Журнал «Медицина неотложных состояний» 3(16) 2008

Какие имеются варианты реперфузии миокарда?

Известно, что процесс полного или частичного восстановления кровотока в ишемизированной зоне миокарда может происходить спонтанно или искусственным путем [2, 3, 7].

Спонтанная реперфузия может развиваться вследствие лизиса либо реканализации коронарного тромба, прекращения спазма коронарной артерии, усиления коллатерального кровотока в участке ишемии.

Искусственная реперфузия достигается с помощью внутрикоронарного или внутривенного введения тромболитических агентов, а также хирургических методов (перкутанная транслюминальная коронарная ангиопластика (ПТКА), аортокоронарное шунтирование и др.) [5, 25, 39, 49]. Однако, несмотря на дифференцированный механизм, возобновление кровотока в окклюзированной артерии вызывает ряд процессов, объединенных в термин «реперфузионное повреждение миокарда», которые негативно влияют на восстановление функции ишемизированного миокарда [1, 3, 9, 43].

Какие известны проявления реперфузионного повреждения миокарда?

Реперфузионное повреждение миокарда может проявляться в виде:

— реперфузионных аритмий (РА), которые представлены желудочковой экстрасистолией, ускоренным идиовентрикулярным ритмом (УИР), желудочковой тахикардией (ЖТ) и фибрилляцией желудочков (ФЖ) [14, 26, 28, 32, 53];

— феномена «оглушения» миокарда (stunning myocardium), то есть его обратимой постишемической дисфункции [12, 17, 44, 48];

— повреждения сосудов микроциркуляторного русла и отсутствия восстановления коронарного кровотока на уровне тканей (феномен no-reflow) [31, 33, 47];

— ускоренного развития некроза кардиомиоцитов (КМЦ), функция которых была нарушена предшествующей ишемией [1, 43].

Наибольшую проблему представляют РА, так как до сих пор не выяснены механизмы их возникновения и необходимость их лечения.

Аритмии, индуцированные реперфузией, обычно возникают сразу после восстановления проходимости сосуда как следствие резких клеточных, метаболических и локальных электрофизиологических изменений [2, 3, 42, 51].

Какие известны механизмы реперфузионного повреждения миокарда?

В основе развития реперфузионного повреждения миокарда, следовательно, и РА лежат следующие механизмы, которые дополняют друг друга и взаимосвязаны:

— неблагоприятные эффекты реоксигенации ишемизированной ткани с образованием свободных радикалов кислорода («кислородный парадокс») [1, 8, 11, 15];

— избыточное поступление ионов кальция (Са²⁺) из экстрацеллюлярного пространства внутрь КМЦ с последующим нарушением функции митохондрий, снижением продукции аденозинтрифосфата (АТФ), образованием контрактуры кардиомиоцитов и в последующем их гибелью («кальциевый парадокс») [12, 18, 51];

— механическое повреждение КМЦ во время восстановления кровотока [8, 22, 43].

Положительное влияние кислорода на функциональное состояние сердца в раннем периоде ИМ (инфаркта миокарда) во многом обусловлено уменьшением размера зоны ишемии и сохранением большего количества КМЦ, способных к эффективному сокращению [6, 9, 15, 35]. С другой стороны, реоксигенация является важным фактором, способствующим развитию аритмий [2, 31, 36, 47].

При образовании гидроксильного радикала (ОН^–), являющегося сильным окислителем и запускающего процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) в биомембранах кардиомиоцитов [2, 5, 8, 15], было установлено, что под его воздействием причиной возникновения брадиаритмий и последующей остановки сердца является не повреждение сократительного миокарда и асистолия, а повреждение синусового узла и депрессия генерации в нем импульсов, то есть нарушение функции автоматизма [15].

При электрофизиологических исследованиях установлено, что повышение уровня свободных радикалов приводит к аритмогенным изменениям характеристик потенциала действия, нарушениям различных фаз деполяризации и увеличению автоматизма, которое проявляется в виде нарушений ритма [10, 14, 15, 41].

Большое внимание в развитии реперфузионного повреждения отводится активированным полиморфноядерным лейкоцитам, которые способны продуцировать большое количество супероксидных анионов и являются источником протеиназ, в частности эластазы, коллагеназы и липооксигеназы, секретирующихся во внеклеточную среду при дегрануляции и обладающих мощным альтеративным действием на клеточные мембраны [1, 8, 9, 29, 48]. Также они способствуют высвобождению биологически активных веществ (тромбоксан, лейкотриены, активизирующий тромбоцитарный фактор), которые участвуют в локальной реакции воспаления [15, 31]. Кроме того, значение нейтрофилов в патогенезе реперфузионного повреждения миокарда обусловлено их способностью закупоривать капилляры в зоне ишемии/реперфузии, что лежит в основе феномена no-reflow [21, 24, 33].

Не менее значимым механизмом реперфузионного повреждения миокарда является ранняя перегрузка клеток кальцием [18, 20, 22, 46]. Содержание кальция в цитоплазме КМЦ повышается еще в период ишемии вследствие нарушения функции К⁺/Nа⁺-Са²⁺-насосов и Nа⁺/Са²⁺-обменного механизма в условиях дефицита АТФ. Сразу же после реперфузии происходит ресинтез АТФ, что делает возможным возобновление обратного захвата Са²⁺ саркоплазматическим ретикулумом и его «перекачивание» во внеклеточную среду. Поскольку к этому времени концентрация Са²⁺ в цитоплазме клеток оказывается значительно повышенной, амплитуда кальциевых токов резко увеличивается, что создает условия для возникновения РА [1, 9, 14, 51].

При ишемии/реперфузии вследствие избытка свободных радикалов кислорода наблюдается повреждение сосудов микроциркуляторного русла во многих органах, включая сердце, что приводит к возникновению феномена no-reflow [10, 24, 33]. По данным ряда авторов, во время восстановления кровотока снижение коронарной перфузии приводит к возникновению аритмий и постишемической сократительной дисфункции (stunning myocardium) [12, 17, 44]. Это может подтверждаться тем, что при использовании скавенджеров свободных радикалов и вазодилататоров (нитропруссид натрия, дипиридамол) [15, 23] не происходит повышения перфузионного давления в коронарных артериях, наблюдается быстрое восстановление потенциала действия, что способствует восстановлению сократительной способности миокарда и уменьшению частоты развития аритмий [10, 14, 42].

Существует мнение о действии на начальном этапе восстановления кровотока дополнительного (механического) фактора повреждения мембран КМЦ в связи с их перерастяжением и разрывами [8, 9, 19, 22].

Вышеизложенные изменения наряду с ишемией и некрозом клеток вследствие ОИМ способствуют формированию аритмогенного субстрата, который, по современным представлениям, является зоной электрической нестабильности и характеризуется нарушением нормальных физиологических соотношений между скоростью проведения импульса и длительностью рефрактерного периода в соседствующих группах миоцитов. Это обусловливает локальные нарушения проводимости, рефрактерности и автоматизма, что приводит к формированию электрической негомогенности миокарда желудочков [3, 4, 14, 42].

Развитие ОИМ сопровождается значительной активацией симпатоадреналовой системы и выбросом катехоламинов, которые участвуют в развитии процессов ишемии/реперфузии. Их воздействие приводит к дестабилизации липидного обмена в КМЦ, активируя процессы ПОЛ, нарушению регуляции тонуса сосудистого русла, изменяя микроциркуляцию миокарда и участвуя тем самым в развитии феномена no-reflow. Кроме того, катехоламины оказывают непосредственное влияние на электрофизиологические параметры миокарда, активизируя эктопический автоматизм и триггерный механизм инициирования желудочковых аритмий, а также способствуют формированию петли re-entry и запуску ЖТ и ФЖ [3, 4, 11, 42]. Вышеизложенное объясняет возможность применения блокаторов адренергических структур для предупреждения развития реперфузионных осложнений [3, 42].

Зависит ли развитие реперфузионных аритмий от скорости проведения реперфузии?

Установлена связь между скоростью реперфузии, продолжительностью предшествующей ишемии и возникновением реперфузионных аритмий [3, 27, 37, 47]. Внезапное восстановление кровотока ведет к реоксигенации и вымыванию токсических метаболитов; это придает ткани гетерогенность и электрическую нестабильность, что, в свою очередь, приводит к развитию аритмий [3, 14, 24]. Продолжительность ишемии влияет на выраженность метаболического повреждения в реперфузионный период: чем длиннее период ишемии миокарда, тем больше степень ишемического/реперфузионного повреждения и выше частота развития РА [9, 25, 39].

Имеется ли зависимость между реперфузионными аритмиями и предшествующей ишемией?

Прослеживается связь между развитием РА и степенью обратимой ишемии; похоже, что в некротизированных клетках РА не возникают [25, 43, 44]. Это предположение объясняет тот факт, что для развития некоторых РА необходима энергия (в виде АТФ). Считают, что пик возникновения РА находится между 5-й и 20-й минутами после восстановления кровотока, а снижение частоты их появления прямо пропорционально истощению запасов АТФ [8, 43].

Каким образом интервенционные вмешательства влияют на развитие реперфузионных аритмий?

Наблюдающаяся при интервенционных вмешательствах эмболизация дистальных отделов не может не играть роли в развитии реперфузионных аритмий. Особое влияние на развитие клинически значимой эмболизации оказывает проведение стентирования, причем более выраженное, чем при ангиопластике [8]. По данным J. Henriques и соавт. [31], проанализировавших результаты первичной ангиопластики у 178 больных с ОИМ, частота выявления признаков значительной эмболизации (по данным ангиографии с образованием дистальных дефектов наполнения контраста) составляет 15,2 %, причем у 73 % больных при этом регистрировался хороший эпикардиальный кровоток (класс TIMI 3). Развитие эмболизации чаще регистрировали у больных с передней локализацией инфаркта, на фоне повторного инфаркта, многососудистого поражения. Через 72 ч после процедуры окончательный размер инфаркта миокарда, измерявшийся по данным серийного анализа лактатдегидрогеназы, у больных с эмболизацией в 2 раза превышал размер инфаркта у больных без эмболизации. Ожидаемыми были и результаты 5-летнего наблюдения: умирали за этот период 44 % больных при развитии эмболизации и 9 % без таковой (Р < 0,001).

Авторы, которые изучали значение реперфузионных аритмий, встречающихся после успешной реканализации закрытой коронарной артерии вследствие проведения перкутанной чрескожной коронарной ангиоплстики у больных с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST указывали, что возникновение РА сразу после ПТКА свидетельствует о благоприятном прогнозе у данной категории больных [32]. У 688 пациентов, из которых 22 % были женщинами, средний возраст составил 61 ± 14 лет, сахарный диабет встречался у 25 %, дислипидемия — у 55 %, артериальная гипертензия — у 43 %, курильщиками были 41 % пациентов. РА были зарегистрированы у 200 пациентов, или 29 %. У пациентов с РА реже выявлялся СД (16 против 30 %, P < 0,01) и АГ (48 против 62 %, P < 0,01), и у них было более короткое среднее время «боль — баллон» (201 против 234 минут, P < 0,01), чем у пациентов без РА. Тридцатидневная смертность составила соответственно 3,7 и 8,3 % для пациентов с РА и без них (P = 0,04).Относительный риск смертности у пациентов с РА составил 0,46 (95% доверительный интервал 0,23–0,92) в течение 466 дней.

Могут ли реперфузионные аритмии быть причиной внезапной коронарной смерти?

Имеются данные, что реперфузионные аритмии могут быть причиной внезапной смерти в остром периоде инфаркта миокарда. Пациенту с ОИМ была проведена успешная коронарная реканализации артерии с помощью ПТКА. В течение одной минуты после введения и раздувания баллона развился идиовентрикулярный ритм, сопровождающийся падением гемодинамики. Синусовый ритм был немедленно восстановлен, при повторно раздуваемом баллоне, и таким образом повторно прервалась оксигенация крови. Авторы предполагают, что реперфузия с последующей реоксигенацией крови является одним из первичных факторов аритмогенеза [13].

Возможно ли предотвратить развитие реперфузионных аритмий с помощью лекарственной терапии?

Данные экспериментальных и клинических исследований последних лет указывают на возможность профилактики реперфузионного повреждения КМЦ с помощью использования лекарственных препаратов, обладающих мембранопротекторными свойствами (триметазидин, магния сульфат, кверцитин), что ведет к ограничению зоны некроза, предупреждению дилатации полости левого желудочка, повышению электрической стабильности миокарда и, следовательно, уменьшению частоты возникновения РА [1, 2, 9, 38].

Некоторые авторы указывают на кардиопротекторное действие ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) [34, 40, 45]. Ангиотензин II является одним из медиаторов возникновения реперфузионного повреждения и РА; он способствует укорочению рефрактерного периода и повышению частоты сердечных сокращений [30, 50]. Вазоконстрикторный эффект ангиотензина II создает кислородный дефицит, что может приводить к ишемии миокарда, которая является мощным аритмогенным фактором. Установлено, что ангиотензин II усиливает поток Са²⁺ не только через L-тип Са²⁺-каналов, но и способствует его выходу из внутриклеточных запасов посредством рецепторов 1-го типа к ангиотензину II; кроме того, он способствует высвобождению катехоламинов, что также приводит к перегрузке Са² [18, 20]. Положительные эффекты ингибиторов АПФ реализуются посредством блокирования продукции ангиотензина II и увеличения количества брадикинина, что может стимулировать выработку простагландинов и оксида азота [34, 40]. К тому же ингибиторы АПФ предупреждают развитие вазоспазма и повышение агрегации тромбоцитов, а также являются донатором сульфгидрильных групп, связывающих свободные радикалы [50]. В последнее время изучается роль оксида азота (NO) при ишемическом/реперфузионном повреждении, однако точные механизмы его протекторного действия на миокард до сих пор не установлены. Предполагается, что основные его кардиозащитные эффекты реализуются путем устранения Са²⁺-перегрузки КМЦ, снижения сократимости сердечной мышцы и потребления ею кислорода, антагонизма бета-адренергической стимуляции, антиоксидантного действия, открытия К⁺-АТФ-каналов, устранения феномена no-reflow и лейкоцитарной инфильтрации, снижения высвобождения цитокинов [16, 44, 52].

Хотя Са²⁺ является основным патологическим звеном возникновения реперфузионного повреждения и РА, использование блокаторов Са²⁺-каналов не нашло широкого применения [3, 43, 51]. В то же время доказана эффективность таких препаратов, как магния сульфат, аденозин, дипиридамол, основной механизм действия которых реализуется путем модулирования трансмембранного потока ионов Са²⁺ и устранения кальциевой перегрузки КМЦ [23, 38, 46].

Таким образом, развитие РА вследствие реперфузионного повреждения миокарда является феноменом, имеющим глубокую биохимическую и нейрогуморальную основу. Изучение тонких электрофизиологических, метаболических механизмов возникновения РА необходимо как для оптимизации сроков и способа восстановления коронарного кровотока, предупреждения развития жизненно опасных аритмий, так и воздействия на ключевые патогенетические звенья реперфузионного повреждения.

Вышеизложенные данные свидетельствуют о назревшей необходимости разработки новых подходов к системному и внутрикоронарному тромболизису, а также хирургической реваскуляризации, позволяющих существенно уменьшить опасность реперфузионных повреждений.