Мобильная версия

Журнал «Медицина неотложных состояний» Том 21, №2, 2025

Топічне використання комбінованих препаратів ніфедипіну та лідокаїну в післяопераційному періоді після гемороїдектомії, при гострому гемороїдальному тромбозі та геморої в поєднанні з хронічною анальною тріщиною

Авторы: Саволюк С.І., Завертиленко Д.С.
Національний університет охорони здоров’я України імені П.Л. Шупика, м. Київ, Україна

Рубрики: Медицина неотложных состояний

Разделы: Клинические исследования

Актуальність. Геморой є однією з найбільш поширених патологій у професійній діяльності хірурга, що становить значну соціально-економічну проблему для населення та системи охорони здоров’я країн усього світу. Хірургічне лікування, а саме гемороїдектомія за Milligan-Morgan, є одним із основних та ефективних методів лікування пацієнтів цієї категорії із гемороєм ІІІ–ІV стадії. Однією з найбільших проблем у ранньому післяопераційному періоді є розвиток у пацієнтів больового синдрому, що потребує впровадження заходів, націлених на його зниження. У структурі хвороб товстої кишки анальна тріщина трапляється досить часто. Щонайменше 20 % пацієнтів із симптоматичним гемороєм мають анальні тріщини. У госпітальній проктологічній захворюваності анальні тріщини стоять на шостому місці та становлять 5–7 % випадків. Їх медикаментозне лікування ґрунтується на зменшенні спазму анального сфінктера для поліпшення кровотоку та загоєння. Проблемами, що поєднують вищенаведені патології, є спазм внутрішнього анального сфінктера та біль. Отже, пошуки оптимального їх купірування продовжуються. Мета дослідження: оцінити та порівняти вплив місцевого застосування ніфедипіну в комбінації з лідокаїном (Ніфекаїн), а також місцевого використання глюкокортикоїдів у поєднанні з лідокаїном на рівень післяопераційного болю, болю після дефекації у пацієнтів після гемороїдектомії за Milligan-Morgan; оцінити ефективність впливу топічного засобу на основі ніфедипіну та лідокаїну (Ніфекаїн) на рівень болю, а також болю після дефекації у пацієнтів з гострим гемороїдальним тромбозом І–ІІ стадії; оцінити застосування «медикаментозної сфінктеротомії» у вигляді місцевого нанесення крему з ніфедипіном та лідокаїном як альтернативного хірургічному методу лікування хронічної анальної тріщини в поєднанні з гемороєм І–ІІ стадії; оцінити переносимість та безпеку такого лікування. Матеріали та методи. Відповідне дослідження базувалось на даних пацієнтів, що проходили лікування та були прооперовані на базах кафедри хірургії та судинної хірургії Національного університету охорони здоров’я України імені П.Л. Шупика у період з квітня 2023 року до квітня 2024 року. У дослідження було включено результати, отримані в процесі курації таких груп: група І та ІІ — пацієнти після гемороїдектомії; група ІІІ — пацієнти з гострим гемороїдальним тромбозом І–ІІ стадії; група IV — пацієнти з гемороєм І–ІІ стадії в поєднанні з хронічною анальною тріщиною. Результати. Група І та ІІ — пацієнти після гемороїдектомії. Тривалість стаціонарного лікування: І група — 26,48 ± 5,76 години та ІІ група — 26,24 ± 5,64 години. Готовність пацієнтів до виписки за шкалою PT-RHDS: І група — 6,94 ± 0,37 бала; ІІ група — 7,02 ± 0,33 бала. Рівень болю за шкалою ACCS І та ІІ (у міліметрах) у визначені часові терміни становив: на 6-ту післяопераційну годину — 31,21 ± 4,32 проти 21,41 ± 4,09; 12-ту годину — 25,02 ± 3,49 проти 22,68 ± 3,87; на 1-шу добу — 24,21 ± 3,62 проти 17,92 ± 3,79; 7-му добу — 23,78 ± 3,46 проти 17,51 ± 3,57; 14-ту добу — 8,91 ± 2,74 проти 8,70 ± 2,68 відповідно. Група ІІІ — пацієнти з гострим гемороїдальним тромбозом І–ІІ стадії. Після 7 днів терапії кремом з ніфедипіном у комбінації з лідокаїном (Ніфекаїн) полегшення болю відмічалось у 84,8 %. Зникнення тромбозу гемороїдального вузла у всіх пацієнтів відбулося через 14 днів терапії. У пацієнтів не спостерігалося жодних системних побічних ефектів або значних аноректальних кровотеч. Група IV — пацієнти з гемороєм І–ІІ стадії в поєднанні з хронічною анальною тріщиною. Застосування ректального крему Ніфекаїн усувало біль вже після першої дефекації. Загоєння (епітелізація) хронічної анальної тріщини було досягнуте через 21 день терапії у 94,55 % пацієнтів. Ми не спостерігали жодних системних побічних ефектів у пацієнтів, які застосовували крем. Висновки. Місцеве застосування крему Ніфекаїн, що є комбінацією ніфедипіну та лідокаїну, дозволяє у коротші терміни досягти зниження післяопераційного больового синдрому після відкритої гемороїдектомії за Milligan-Morgan порівняно з комбінацією місцевих глюкокортикоїдів та лідокаїну. Місцеве застосування крему з ніфедипіном у комбінації з лідокаїном (Ніфекаїн) при гострому тромбозі гемороїдальних вузлів І–ІІ стадії полегшує біль та набряк, зменшує розміри геморою та дискомфорт. Застосування ректального крему Ніфекаїн у пацієнтів з гемороєм І–ІІ стадії в поєднанні з хронічною анальною тріщиною усуває біль вже після першої дефекації та сприяє епітелізації тріщини.

Background. Hemorrhoids are among the most common pathologies in surgical practice, presenting a significant socio-economic problem for the population and healthcare systems globally. Surgical treatment, particularly Milligan-Morgan hemorrhoidectomy, is one of the main and most effective methods for treating patients with stage III–IV hemorrhoids. One of the major problems in the early postoperative period is the development of pain syndrome, which necessitates measures aimed at its reduction. Anal fissure is also a common condition among colonic diseases. At least 20 % of patients with symptomatic hemorrhoids have anal fissures. In the structure of hospital proctologic morbidity, anal fissures rank sixth and account for 5–7 % of cases. Their medical treatment is based on reducing anal sphincter spasm to improve blood flow and promote healing. The common issues between the above-mentioned conditions are internal anal sphincter spasm and pain, and the search for optimal management continues. The purpose was to evaluate and compare the effect of topical use of nifedipine combined with lidocaine (Nifecaine) versus topical glucocorticoids combined with lidocaine on postoperative pain levels and pain after defecation in patients following Milligan-Morgan hemorrhoidectomy; to assess the efficacy of the nifedipine and lidocaine topical preparation (Nifecaine) on pain levels and post-defecation pain in patients with stage I–II acute thrombosed hemorrhoids; to evaluate the use of “medical sphincterotomy” in the form of topical nifedipine and lidocaine cream application as an alternative to surgical treatment of chronic anal fissure combined with stage I–II hemorrhoids; to evaluate the tolerability and safety of such treatment. Materials and methods. This study was based on data from patients treated and operated on at the Department of Surgery and Vascular Surgery of the Shupyk National Healthcare University of Ukraine from April 2023 to April 2024. The study included data from the following patient groups: groups I and II — patients after hemorrhoidectomy; group III — patients with stage I–II acute thrombosed hemorrhoids; group IV — patients with stage I–II hemorrhoids combined with chronic anal fissure. Results. Groups I and II — patients after hemorrhoidectomy. Hospital stay duration: group I — 26.48 ± 5.76 hours; group II — 26.24 ± 5.64 hours. Discharge readiness on PT-RHDS: group I — 6.94 ± 0.37 points; group II — 7.02 ± 0.33 points. The pain level according to the ACCS I and II (in millimeters) at the specified time points was: at the 6th postoperative hour — 31.21 ± 4.32 versus 21.41 ± 4.09; at the 12th hour — 25.02 ± 3.49 versus 22.68 ± 3.87; at the 1st day — 24.21 ± 3.62 versus 17.92 ± 3.79; at the 7th day — 23.78 ± 3.46 versus 17.51 ± 3.57; at the 14th day — 8.91 ± 2.74 versus 8.7 ± 2.68, respectively. Group III — patients with stage I–II acute thrombosed hemorrhoids. After 7 days of therapy with nifedipine and lidocaine cream (Nifecaine), pain relief was reported in 84.8 % of patients. Thrombosis resolution occurred in all patients within 14 days. No systemic side effects or significant anorectal bleeding were observed. Group IV — patients with stage I–II hemorrhoids combined with chronic anal fissure. Use of Nifecaine rectal cream relieved pain after the first defecation. Healing (epithelialization) of the chronic fissure occurred in 94.55 % of patients by day 21. No systemic side effects were reported in patients who used cream. Conclusions. Topical application of Nifecaine cream, a combination of nifedipine and lidocaine, provides faster postoperative pain relief after open Milligan-Morgan hemorrhoidectomy compared to a combination of topical glucocorticoids and lidocaine. Topical application of nifedipine and lidocaine cream (Nifecaine) for acute thrombosed hemorrhoids stage I–II relieves pain and swelling, reduces hemorrhoid size and discomfort. Nifecaine rectal cream use in patients with stage I–II hemorrhoids and chronic anal fissure eliminates pain after the first defecation and promotes fissure epithelialization.

Ключевые слова

геморой; гемороїдектомія; післяопераційний біль; Milligan-Morgan; тромбоз гемороїдального вузла; хронічна анальна тріщина; сфінктеротомія; крем з ніфедипіном та лідокаїном

hemorrhoids; hemorrhoidectomy; postoperative pain; Milligan-Morgan; thrombosed hemorrhoids; chronic anal fissure; sphincterotomy; nifedipine and lidocaine cream

Вступ

Геморой є найбільш поширеним серед аноректальних захворювань [1]. Так, до прикладу, у Сполучених Штатах Америки геморой є четвертим провідним амбулаторним діагнозом серед захворювань шлунково-кишкового тракту, що становить близько 1 млн звернень [2]. А за оцінками низки авторів, поширеність геморою серед дорослого населення світу становить близько 11 % [3]. Відповідна патологія є актуальною і для України, її лікуванню присвячена велика кількість досліджень українських авторів [4, 5].

Ця патологія має значний соціально-економічний вплив на суспільство країн всього світу. Це пов’язано зі значними труднощами для пацієнтів, викликаними як фізичним, так і психологічним дискомфортом, суттєвим погіршенням якості життя через виражену симптоматику (анальні кровотечі, біль і свербіж тощо) [6], а також створює значне економічне навантаження для систем охорони здоров’я через прямі витрати на лікування відповідної категорії пацієнтів та зниження кількості трудових днів [7].

Анальна тріщина — це подібне до виразки ураження анодерми дистальніше від зубчастої лінії. Гострі анальні тріщини — це поверхневі розриви; вони викликають гострий колючий і пекучий біль в анальному каналі під час і після дефекації, більшість з них загоюються спонтанно [50]. Хронічні анальні тріщини пов’язані з гіпертонусом анального каналу [37], зниженням кровотоку слизової оболонки, порушенням мікроциркуляції та тенденцією до поганого загоєння [51]. Хірургічне втручання є традиційним методом лікування хронічної анальної тріщини [50, 52]. Зменшення анального тиску за допомогою сфінктеротомії або анальної дилатації поліпшує анодермальний кровотік по задній середній лінії, що приводить до загоєння тріщини. Для медикаментозного зниження тиску сфінктера використовуються нові фармакологічні методи лікування, доки тріщина не загоїться. Кілька досліджень показали загоєння анальної тріщини за допомогою різноманітних засобів, зокрема ботулінічного токсину [53, 54], ізосорбіду динітрату і гліцерилтринітрату [55–57] і блокаторів кальцієвих каналів, як-от дилтіазем [58] та ніфедипін [25, 26]. Початково багатообіцяюче місцеве застосування гліцерилтринітрату було нівельоване через погані результати та побічні ефекти [59, 60]. Крім того, повідомлялося про транзиторне нетримання калу, побічні ефекти та рецидив після місцевої інфільтрації ботулотоксину [50, 53, 54]. Місцеве застосування мазі дилтіазему виявилося ефективним, але у деяких пацієнтів спостерігалися пері–анальний дерматит і головні болі [58, 61, 62].

Ніфедипін є антагоністом кальцію, який раніше призначали лише перорально при серцево-судинних захворюваннях, він викликає розслаблення гладкої мускулатури та розширення судин. Нещодавно було показано, що місцеві препарати ніфедипіну знижують анальний тиск у стані спокою, полегшують біль і лікують гострі анальні тріщини та гострий тромбований геморой [25, 63, 64].

Обґрунтування дослідження. Геморой — захворювання, що потребує індивідуального лікування, залежно від стадії та симптомів, а у випадку, коли консервативні методи стають неефективними, на перший план виходять хірургічні техніки.

Гострий тромбоз є основним ускладненням зовнішнього геморою, і він може виникнути в нижньому анальному сплетенні під слизовою оболонкою. Зараз найприйнятніша патофізіологічна теорія розвитку гемороїдального тромбозу стосується анальних подушок, еластичність яких порушується та вони стають більш чутливими до збільшення тиску напруги, а також до травматизації твердими каловими масами з прогресуючим зміщенням вниз [18, 41]. У венах може виникати застій з утворенням тромбів і гострим набряком, що може викликати інтенсивний біль протягом перших 48 годин. Виражена запальна реакція була продемонстрована гістологічним дослідженням у 100 хірургічних зразках після гемороїдектомії. Запалення вражає стінку кровоносної судини та підтримуючу сполучну тканину, що призводить до ішемії слизової оболонки, і це може стати причиною виникнення судинного тромбозу. Далі це призводить до зміщення слизової оболонки та її випинання через задній прохід [42]. Подальше утворення запального інфільтрату призводить до постійного гіпертонусу внутрішнього анального сфінктера (ВАС), тоді як зовнішній сфінктер реагує спазмоподібними скороченнями. Таким чином створюється порочне коло з невеликою тенденцією до ремісії. Біль і набряк можуть бути безперервними протягом кількох днів або навіть призводити до втрати працездатності, потім вони поступово спадають спонтанно протягом 3–4 тижнів. Лікування, як правило, спочатку симптоматичне, тому що симптоми зменшуються за відносно короткий час, і складається з постільного режиму, зміни дієти, місцевої гігієни, сидячих ванн, пом’якшувачів калу, аналгетиків [18]. Якщо гострий гемороїдальний тромбоз не піддається консервативному лікуванню, можна розглянути хірургічне лікування. Ексцизія є методом вибору на додаток до сидячих ванн і місцевих засобів [19, 20]. Слід уникати розрізу, оскільки тромби розташовані в декількох місцях, і це може бути непотрібним, якщо зменшення болю досягається консервативним лікуванням [21].

Сильний анальний біль є поширеним симптомом гострого тромбозу зовнішнього геморою.

Гемороїдектомія за Milligan-Morgan є ефективним хірургічним методом лікування геморою ІІІ–IV ступенів [8]. Однією з найбільших проблем, з якими стикаються як хірург, так і пацієнт у ранньому післяопераційному періоді, є розвиток больового синдрому, що може бути дуже інтенсивним і в деяких випадках призводить до того, що деякі пацієнти вагаються або відмовляються від операції [9]. Методи контролю больового синдрому, як-от нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) та опіати, обмежені терміном їх застосування та можливими побічними ефектами, що обумовлює актуальність пошуку нових підходів до контролю болю після гемороїдектомії.

Таким чином, одним із головних завдань у пері–операційному веденні пацієнтів після гемороїдектомії є адекватний та ефективний менеджмент болю, що дозволяє виконання хірургічного лікування в амбулаторних умовах, досягаючи комфорту для пацієнта та зменшення економічного навантаження на лікарню й систему охорони здоров’я в цілому. За даними низки літературних джерел, одним з патогенетичних механізмів розвитку післяопераційного болю є спазм внутрішнього анального сфінктера, що створює певне порочне коло, оскільки сам біль призводить до підсилення рефлекторного спазму [10]. Відповідна ситуація потребує впровадження методів, націлених на усунення або зменшення такого спазму.

Різні дослідження показали, що аноректальна механіка та кровотік до анального каналу можуть відігравати певну роль у розвитку хронічної анальної тріщини. Ще дослідження 1970-х і 1980-х років вказували на роль гіпертонусу внутрішнього анального сфінктера в патогенезі анальної тріщини [65, 66]. Анальний гіпертонус може погіршити васкуляризацію анального каналу. Так, тиск на судини, що проходять перпендикулярно через внутрішній сфінктерний м’яз, під час підвищеного тонусу сфінктера порушує перфузію до задньої спайки, де кровотік і без того поганий. Зменшення анального тиску за допомогою сфінктеротомії або анальної дилатації поліпшує анодермальний кровотік по задній середній лінії, що приводить до загоєння тріщини. Було показано, що внутрішня сфінктеротомія, золотий стандарт лікування анальної тріщини, знижує внутрішній тиск сфінктера та поліпшує анодермальний кровотік, але зберігається велика ймовірність нетримання калу як ускладнення [51].

Зараз існують менш інвазивні стратегії для розслаблення сфінктера. Місцеві препарати, зокрема нітрогліцерин, дилтіазем або ніфедипін, зменшують внутрішній тиск сфінктера, що призводить до «медикаментозної сфінктеротомії» та загоєння тріщини [11, 67]. У закордонних дослідженнях вже було оцінено вплив ніфедипіну (антагоніста кальцієвих каналів) на модуляцію тонусу спокою та скорочень внутрішнього анального сфінктера [22–24], що характерно для гострого аноректального тромбозу, гострої анальної тріщини, після гемороїдектомії та стриктуропластики, — препарат показав ефективність у полегшенні болю [25, 26]. Ніфедипін інгібує надходження Ca2+ до саркоплазми гладких м’язів, з подальшим збереженням кисню та зменшенням механічного скорочення м’язових волокон [27]. Його місцеве використання є в переліку можливих засобів усунення спазму ВАС, а комбінування його з місцевими анестетиком дозволяє досягти кращого знеболювального ефекту, розриваючи порочне коло болю та спазму. Тому крем, що містить ніфедипін і лідокаїн (блокатор кальцієвих каналів у комбінації з місцевим анестетиком), дозволяє досягти кращого знеболювального ефекту і може стати перспективним методом лікування, який впливає на одну з основних причин болю після гемороїдектомії (післяопераційного), при гострому тромбозі гемороїдальних вузлів та хронічній анальній тріщині.

З огляду на ці дані метою нашого дослідження є висвітлення власного досвіду застосування крему Ніфекаїн (ніфедипін у комбінації з місцевим анестетиком лідокаїном) для менеджменту післяопераційного болю у пацієнтів, яким була виконана гемороїдектомія за Milligan-Morgan, пацієнтів з гострим гемороїдальним тромбозом І–ІІ стадії та з гемороєм І–ІІ стадії в поєднанні з хронічною анальною тріщиною.

Завдання:

1. Оцінити та порівняти вплив місцевого застосування ніфедипіну в комбінації з лідокаїном (Ніфекаїн) та місцевого використання глюкокортикоїдів у поєднанні з лідокаїном на рівень післяопераційного болю, болю після дефекації у пацієнтів після гемороїдектомії за Milligan-Morgan.

2. Оцінити ефективність впливу топічного засобу на основі ніфедипіну та лідокаїну (Ніфекаїн) на рівень болю, а також болю після дефекації у пацієнтів з гострим гемороїдальним тромбозом І–ІІ стадії.

3. Оцінити застосування «медикаментозної сфінктеротомії» у вигляді місцевого нанесення крему з ніфедипіном та лідокаїном як альтернативного хірургічному методу лікування хронічної анальної тріщини в поєднанні з гемороєм І–ІІ стадії.

4. Оцінити переносимість місцевого застосування крему на основі ніфедипіну в комбінації з лідокаїном у всіх групах пацієнтів (вплив на АТ, пульс, наявність алергічних реакцій).

Матеріали та методи

Це дослідження базувалось на результатах лікування пацієнтів, що проходили лікування та були прооперовані на базах кафедри хірургії та судинної хірургії Національного університету охорони здоров’я України імені П.Л. Шупика у період з квітня 2023 року до квітня 2024 року.

Група І та ІІ — після гемороїдектомії

У дослідження було включено результати, отримані в процесі курації 78 пацієнтів віком від 18 до 70 років, у яких було підтверджено діагноз: геморой ІІІ–IV стадії. Усі пацієнти, представлені у нашому дослідженні, без винятку, у ранньому післяопераційному періоді отримували пероральні НПЗП з метою системного знеболювання. Пацієнти були розділені на дві групи залежно від засобу для місцевого застосування. І група пацієнтів (контрольна) включала 41 пацієнта, що отримував місцево мазь з комбінацією глюкокортикоїду та місцевого анестетика. До складу ІІ групи (основної) увійшло 37 пацієнтів, що використовували крем на основі ніфедипіну 0,3% в комбінації з місцевим анестетиком 1,5% (Ніфекаїн) 1 см кожні 12 годин. Місцевий анестетик в обох групах представлений лідокаїном гідрохлоридом. Обидві групи, окрім вищезгаданих препаратів, застосовували традиційну консервативну терапію, яка базувалася на дієті та проносних засобах.

Передопераційно усі пацієнти обстежувались згідно із сучасними протоколами: клінічний огляд пацієнта, аноскопія, загальноклінічні лабораторні та інструментальні обстеження.

При ректальному огляді оцінювалась наявність гіпертонусу ВАС.

У ході проведення цього дослідження оцінювались такі показники: вік, стать, ступінь анестезіологічних ризиків (ASA) [12], тривалість стаціонарного лікування, рівень больових відчуттів відповідно до Analogue Chromatic Continuous Scale (ACCS) [13], гемодинамічні показники та переносимість препарату станом через 6, 12 годин і 1, 7 та 14 днів з моменту операції. А також біль після дефекації за візуально-аналоговою шкалою (ВАШ) до лікування, через 1–2, 5–7 та 10–14 діб з моменту операції. Готовність пацієнтів до виписки оцінювалась за допомогою анкети для оцінки готовності пацієнтів до виписки зі стаціонару (PT-RHDS) [14].

Критеріями виключення були: 1) вагітність або лактація; 2) алергія на складові препаратів; 3) супутні ускладнення, що потребували хірургічного втручання (наприклад, абсцес, фістула, анальна тріщина та рак); 4) тяжкий загальний стан пацієнта відповідно до класифікації Американського товариства анестезіологів.

Усі пацієнти були прооперовані за стандартизованою хірургічною методикою — гемороїдектомія за Milligan-Morgan з використанням технології біологічного зварювання під комбінованим знеболюванням (спінальна анестезія в поєднанні з місцевим знеболюванням).

Група ІІІ — гострий гемороїдальний тромбоз І–ІІ стадії

У дослідження було включено результати, отримані в процесі курації 46 пацієнтів віком від 18 років (у 87 % з них під час проктологічного обстеження виявлено гіпертонус внутрішнього анального сфінктера). Усі пацієнти цієї групи отримували ректальний крем з ніфедипіном 0,3% та лідокаїном 1,5% (Ніфекаїн) кожні 12 годин протягом 3 тижнів. Окрім цього, пацієнти застосовували традиційну консервативну терапію, яка базувалася на дієті та проносних препаратах.

Критерії включення: чоловіки та жінки віком від 18 років з гострим гемороїдальним тромбозом І–ІІ стадії.

Критеріями виключення були: 1) передбачувана або підтверджена вагітність; 2) пролабуючий геморой ІІІ–IV стадії; 3) супутні ускладнення, що потребують хірургічного втручання (абсцес, фістула, рак); 4) алергія на ніфедипін або лідокаїн.

Усі пацієнти пройшли клінічне обстеження, оцінку больового синдрому за ВАШ, заповнили анкету для оцінки симптомів. Усі обстеження проводили на початку дослідження та на 3, 7, 14, 21-й день (табл. 1).

Група IV — пацієнти з гемороєм І–ІІ стадії в поєднанні з хронічною анальною тріщиною

У дослідження було включено результати, отримані в процесі курації 55 пацієнтів від 18 до 70 років з гемороєм І–ІІ стадії в поєднанні з хронічною анальною тріщиною (з гіпертонусом внутрішнього анального сфінктера під час проктологічного обстеження у 96,4 %), які отримували ректальний крем з ніфедипіном 0,3% у комбінації з лідокаїном 1,5% (Ніфекаїн): 1 см крему намащували навколо анального отвору та на слизову заднього проходу на глибину 1 см кожні 12 годин протягом 3 тижнів. Крім того, пацієнтам призначали засоби, які пом’якшують кал, або проносні засоби протягом усього курсу лікування.

Критеріями включення були чоловіки та жінки 18 років і старше з гемороєм у поєднанні з хронічною анальною тріщиною. Хронічна анальна тріщина була визначена при клінічному огляді, коли було видно ущільнення по краях і горизонтальні волокна внутрішнього анального сфінктера в основі ураження. Обов’язкова наявність в анамнезі анального болю під час дефекації протягом щонайменше двох місяців, який не вдалося зняти за допомогою засобів для пом’якшення калу та простих місцевих анестетиків.

Критеріями виключення були: 1) передбачувана або підтверджена вагітність, жінки у період лактації; 2) алергія на ніфедипін або лідокаїн; 3) супутні ускладнення, що потребують хірургічного втручання (абсцес, фістула та рак).

Об’єктивні зміни оцінювали шляхом клінічного обстеження під час кожної консультації: на початковому етапі, на 3, 7, 14 та 21-й дні. Загоєння анальної тріщини (епітелізацію) оцінювали за допомогою аноскопії, яку проводили до початку лікування та на 21-й день.

Суб’єктивні зміни оцінювали за допомогою ВАШ для оцінки болю. Пульс і артеріальний тиск, будь-які побічні ефекти та показники болю реєструвалися під час кожного візиту. Анальний біль оцінювали за ВАШ від 0 до 10.

Кожен учасник дослідження дав письмову інформовану згоду.

Результати

Група І та ІІ

Мінімальний вік пацієнтів, які взяли участь у дослідженні, становив 22 роки, максимальний — 65 років. Середній вік пацієнтів, які були включені у дослідження, був у межах 38,87 ± 8,78 року. Співвідношення пацієнтів за статтю (чоловіки/жінки) становило 44/34.

Серед 78 пацієнтів 44 мали комбінований геморой ІІІ ст., а 34 пацієнти — IV ст.

За результатами передопераційного обстеження та огляду лікарем-анестезіологом кількість пацієнтів за передопераційними ризиками згідно зі шкалою АSA була наступною: І ст. — 32 пацієнти, ІІ ст. — 35 пацієнтів, ІІІ ст. — 11 пацієнтів. При передопераційному проктологічному огляді у 83,3 % пацієнтів обох груп було виявлено гіпертонус ВАС, який після гемороїдектомії визначався вже у 91 % пацієнтів.

Характеристика пацієнтів групи І та ІІ за вищевказаними параметрами наведена у табл. 2 та діаграмах на рис. 1–3.

Пацієнти перебували в стаціонарі до 48 годин. Середня тривалість перебування пацієнтів у стаціонарі для І групи становила 26,48 ± 5,76 год та ІІ групи — 26,24 ± 5,64 год (p = 0,853).

Відповідно до анкетування та оцінки готовності пацієнтів до виписки за шкалою PT-RHDS на 2-гу добу були отримані наступні результати: І група — 6,94 ± 0,37 бала; ІІ група — 7,02 ± 0,33 бала (p = 0,319).

Рівень болю за ACCS І та ІІ (у міліметрах) у визначені часові терміни становив: на 6-ту післяопераційну годину — 31,21 ± 4,32 проти 21,41 ± 4,09 (p = 0,0001); 12-ту годину — 25,02 ± 3,49 проти 22,68 ± 3,87 (p = 0,006); на 1-шу добу — 24,21 ± 3,62 проти 17,92 ± 3,79 (p = 0,0001); 7-му добу — 23,78 ± 3,46 проти 17,51 ± 3,57 (p = 0,0001); 14-ту добу — 8,91 ± 2,74 проти 8,70 ± 2,68 (p = 0,734). Відповідні результати відображено у графічній формі на рис. 4.

Кінцеві результати дослідження груп І та ІІ наведені у табл. 3–5.

Група ІІІ

Група з 46 пацієнтів з гострим гемороїдальним тромбозом І–ІІ стадії, середній вік 34,0 ± 10,8 року, хворі були порівнянні за віком і статтю. Через 7 днів терапії кремом з ніфедипіном та лідокаїном (Ніфекаїн) у 84,8 % пацієнтів біль був відсутній. На 14-й та 21-й день жоден пацієнт не потребував знеболювання. Ремісія симптомів гострого тромбозу (біль і біль після дефекації) відбулася після 14 днів терапії (табл. 6).

У жодного пацієнта, який отримував крем з ніфедипіном та лідокаїном, не виявлено системних побічних ефектів або значної аноректальної кровотечі. Лише у двох (4,35 %) спостерігалася незначна місцева гіперемія, яка зникла після припинення терапії (табл. 7).

Гіпертонус внутрішнього анального сфінктера при проктологічному огляді на 21-й день був наявний лише у 2,17 % пацієнтів.

Група IV

Застосування ректального крему з ніфедипіном та лідокаїном (Ніфекаїн) у пацієнтів з гемороєм І–ІІ стадії в поєднанні з хронічною анальною тріщиною усунуло біль уже після першої дефекації у 36,4 % пацієнтів, а через 7 днів — у 52,7 %. Після 21 дня терапії біль був відсутній у всіх пацієнтів. Загоєння хронічної анальної тріщини (епітелізація) відбулося через 21 день терапії у 94,55 % пацієнтів, які отримували ніфедипін з лідокаїном (Ніфекаїн). Динаміка болю та болю після дефекації наведена в табл. 8.

Гіпертонус внутрішнього анального сфінктера при проктологічному огляді на 21-й день був наявний лише у 1,82 % пацієнтів.

Протягом 3 тижнів лікування систолічний та діастолічний артеріальний тиск суттєво не відрізнявся від рівнів до лікування. У жодного пацієнта, який отримував крем з ніфедипіном та лідокаїном (Ніфекаїн), не розвинулась постуральна гіпотензія та не виявлено будь-яких системних побічних ефектів. Лише в одного пацієнта (1,82 %) спостерігалася незначна локальна гіперемія, яка зникла після припинення терапії (табл. 9).

Обговорення

Розглядаючи питання використання ніфедипіну та інших блокаторів кальцієвих каналів у комбінації з лідокаїном в проктологічній практиці в післяопераційному періоді після гемороїдектомії за Milligan-Morgan, низка дослідників акцентують увагу на фармакокінетичних властивостях зазначеної групи препаратів.

Ніфедипін є антагоністом кальцію, який раніше призначали лише перорально при серцево-судинних захворюваннях [28].

R. Ottaiano та співавт. зазначають, що серед блокаторів кальцієвих каналів топічний ніфедипін має найбільшу доказову базу клінічної ефективності при місцевому застосуванні у формі кремів, мазей та гелю, оскільки є дані щодо ефективності блокаторів кальцієвих каналів у зниженні тиску в анальному каналі, що пов’язано з блокадою надходження кальцію через канали L-типу, який модулює тонус внутрішнього анального сфінктера [15].

У комбінації лідокаїн і ніфедипін мають взаємодоповнюючу дію — блокада кальцієвих каналів, спричинена ніфедипіном, зумовлювала розслаблення гладкої мускулатури анального сфінктера, тим самим додатково послаблюючи біль, що зменшується застосуванням місцевого лідокаїну після гемороїдектомії. Також автори зазначають, що така фіксована комбінація є безпечною й ефективною для аноректального застосування у пацієнтів з анальними тріщинами та тромбозом гемороїдальних вузлів, спричиняє лише незначні побічні ефекти [15].

При цьому P. Perrotti та співавт. (2009) зазначають, що місцеве застосування мазі ніфедипіну з лідокаїном не призводить до утворення терапевтично значущих концентрацій діючих речовин та/або їх активних метаболітів у сироватці крові [16].

Також у дослідженні J. Jin та співавт. (2023) зазначено ефективність місцевого застосування блокаторів кальцієвих каналів у зниженні післяопераційного болю після гемороїдектомії [10].

За даними P. Perrotti та співавт. (2010), було відмічено позитивний вплив місцевого застосування ніфедипіну в комбінації з лідокаїном, з паралельним застосуванням системних НПЗП, що дозволяє досягти значущого зниження післяопераційного больового синдрому через 6 годин і на 7-й день після операції порівняно із застосуванням місцевого лідокаїну [17].

У нашому дослідженні, аналогічно до результатів, наведених у роботах P. Perrotti та співавт. [17], було зафіксоване вірогідне зниження інтенсивності післяопераційного больового синдрому порівняно з групою застосування місцевого глюкокортикоїду з лідокаїном вже через 6 годин після застосування крему на основі ніфедипіну та лідокаїну. Але на відміну від даних P. Perrotti та співавт. (2010), у нашому дослідженні вірогідна різниця між групами зберігалася в усі часові проміжки між 6-ю годиною та 7-ю добою після оперативного втручання включно, що підтверджує ефективність топічної терапії кремом Ніфекаїн таких пацієнтів.

Було доведено, що різна аноректальна патологія, зокрема як внутрішній, так і зовнішній геморой, анальні тріщини та анальний біль, супроводжується підвищенням тиску внутрішнього анального сфінктера [35–37]. Місцеві хірургічні процедури при цих станах варіюються від гемороїдектомії, хірургічного видалення тромба до сфінктеротомії й анальної дилатації з метою полегшення спазму та поліпшення анодермального кровотоку, але супроводжуються можливими хірургічними ризиками та подальшим порушенням механізмів утримання [19, 20, 28, 38–40].

У дослідженнях вивчалося місцеве застосування гліцерилтринітрату для розслаблення внутрішнього анального сфінктера, що показало його терапевтичну роль у консервативному лікуванні анальних ран і гострого гемороїдального тромбозу, а також давало можливість уникнути хірургічного втручання. Але нітрати нестабільні та втрачають ефективність, якщо їх не зберігати в щільно закритій світлостійкій упаковці. Також ризик рецидиву та несприятливих віддалених результатів є значним, повідомлялося про побічні ефекти (іноді нетримання газів, анальне печіння, тахіфілаксія та транзиторні головні болі через системну абсорбцію) [33, 34, 59, 60, 70, 72].

На відміну від місцевого застосування гліцерилтринітрату, яке часто асоціюється з головним болем, анальним печінням та розвитком тахіфілаксії [33, 34], крем Ніфекаїн не викликав подібних реакцій у жодного з пацієнтів. Це може свідчити на користь вибору блокаторів кальцієвих каналів як препаратів першої лінії у консервативному лікуванні.

У цьому дослідженні також оцінювалося місцеве застосування ніфедипіну з лідокаїном у формі крему при гострому тромбозі гемороїдального вузла. Дослідження демонструє, що при використанні ніфедипіну в складі крему Ніфекаїн спостерігався високий загальний рівень ремісії гемороїдального тромбозу завдяки зниженню тонусу ВАС та поліпшенню анодермального кровотоку. Подібні дані описані в літературі, також дослідники віддають перевагу консервативній терапії гострого тромбозу: правилам гігієни, корегуванню дієти, проносним та протизапальним засобам, місцевим аналгетикам та іншим препаратам [19, 20, 28–32].

За даними нашого дослідження та літературних джерел, місцеве застосування ніфедипіну в формі крему Ніфекаїн викликає розслаблення внутрішнього анального сфінктера і є ефективною альтернативою в лікуванні гострого тромбозу гемороїдального вузла. При місцевому застосуванні крему Ніфекаїн кожні 12 годин системна абсорбція досягає суттєво нижчих значень порівняно зі звичайним пероральним застосуванням, без впливу на гомеостаз серцево-судинної системи. Окрім того, доведено, що ніфедипін має протизапальну дію [43] та поліпшує мікроциркуляцію [44]. Це допомагає вирішити проблему запалення, яке підтримує порочне коло і відповідає за локальну патологію, що підтримується гіпертонусом внутрішнього анального сфінктера.

Зменшення тиску анального сфінктера є важливим заходом у лікуванні анальних тріщин [51]. Хірургічна сфінктеротомія призводить до загоєння тріщин у 95 % пацієнтів, але післяопераційний період може бути пов’язаний з хірургічними ризиками, ускладненнями та пізніми випадками нетримання калу у частки пацієнтів [50, 52, 68–70].

Останнім часом нові фармакологічні методи були використані для створення «медикаментозної сфінктеротомії». Місцева ін’єкція ботулінічного токсину та місцеве застосування гліцерилтринітрату або ізосорбіду динітрату використовувалися для зменшення тиску анального сфінктера до загоєння тріщини. Ці фармакологічні методи продемонстрували подібну швидкість загоєння анальної тріщини і показали, що вони перевершують плацебо [53–57]. Однак ін’єкція ботулотоксину є дорогою та потребує введення токсину у внутрішній анальний сфінктер, а також повідомлялося про транзиторне нетримання калу та періанальний тромбоз [53, 54, 71]. Мазь з гліцерилтринітратом є недорогою та потребує меншої кваліфікації для застосування, однак має свої недоліки, що описані вище.

За даними літератури було досліджено та оцінено вплив місцевого ніфедипіну на зниження тонусу спокою та ослаблення індукованих агоністами скорочень гладких м’язів внутрішнього анального сфінктера [22–24, 73].

Ніфедипін і дилтіазем показали ефективність у зниженні анального тиску в спокої та при загоєнні хронічної анальної тріщини після перорального прийому. Побічні ефекти ніфедипіну та дилтіазему після перорального прийому включають почервоніння обличчя, легкі головні болі та постуральну гіпотензію [22, 26, 61, 74].

Проспективне неконтрольоване дослідження показало загоєння анальної тріщини в 75 % пацієнтів (із 71 пацієнта) після 2–3 місяців лікування місцевим дилтіаземом. У цьому дослідженні анальний тиск не вимірювався, у 4 пацієнтів спостерігався періанальний дерматит, тоді як в 1 пацієнта спостерігався головний біль [62]. Хоча всі антагоністи кальцію належать до одного фармакологічного класу, вони є гетерогенними сполуками з різною хімічною структурою та різною ефективністю блокування кальцієвих каналів.

Дилтіазем має більш потужну дію щодо пригнічення функції кальцієвих каналів у серці та гладких м’язах судин, тоді як ніфедипін є більш потужним щодо розслаблення периферичних гладких м’язів [75, 76].

Препарати ніфедипіну для місцевого застосування показали ефективність у полегшенні анального болю та лікуванні гострих анальних тріщин і гострого гемороїдального тромбозу [25, 63, 64]. Наше дослідження також продемонструвало, що місцеве застосування ніфедипіну в комбінації з лідокаїном у формі крему є ефективною альтернативою в лікуванні хронічної анальної тріщини, і його застосування може швидко знижувати середній анальний тиск у спокої та значно зменшувати біль, сприяти швидкому загоєнню хронічної анальної тріщини (епітелізації).

Наше дослідження демонструє, що загоєння хронічної анальної тріщини було досягнуто практично без побічних ефектів при використанні крему з ніфедипіном. Жоден пацієнт, який отримував крем Ніфекаїн, не виявив системних побічних ефектів, що також проявлялося у відсутності значимих змін частоти пульсу чи артеріального тиску протягом усього періоду дослідження, що, у свою чергу, свідчить про відсутність або дуже низьку системну абсорбцію. Жоден пацієнт не припинив участі у дослідженні.

Незважаючи на те, що крем з ніфедипіном і лідокаїном для місцевого застосування відіграє основну терапевтичну роль у зниженні анального тиску, ніфедипін також має доведену протизапальну дію [43, 77], що додатково впливає на його ефективність у лікуванні хронічної анальної тріщини.

Крім того, експериментальні дослідження описували модулюючу дію ніфедипіну на мікроциркуляцію [44]. Такі результати дозволяють припустити, що ці препарати можуть претендувати на першу лінію лікування хронічної анальної тріщини.

Жоден з пацієнтів нашого дослідження не мав системних побічних ефектів, що повністю збігається з даними P. Perrotti та співавт. [16] про відсутність терапевтично значущих рівнів активної речовини в плазмі крові при місцевому застосуванні. Це ще раз підкреслює безпечність обраної терапевтичної стратегії.

Результати як нашого дослідження, так і огляду літератури свідчать, що місцеве застосування комбінації ніфедипіну з лідокаїном у вигляді крему є ефективним, безпечним і доцільним підходом у лікуванні як хронічної анальної тріщини, так і гострого гемороїдального тромбозу та купіруванні болю після гемороїдектомії. Така терапія дозволяє досягти швидкого зменшення больового синдрому, зниження анального тиску та прискорення процесу загоєння. З огляду на незначну системну абсорбцію та мінімальні побічні ефекти ця комбінація може розглядатися як альтернатива інвазивним хірургічним втручанням на початкових етапах лікування, а також як ефективний компонент післяопераційної терапії.

Таким чином, якщо ми зможемо вирішити проблему гіпертонусу без сфінктеротомії, можна буде лікувати консервативно анальні тріщини, геморой І та ІІ стадії, гострий тромбоз гемороїдального вузла і деякі інші проктологічні патології [28, 33].

Висновки

Отримані результати дослідження та дані літературних джерел демонструють, що місцеве застосування ректального крему Ніфекаїн на основі ніфедипіну 0,3% та лідокаїну 1,5% є ефективним у консервативному лікуванні гострого тромбозу гемороїдального вузла та геморою І–ІІ стадії в поєднанні з хронічною анальною тріщиною. Це відбувається завдяки зменшенню гіпертонусу внутрішнього анального сфінктера і анального тиску, протизапальній дії [43, 77] та поліпшенню мікроциркуляції аноректальної зони [44], що приводить до зменшення анального болю і дозволяє пацієнтам досягти ремісії симптомів гострого тромбозу гемороїдального вузла та загоєння хронічної анальної тріщини, таким чином уникнувши оперативного втручання без значимих побічних ефектів.

Біль після відкритої гемороїдектомії усе ще залишається серйозною проблемою в хірургії. Дослідження показало, що місцеве застосування крему Ніфекаїн дозволяє у коротші терміни досягти зниження післяопераційного больового синдрому після відкритої гемороїдектомії за Milligan-Morgan порівняно з іншими місцевими препаратами, представленими комбінацією глюкокортикоїдів та лідокаїну. Ректальний крем Ніфекаїн також сприяє зменшенню больових відчуттів після дефекації в післяопераційному періоді, не впливає на гемодинамічні показники та добре переноситься у таких пацієнтів.

Однак питання болю залишається відкритим і потребує подальшого поглибленого дослідження.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів і власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.

Отримано/Received 03.02.2025

Рецензовано/Revised 09.03.2025

Прийнято до друку/Accepted 17.03.2025

Список литературы

Tournu G, Abramowitz L, Couffignal C, Juguet F, Snjoux A, Berger S, et al.; GREP study group; MG-PREVAPROCT study group. Prevalence of anal symptoms in general practice: a prospective study. BMC Fam Pract. 2017 Aug 3;18(1):78. doi: 10.1186/s12875-017-0649-6. Erratum in: BMC Fam Pract. 2019 Jan 17;20(1):14. PMID: 28774265; PMCID: PMC5543599.
Sun Z, Migaly J. Review of Hemorrhoid Disease: Presentation and Management. Clin Colon Rectal Surg. 2016 Mar;29(1):22-9. doi: 10.1055/s-0035-1568144. PMID: 26929748; PMCID: PMC4755769.
Sheikh P, Rgnier C, Goron F, Salmat G. The prevalence, cha–racteristics and treatment of hemorrhoidal disease: results of an international web-based survey. J Comp Effect Res. 2020;9(17):1219-32.
Feleshtynsky JP, Noyes AJ. Simultaneous treatment for anal fissure and hemorrhoids. Paediatric surgery (Ukraine). 2023;2(79). doi: https://doi.org/10.15574/PS.2023.79.66.
Kashtalyan M, Shapovalov V, Yenin R, Makukha A. The first experience of surgical treatment of hemorrhoids using the wireless Doppler operating complex Trilogy HAL-RAR Unit. Kharkiv Surgical School. 2021;1:21-24. https://doi.org/10.37699/2308-7005.1.2021.04.
Guttenplan M. The Evaluation and office management of hemorrhoids for the gastroenterologist. Curr Gastroenterol Rep. 2017 Jul;19(7):30. doi: 10.1007/s11894-017-0574-9. PMID: 28567655.
Rubbini M, Ascanelli S, Fabbian F. Hemorrhoidal disease: is it time for a new classification? Int J Colorectal Dis. 2018 Jun;33(6):831-833. doi: 10.1007/s00384-018-3060-4. Epub 2018 Apr 28. PMID: 29705941.
Bhatti MI, Sajid MS, Baig MK. Milligan-Morgan (Open) versus ferguson haemorrhoidectomy (closed): a systematic review and мeta-analysis of published randomized, controlled trials. World J Surg. 2016;40(6):1509-19.
Medina-Gallardo A, Curbelo-Pea Y, De Castro X, Roura-Poch P, Roca-Closa J, De Caralt-Mestres E. Is the severe pain after Milligan-Morgan hemorrhoidectomy still currently remaining a major postoperative problem despite being one of the oldest surgical techniques described? A case series of 117 consecutive patients. Int J Surg Case Rep. 2017;30:73-75. doi: 10.1016/j.ijscr.2016.11.018. Epub 2016 Nov 15. PMID: 27960130; PMCID: PMC5153430.
Jin J, Unasa H, Bahl P, Mauiliu-Wallis M, Svirskis D, Hill A. Can Targeting Sphincter Spasm Reduce Post-Haemorrhoidectomy Pain? A Systematic Review and Meta-Analysis. World J Surg. 2023 Feb;47(2):520-533. doi: 10.1007/s00268-022-06807-3. Epub 2022 Nov 10. PMID: 36357803; PMCID: PMC9803754.
Zolfagharnezhad H, Khalili H, Mohammadi M, Niknam S, Vatanara A. Topical Nifedipine for the Treatment of Pressure Ulcer: A Randomized, Placebo-Controlled Clinical Trial. Am J Ther. 2021 Jan-Feb 01;28(1):e41-e51. doi: 10.1097/MJT.0000000000000936. PMID: 31241491.
De Cassai A, Boscolo A, Tonetti T, Ban I, Ori C. Assignment of ASA-physical status relates to anesthesiologists’ experience: a survey-based national-study. Korean J Anesthesiol. 2019 Feb;72(1):53-59. doi: 10.4097/kja.d.18.00224. Epub 2018 Nov 14. PMID: 30424587; PMCID: PMC6369346.
Grossi E, Borghi C, Cerchiari EL, Della Puppa T, Francucci B. Analogue chromatic continuous scale (ACCS): a new method for pain assessment. Clin Exp Rheumatol. 1983 Oct-Dec;1(4):337-40. PMID: 6681150.
De Lange JS, Jacobs J, Meiring N, Moroane B, Verster T, Olorunju S, Mashola MK. Reliability and validity of the Readiness for Hospital Discharge Scale in patients with spinal cord injury. S Afr J Physiother. 2020 May 7;76(1):1400. doi: 10.4102/sajp.v76i1.1400. PMID: 32537524; PMCID: PMC7276478. https://www.marquette.edu/nursing/documents/adult-pt-rhds-short-form-english.pdf.
Ottaiano R, Sebastiano M, Bondarenko L, Iudina O. Pharmacokinetic Characteristics of a Nifedipine and Lidocaine Fixed Combination in the Form of Rectal Cream: Two Decades Data Analysis. Innov Biosyst Bioeng [Internet]. 2021 Apr 6;5(1):27-36.
Perrotti P, Dominici P, Grossi E, et al. Pharmacokinetics of Anorectal Nifedipine and Lidocaine (Lignocaine) Ointment following Haemorrhoidectomy. Clin. Drug Investig. 2009;29:243-256. https://doi.org/10.2165/00044011-200929040-00003.
Perrotti P, Dominici P, Grossi E, Cerutti R, Antropoli C. Topical nifedipine with lidocaine ointment versus active control for pain after hemorrhoidectomy: results of a multicentre, prospective, rando–mized, double-blind study. Can J Surg. 2010 Feb;53(1):17-24. PMID: 20100408; PMCID: PMC2810010.
Thomson JP, Akwary OE. Disorders of the anal canal. In: Sabiston DC Jr, ed. Textbook of surgery: the biological basis of modern surgical practice. 14th ed. Philadelphia: WB Saunders, 1991:958-72.
Oh C. Acute thrombosed external hemorrhoids. Mt Sinai J Med. 1989;56:30-2.
Schussman LC, Lutz LJ. Outpatient management of hemorrhoids. Primary Care. 1986;13:527-41.
Goldberg SM, Nivatvongs S, Rothenberger DA. Colon, rectum, and anus. In: Schwartz SI, ed. Principles of surgery, 5th ed. New York: McGraw-Hill, 1989:1225-314.
Chrysos E, Xynos E, Tzovaras G, Zoras OJ, Tsiaoussis J, Vassilakis J. Effect of nifedipine on rectoanal motility. Dis Colon Rectum. 1996;39:212-6.
Cook TA, Brading AF, Mortensen NJ. Differences in contractile properties of anorectal smooth muscle and the effects of calcium channel blockade. Br J Surg. 1999;86:70-5.
Cook TA, Brading AF, Mortensen NJ. Effects of nifedipine on anorectal smooth muscle in vitro. Dis Colon Rectum. 1999;42:782-7.
Antropoli C, Perrotti P, Rubino M, et al. Nifedipine for local use in conservative treatment of anal fissures: preliminary results of a multicenter study. Dis Colon Rectum. 1999;42:1011-5.
Cook TA, Smilgin Humphreys MM, Mortensen NJ. Oral nifedipine: educes resting anal pressure and heals chronic anal fissures. Br J Surg. 1999;86:1269-73.
Triggle DJ. Calcium, calcium channels, and calcium channel antagonists. Can J Physiol Pharmacol. 1990;68:1474-81.
Keighley MR, Buchmann P, Minervini S, Arabi Y, Alexander-Williams J. Prospective trials of minor surgical procedures and high-fibre diet for haemorrhoids. Br Med J. 1979;2:967-9.
Eisenstat T, Salvati EP, Rubin RJ. The outpatient management of acute hemorrhoidal disease. Dis Colon Rectum. 1979;22:315-7.
Muller-Lobeck H. Gradual conservative treatment of hae–morrhoids. Coloproctology. 1993;1:4-8.
Thanapongsathorn W, Vajrabukka T. Clinical trial of oral diosmin (Daflon) in the treatment of hemorrhoids. Dis Colon Rectum. 1992;35:1085-8.
Deutsch AA, Kaufman Z, Reiss R. Hemorrhoids: a plea for nonsurgical treatment. Isr J Med Sci. 1980;16:649-54.
Gorfine SR. Treatment of benign anal disease with topical nitroglycerin. Dis Colon Rectum. 1995;38:453-7.
Loder PB, Kamm MA, Nicholls RJ, Phillips RK. Reversible chemical sphincterotomy by local application of glyceryl trinitrate. BJS. 1994;81:1386-9.
Arabi Y, Alexander-Williams J, Keighley MR. Anal pressures in hemorrhoids and anal fissure. Am J Surg. 1977;134:608-10.
Lin JK. Anal manometric studies in hemorrhoids and anal fissures. Dis Colon Rectum. 1989;32:839-42.
Farouk R, Duthie GS, MacGregor AB, Bartolo DC. Sustained internal sphincter hypertonia in patients with chronic anal fissure. Dis Colon Rectum. 1994;37:424-9.
Bleday R, Pena JP, Rothenberger DA, Goldberg SM, Buls JG. Symptomatic hemorrhoids: current incidence and complications of operative therapy. Dis Colon Rectum. 1992;35:477-81.
Hansen JB, Jorgensen SJ. Radical emergency operation for prolapsed and strangulated haemorrhoids. Acta Chir Scand. 1975;141:810-2.
Hager T. Frequent anal and perianal disorders and their treatment. Fortschr Med. 1978;96:1584-8.
Thomson WH. The nature of haemorrhoids. BJS. 1975;62:542-52.
Morgado PJ, Suarez JA, Gomez LG, Morgado PJ Jr. Histoclinical basis for a new classification of hemorrhoidal disease. Dis Colon Rectum. 1988;31:474-80.
Katoh N, Hirano S, Kishimoto S, Yasuno H. Calcium channel blockers suppress the contact hypersensitivity reaction (CHR) by inhibiting antigen transport and presentation by epidermal Langerhans cells in mice. Clin Exp Immunol. 1997;108:302-8.
Oshiro H, Kobayashi I, Kim D, Takenaka H, Hobson RW 2nd, Duran WN. L-type calcium channel blockers modulate the microvascular hyperpermeability induced by plateletactivating factor in vivo. J Vasc Surg. 1995;22:723-39.
Балтайтіс Ю.В., Короленко В.Б., Матюшко Р.П. Хірургічне лікування тромбозу гемороїдальних вузлів. Клін. хір. 1987. № 2. С. 13-15.
Коплатадзе А.М., Бондарєв Ю.А., Камалов М.А. Ефективність нових методик гемороїдектомії у хворих з гострим тромбозом гемороїдальних вузлів. Хірургія. 1988. № 5. С. 125-129.
Коплатадзе А.М., Бондарєв Ю.А., Камалов М.А. Показання та терміни проведення гемороїдектомії у хворих з гострим тромбозом гемороїдальних вузлів. Хірургія. 1989. № 2. С. 148-152.
Коплатадзе А.М., Бондарєв Ю.А., Камалов М.А. Хірургічні методи лікування хворих на гострий тромбоз гемороїдальних вузлів. Вісн. хір. 1989. № 11. С. 140-143.
Коротенко С.І. Раннє оперативне втручання при гострому тромбозі гемороїдальних вузлів. Клін. хір. 1980. № 7. С. 70.
Lund JN, Scholefield JH. Aetiology and treatment of anal fissure. Br J Surg. 1996;83:1335-44.
Schouten WR, Briel JW, Auwerda JJ, De Graaf EJ. Ischaemic nature of anal fissure. Br J Surg. 1996;83:63-5.
Oh C, Divino CM, Steinhagen RM. Anal fissure: 20-year experience. Dis Colon Rectum. 1995;38:378-82.
Jost WH. One hundred cases of anal fissure treated with botulin toxin: early and long-term results. Dis Colon Rectum. 1997;40:1029-32.
Maria G, Cassetta E, Gui D, Brisinda G, Bentivoglio AR, Albanese A. A comparison of botulinum toxin and saline for the treatment of chronic anal fissure. N Engl J Med. 1998;338:217-20.
Schouten WR, Briel JW, Boerma MO, Auwerda JJ, Wilms EB, Graatsma BH. Pathophysiological aspects and clinical outcome of intra-anal application of isosorbide dinitrate in patients with chronic anal fissure. Gut. 1996;39:465-9.
Lund JN, Scholefield JH. A randomized, prospective, double-blind, placebo-controlled trial of glyceryl trinitrate ointment in treatment of anal fissure. Lancet. 1997;349:11-4.
Kennedy ML, Sowter S, Nguyen H, Lubowski DZ. Glyceryl trinitrate ointment for the treatment of chronic anal fissure: results of a placebo-controlled trial and longterm follow-up. Dis Colon Rectum. 1999;42:1000-6.
Carapeti EA, Kamm MA, Phillips RK. Topical diltiazem and betanachol decrease anal sphincter pressure and heal anal fissures without side effects. Dis Colon Rectum. 2000;43:1359-62.
Altomare DF, Rinaldi M, Milito G, et al. Glyceryl trinitrate for chronic anal fissure-healing or headache? Results of a multicenter, randomized, placebocontrolled, double-blind trial. Dis Colon Rectum. 2000;43:174-81.
Carapeti EA, Kamm MA, McDonald PJ, Chadwick SJ, Melville D, Phillips RK. Randomized controlled trial shows that glyceryl trinitrate heals anal fissures, higher doses are not more effective, and there is a high recurrence rate. Gut. 1999;44:727-30.
Carapeti EA, Kamm MA, Evans BK, Phillips RK. Topical diltiazem and bethanechol decrease anal sphincter pressure without side effects. Gut. 1999;45:719-22.
Knight JS, Birks M, Farouk R. Topical diltiazem ointment in the treatment of chronic anal fissure. Br J Surg. 2001;88:553-6.
Perrotti P, Antropoli C, Noschese G, et al. Topical nifedipine for conservative treatment of acute haemorrhoidal thrombosis. Colorectal Dis. 2000;2:18-21.
Perrotti P, Antropoli C, Molino D, De Stefano G, Antropoli M. Conservative treatment of acute thrombosed external hemorrhoids with topical nifedipine. Dis Colon Rectum. 2001;44:405-9.
Nothmann BJ, Schuster MM. Internal anal sphincter derangement with anal fissure. Gastroenterology. 1974;67:216-220.
Hancock BD. The internal sphincter and anal fissure. Br J Surg. 1977;64:92-95.
Tranqui P, Trottier DC, Victor JC, Freeman JB. Nonsurgical treatment of chronic anal fissure: nitroglycerin and dilatation versus nifedipine and botulinum toxin. Can J Surg. 2006;49:41-45.
Jensen SL, Lund F, Nielsen OV, Tange G. Lateral subcutaneous sphincterotomy versus anal dilatation in the treatment of fissure in ano: a prospective randomized study. Br Med J. 1984;289:528-30.
Nyam DC, Pemberton JH. Long-term results of lateral internal sphincterotomy for chronic anal fissure with particular reference to incidence of fecal incontinence. Dis Colon Rectum. 1999;42:1306-10.
Khubchandani IT, Reed JF. Sequelae of internal sphincte–rotomy for chronic anal fissure in ano. Br J Surg. 1989;76:431-4.
Jost WH, Schanne S, Militz H, Schimrigk K. Perianal thrombosis following injection therapy into the external anal sphincter using botulin toxin [letter]. Dis Colon Rectum. 1995;38:781.
Brisinda G, Maria G, Bentivoglio AR, Cassetta E, Gui D, Albanese A. A comparison of injections of botulinum toxin and topical nitroglycerin ointment for the treatment of chronic anal fissure. N Engl J Med. 1999;341:65-9.
Jonard P, Essamri B. Diltiazem and internal anal sphincter [letter]. Lancet. 1987;1:754.
Jonas M, Neal KR, Abercrombie JF, Scholefield JH. A randomized trial of oral vs. topical diltiazem for chronic anal fissures. Dis Colon Rectum. 2001;44:1074-8.
Opie LH. Calcium channel antagonists in the treatment of coronary artery disease: fundamental pharmacological properties relevant to clinical use. Prog Cardiovasc Dis. 1996;38:273-90.
Katz AM, Hager WD, Messineo FC, Pappano AJ. Cellular actions and pharmacology of the calcium-channel blockers drugs. Am J Med. 1984;77:2-10.
Fleischmann JD, Huntley HN, Shingleton WB, Wentworth DB. Clinical and immunological response to nifedipine for the treatment of interstitial cystitis. J Urol. 1991;146:1235-9.