II фазу — фазу стабилизации при проведении нейрореабилитации, а затем — в I фазу (острую). Цитиколин (Цераксон) мы вводили внутривенно капельно в дозе 4–20 мг/кг в сутки. Курс лечения в среднем составлял 4 недели и затем мог повторяться.
Изучение реактивности мозга с использованием метода интегрального количественного анализа ЭЭГ-паттерна и параллельное исследование изменений мозгового кровообращения (ТКДГ) в ответ на применение цитиколина в динамике лечения показало, что препарат является одним из наиболее перспективных для метаболической защиты мозга от ишемии за счет непосредственного воздействия на системы нейротрансмиттеров и нейромодуляторов мозга, на нейрональные рецепторы, а также за счет создания условий для нормализации соотношения процессов возбуждающей и тормозящей нейротрасмиссии.
Выводы
1. Цитиколин — препарат, улучшающий метаболизм мозга: стимулирует биосинтез лецитина (компонент клеточных мембран) в головном мозге и восстанавливает обмен фосфолипидов, повышает активность восходящей ретикулярной формации, улучшает выработку допамина в головном мозге, активирует допаминовые рецепторы, восстанавливает баланс допаминергических и холинергических нейронов, улучшает кровообращение в области ствола мозга и процессы утилизации кислорода и глюкозы в тканях головного мозга.
2. В редких случаях отмечается повышенная чувствительность к препарату, бессонница, головная боль, возбуждение, судороги, кратковременное двоение в глазах.
3. Препарат показан для реабилитации больных, находящихся в коматозном состоянии, связанном с травмой головы, ишемическим инсультом, хирургическим вмешательством на головном мозге, апоплексией головного мозга, при болезни Паркинсона, при других видах постгипоксической энцефалопатии.
4. Препарат действует на уровне вставочных нейронов ретикулярной формации, активируя их. Поэтому особо эффективно применение препарата при диффузном аксональном повреждении мозга.
5. Применение препарата при постгипоксической энцефалопатии требует дальнейшего изучения.
Список литературы
1. Анестезиология: В 5 т.: Авт. пер. с укр. / Под ред.чл.-корр. АМН Украины, д-ра мед. наук, проф. В.И. Черния, д‑ра мед. наук, проф. Р.И. Новиковой. — К.: Здоров’я, 2004. — Т. 5: Перспективные направления в анестезиологии и интенсивной терапии. — С. 335-252.
2. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. — М.: Медицина, 2000. — 328 с.
3. Зозуля В.П. та співавт. Сучасні принципи діагностики та лікування хворих із гострими порушеннями мозкового кровообігу: Методичні рекомендації. — Київ, 2005. — 63 с.
4. Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы: Руководство. — М.: Медицина, 1997. — 352 с.
5. Педаченко Є.Г. та співавт. Сучасні принципи діагностики та лікування хворих із невідкладною нейрохірургічною патологією (черепно-мозкова травма): Методичні рекомендації. — Київ, 2005. — 47с.
6. Протоколи надання медичної допомоги хворим з черепно-мозковою травмою. — Київ, 2006. — 33 с.
7. Семченко В.В., Стефанов С.С., Алексеева Г.В. Постаноксическая энцефалопатия. — Омск: Омская областная типография, 1999. — 448 с.
8. Черний В.И., Городник Г.А., Лазарева Е.В., Захарчук Н.В., Качанов А.Б. Опыт успешного лечения диффузного аксонального повреждения у детей // ІІІ з’їзд нейрохірургів України / Під ред. акад. Ю.П. Зозулі. — К.: Інститут нейрохірургії ім. акад.. А.П. Ромоданова АМН України, 2003. — С. 208-209.
9. Adibhatla R.M., Hatcher J.F., Dempsey R.J. Citicoline: Neuroprotective mechanisms in cerebral ischemia // J Neurochem. — 2002. — Vol. 80. — Р. 12-23.
10. Adibhatla R.M., Hatcher J.F. Cytidine 5’-diphosphocholine (CDP-Choline) in stroke and other CNS disorders // Neurochemical Research. — 2005. — Vol. 30, № 1. — Р. 15-23.
11. Davalos A., Castillo J., Alvarez-Sabin J., Secades J.J., Mercadal J., Lopez S., Cobo E., Warach S., Sherman D., Clark W.M., Lozano R. Oral citicoline in acute ischemic stroke. An individual patient data pooling analysis of clinical trial // Stroke. — 2002. — Vol. 33. — Р. 2850-2857.
12. De Deyn P.P., Reuck L.D., Deberdt W. Treatment of acute ischemic stroke with piracetam members of the piracetam in Acute Study (PASS) Group // Stroke. — 1997. — Vol. 28, № 12. — Р. 2347-2352.
13. D’Orlando K.J, Sandage B.W. Citicolone (CDP-choline): mechanisms of action and effects In ischemic brain injury // J. Neurol. Res. — 1995. — Vol. 17. — Р. 281-284.
14. Ladurner G. et al. The MCA Stroke Trial: A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of Cerebrolysin in patients with ischemic stroke Neuroprotection in ischemic stroke: 26-th International Stroke Conference, AHA, 2001 // Stroke. — 2001. — № 32. — Р. 323-347.
15. Recommendations for Stroke Management: Update 2003. European Stroke Initiative (EUSI) // Cerebrovascular Diseases. — 2004. — 17 (suppl. 2). — Р. 1-46.
16. RI Choline Precursors in acute and subacute human Stroke: a meta-analysis / Abstracts of 27th International Stroke Conference, 2002.
17. Rogalewski A., Schneider A., Ringelstein E.R., Schabitz W.-R. Toward a multimodal neuroprotective treatment of stroke // Stroke. — 2006. — Vol. 37. — Р. 1129-1136.
18. Secades J.J. CDP-choline: Update and review of its pharmacology and clinical use // Methods Find Exp. Clin. Pharmacol. — 2002. — Vol. 23 (suppl B). — Р. 1-53.
19. White B.C., Daya A., De Gracia D.J. et al. Fluorescent histochemical localization of lipid peroxidation during brain reperfusion following cardiac arrest // Acta Neuropathol. — 1993. — V. 86. — P. 1-9.
20. Zweifler R.M. Membrane stabilizer: Citicoline // Current Medical Research and Opinions. — 2002. — Vol. 18 (suppl. 2). — Р. 14-17.
21. Черний В.И. Постгипоксическая энцефалопатия. — К.: Здоров’я, 1997. — 336 с.