Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?

Журнал «Медицина неотложных состояний» Том 19, №2, 2023

Вернуться к номеру

Місце флекаїніду в лікуванні шлуночкових порушень ритму

Місце флекаїніду в лікуванні шлуночкових порушень ритму

Авторы: Тетяна Чистик

Рубрики: Медицина неотложных состояний

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

Шлуночкові порушення ритму (ШПР) посідають особливе місце в сучасній кардіології, що зумовлено поширеністю ШПР, труднощами щодо оцінки необхідності їх подолання і високим ризиком розвитку раптової серцевої смерті. ШПР можуть виникати при структурних хворобах серця — ішемічній хворобі серця, гострому інфаркті міокарда, а також у пацієнтів з нормальною структурою серця при ідіопатичних шлуночкових аритміях, кардіоміопатіях, міокардитах, вадах серця, пролапсі мітрального клапана, аритмогенній дисплазії правого шлуночка, каналопатіях. Для лікування симптомних ідіопатичних ШПР, а також при деяких специфічних формах генетичних каналопатій, а саме при катехоламінергічній поліморфній шлуночковій тахікардії, синдромі подовженого інтервалу QT (тип 3), синдромі Андерсена — Тавіла (тип 7), згідно з керівництвом Європейської кардіологічної асоціації 2022 року (ESC-2022) рекомендоване призначення флекаїніду — представника ІС класу антиаритмічних препаратів. Використання флекаїніду не тільки усуває симптомі ШПР, але й забезпечує профілактику раптової серцевої смерті. Крім того, ESC-2022 для окремих пацієнтів з підозрою на кардіоміопатію, викликану або посилену передчасним шлуночковим комплексом, рецидивуючою, симптоматичною шлуночковою аритмією, рекомендує розглянути можливість застосування флекаїніду, особливо за наявності імплантованого кардіовертера-дефібрилятора (ІІАС).

Ventricular arrhythmias (VA) occupy a special place in modern cardiology due to their prevalence, difficulties in assessing the need to overcome them, and the high risk of sudden cardiac death. VA can occur in structural heart diseases: coronary heart disease, acute myocardial infarction, as well as in patients with a normal heart structure in idiopathic ventricular arrhythmias, cardiomyopathies, myocarditis, heart defects, mitral valve prolapse, arrhythmogenic right ventricular dysplasia, channelopathies. For the treatment of symptomatic idiopathic VA, as well as some specific forms of genetic channelopathies, namely catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia, long QT syndrome (type 3), Andersen-Tawil syndrome (type 7), the administration of flecainide, a representative of the class IC antiarrhythmic drugs, is recommended according to the European Society of Cardiology 2022 (ESC-2022) guidelines. The use of flecainide not only eliminates the symptoms of VA, but also provides prevention of sudden cardiac death. In addition, for some patients with suspected cardiomyopathy that is caused or aggravated by premature ventricular contractions, with recurrent, symptomatic ventricular arrhythmia, ESC-2022 recommends consideration of using flecainide, especially in the presence of an implantable cardioverter-defibrillator.


Ключевые слова

шлуночкові порушення ритму; раптова серцева смерть; флекаїнід

ventricular arrhythmias; sudden cardiac death; flecainide

Проблема шлуночкових порушень ритму (ШПР) посідає особливе місце в сучасній кардіології, що зумовлено як високою частотою шлуночкових порушень ритму, так і труднощами щодо оцінки необхідності їх подолання [1]. За даними епідеміологічних досліджень, ШПР становлять близько 15 % усіх тахіаритмій і є найбільш небезпечними розладами серцевого ритму [2]. Вони не тільки знижують якість і тривалість життя, призводячи до розвитку аритмогенного ремоделювання серця й прогресуючої серцевої недостатності, але і є основною причиною раптової серцевої смерті (РСС) [3]. У 80–95 % випадків РСС обумовлена виникненням фібриляції шлуночків (ФШ) або стійкою шлуночковою тахікардією [3–6]. Американська асоціація серця (AHA) повідомляє, що ШПР викликають понад 550 000 випадків зупинки серця на рік, що становить половину всіх смертей від серцево-судинних захворювань, у Європі — 10–20 % від усіх смертей [8, 10]. 
Більшість пацієнтів зі стійкою шлуночковою тахіаритмією (ШТ) мають супутні структурні захворювання серця, такі як ішемічна хвороба серця (ІХС) і перенесений інфаркт міокарда [8]. Загальна частота стійкої ШТ під час гострого інфаркту міокарда становить приблизно 10,2 % з високою госпітальною летальністю — до 27 % [7]. ШТ у пацієнтів зі структурними захворюваннями серця часто викликає небезпечні гемодинамічні ефекти і корелює з підвищеним ризиком раптової серцевої смерті, особливо в літніх людей [9].
ШТ також можуть виникати в структурно нормальному серці при ідіопатичних шлуночкових аритміях (ІША), кардіоміопатіях, міокардитах, вадах серця, пролапсі мітрального клапана, аритмогенній дисплазії правого шлуночка, каналопатіях [19]. Приблизно 50 % IША походять із тракту відтоку правого шлуночка [20]; інші джерела включають вихідний тракт лівого шлуночка (15 %), епікард, великі серцеві вени, зрідка — легеневу артерію [20].
Ідіопатичні ША поділяються на фасцикулярну ША (10 %), тахікардію при вході в гілку пучка Гіса (BГПГ) (6 %), міжфасцикулярну ШТ і фокальну ШТ із волокон Пуркіньє [21]. У деяких пацієнтів ШТ або шлуночкові екстрасистолії (ШЕ) можуть виникати з папілярних м’язів правого або лівого шлуночка (7 %), ітрального або трикуспідального кільця (10 %) [22].
На підставі класифікації J.T. Bigger усі форми гемодинамічно незначущих ШПР за відсутності органічного ураження міокарда віднесені до безпечних, і прогноз таких пацієнтів вважається сприятливим. Однак у проспективному Framingeham дослідженні було виявлено, що в чоловіків із ШПР високих градацій без ознак захворювання серця в подальшому відзначалось дворазове збільшення частоти виникнення інфарктів міокарда і РСС [16]. Тим самим показано, що ідіопатична шлуночкова екстрасистолія не настільки нешкідлива і може бути ранньою ознакою захворювань серця. Також у літературі наводяться випадки розвитку аритмогенної дисплазії правого шлуночка (АДПШ) через 15 років від початку появи у хворих шлуночкової екстрасистолії без видимої патології міокарда [48]. Це дозволило припустити, що ідіопатичні ШПР можуть бути передвісником АДПШ.
Leenhard et al. спостерігали групу пацієнтів з поліморфною катехоламінчутливою ШТ, що виникала на тлі фізичного навантаження або психоемоційного стресу, серед них 10 пацієнтів померли раптово в середньому віці 19,5 року [31]. У результаті іншого дослідження, що включало вже 10-річний період спостереження за 18 пацієнтами з однією зареєстрованою ідіопатичною фібриляцією шлуночків, було описано два випадки РСС, при тому що в інших ФШ не рецидивувала [32]. Подібні результати щодо ідіопатичної ФШ отримали й інші дослідники [33]. 
Причини РСС унаслідок ШПР залежать від віку людини. У молодих переважають первинно-електричні хвороби, кардіоміопатії, а також міокардити і коронарні аномалії, у віці 40–50 років — ІХС, особливо з гострим коронарним синдромом (ГКС), у пацієнтів, старших за 50 років, — ІХС з ГКС, хронічні стенози коронарних артерій, вади серця й серцева недостатність. Понад 50 % РСС припадають на первинно-електричні хвороби й неструктурні хвороби серця [13, 14]. 

Клінічна картина і діагностика ШПР [11]

Клінічні прояви шлуночкових порушень ритму можуть істотно відрізнятися — від абсолютної безсимптомності до серцебиття, дискомфорту в грудях, загрудинного болю, задухи, запаморочення, пресинкопальних і синкопальних станів, повної зупинки кровообігу. Прискорене серцебиття, переднепритомний стан і непритомність — три найбільш важливих симптоми, що дозволяють підозрювати ШПР. Вони вимагають ретельного збору анамнезу, у тому числі про випадки РСС у сім’ї і використання лікарських препаратів, включно з їх дозами, наявність передчасних пологів. Неявні ознаки, що вказують на спадкові причини, включають сімейну епілепсію, синдром раптової дитячої смерті, глухоту, серцеву недостатність або імплантацію кардіостимулятора у віці < 50 років. Сімейний анамнез РСС є сильним незалежним фактором, що підвищує ризик розвитку ША і РСС [11].
Згідно з рекомендаціями Європейської кардіологічної асоціації 2022 року (ESC-2022) [11], з лабораторних досліджень діагностичну цінність має визначення натрійуретичних пептидів (натрійуретичний пептид типу В або N-кінцевий про-В-натрійуретичний пептид), які можуть відігравати певну роль у виявленні осіб з підвищеним ризиком серцево-судинних захворювань у загальній популяції або серед хворих на ІХС.
Застосування неінвазивних методів дослідження для пацієнтів з передбачуваними або доведеними ШПР починається з виконання електрокардіографії (ЕКГ) у спокої у 12 відведеннях. ЕКГ є необхідним інструментом для діагностики тяжких захворювань, стратифікації ризику в різних популяціях, а також для діагностики підтипу ША, якщо вона зафіксована. Документування аритмій, що відповідають симптомам, має ключове клінічне значення, але може бути складним при спорадичних подіях. 
Холтерівське моніторування протягом 24 або 48 годин показане в тих випадках, коли епізоди аритмії відбуваються (або їх наявність передбачається) принаймні один раз на день. Для реєстрації спорадичних епізодів аритмії більше підходять стандартні реєстратори подій, які можуть записувати порушення ритму протягом тривалого часу. Імплантовані петльові реєстратори можуть бути корисними для діагностики аритмій у пацієнтів з небезпечними для життя симптомами.
За допомогою сигнал-усередненої ЕКГ (СУ-ЕКГ) можуть виявлятися сигнали дуже низької амплітуди (пізні потенціали) в сегменті QRS, які вказують на ділянки зміненого міокарда з уповільненим проведенням — можливий субстрат для ШТ за механізмом re-entry. Використовувати СУ-ЕКГ корисно з метою диференціальної діагностики структурних патологій серця, таких як аритмогенна кардіоміопатія правого шлуночка (АКПШ), у пацієнтів з ША.
Тести з фізичним навантаженням необхідні для діагностики й оцінки відповіді на терапію в пацієнтів з підозрюваними/доведеними адренергічно-залежними порушеннями ритму, такими як ідіопатична мономорфна тахіаритмія, поліморфна тахіаритмія або двоспрямована ШТ при катехоламінергічній поліморфній шлуночковій тахікардії; 4-хвилинний QTc після тесту навантаження може сприяти діагностиці синдрому подовженого інтервалу QT.
З візуалізаційних методів діагностики вирішальне значення для оцінки функції серця і виявлення кардіоміопатій має ехокардіографія (ЕхоКГ). Ехокардіографія є доступним і першим методом діагностики і стратифікації ризику захворювань клапанів серця, ІХС, дилатаційної та гіпертрофічної кардіоміопатії, аритмогенної дилатації правого шлуночка. Негативна відповідь на дослідження візуалізації підтверджує первинне електричне захворювання в пацієнта з ША. Ехокардіографічна візуалізація швидкості деформації дозволяє виявити активний і пасивний рух сегментів міокарда і вчасно виявити дисфункцію міокарда. Аномалії руху стінок можуть вказувати на перенесені раніше інфаркти, кардіоміопатії або запальні захворювання. Глобальна розширена деформація є надійною оцінкою функції лівого шлуночка (ЛШ) і може виявляти незначні зміни функції ЛШ при збереженій фракції викиду (ФВ) ЛШ. Також візуалізація деформації дозволяє оцінити механічну дисперсію, яка відображає неоднорідне захворювання, що пов’язано з підвищеним ризиком ША.
Магнітно-резонансна томографія (МРТ) у даний час забезпечує найбільш точне й відтворюване вимірювання передсердної, бівентрикулярної глобальної та регіонарної систолічної функції і може виявляти набряк міокарда, фіброз, інфільтрацію та дефекти перфузії. МРТ є більш чутливою, ніж ехокардіографія, для діагностики аритмогенної кардіоміопатії правого шлуночка, сприяє стратифікації ризику ША при гіпертрофічній кардіоміопатії (ГКМП), дилатаційній кардіоміопатії і при аритмічному синдромі пролапсу мітрального клапана. Нові методи картування міокарда дозволяють виявити дифузний фіброз і припустити етіологію гіпертрофії лівого шлуночка для призначення специфічної терапії, наприклад, при хворобі Фабрі і амілоїдозі. 
Візуалізація серця за допомогою комп’ютерної томографії (КТ) має перевагу високої роздільної здатності. Вона дозволяє розрахувати обсяг ЛШ, ФВ і масу ЛШ, отримати посегментні зображення коронарних артерій (КА), за якими можна оцінити вираженість їх стенозу. 
Деяким пацієнтам показана ЕхоКГ з лікарським або фізичним навантаженням (стрес-ЕхоКГ) (ІВ), у тому числі пацієнтам, у яких ША може бути спровокована ішемією, а також тим, хто не переносить фізичні навантаження або має зміни ЕКГ у спокої, що обмежує точність ЕКГ для визначення ішемії.
Прогрес в галузі МРТ-досліджень серця дозволяє точно визначити обсяги камер серця, масу ЛШ і оцінити його функцію. Це особливо цінно в разі підозри на АКПШ, коли МРТ дозволяє точно оцінити розмір правого шлуночка, його функцію та регіонарний рух серцевої стінки.
На КТ можливо точно розрахувати об’єм ЛШ, ФВ і масу ЛШ, при цьому результати будуть порівнянні з даними МРТ. До того ж КТ дозволяє отримати посегментні зображення коронарних артерій, за якими можна оцінити вираженість їх кальцинозу. Проведення КТ серця показано лише деяким пацієнтам, у яких ЕхоКГ не дозволяє оцінити серцеві структури, а виконання МРТ неможливо з тих чи інших причин. Аномальне відходження КА можна оцінити за допомогою КТ або інших методів візуалізації. 
Тести з блокаторами натрієвих каналів проводяться для виявлення синдрому Бругада, аденозиновий тест — для виключення латентного передчасного збудження. Тест з адреналіном може бути корисним при аритмогенній кардіоміопатії правого шлуночка, однак він не рекомендується при синдромі подовженого інтервалу QT. Коронарний вазоспазм як причина ФШ за відсутності обструктивних захворювань коронарних артерій/кардіоміопатії може бути протестований з інтракоронарним введенням ацетилхоліну/ергоновіну.
Електрофізіологічне дослідження з програмованою стимуляцією шлуночків використовується для оцінки індукції ШТ, картування потенційної ділянки абляції, оцінки ризиків повторних епізодів ШТ або РСС, виявлення причин втрати свідомості, можливо, пов’язаних з порушеннями ритму, визначення показань до застосування імплантованого кардіовертера-дефібрилятора (ІКД). 
Для пацієнтів з імовірною генетичною основою і ризиком ША і РСС рекомендоване генетичне тестування.

Флекаїнід (Ліксарит): електрофізіологічні властивості, фармакокінетичні й фармакодинамічні особливості

Флекаїнід був синтезований у 1972 році як новий представник ІС класу антиаритмічних препаратів (ААП). Його пероральне призначення з метою зменшення частоти нападів вентрикулярної тахікардії було схвалено в США Управлінням з контролю якості продуктів харчування і лікарських засобів (FDA) в 1984 р. після отримання результатів про майже 90% клінічну ефективність без істотних побічних ефектів [17]. На фармацевтичному ринку України флекаїнід представлений препаратом Ліксарит («Асіно»).
Флекаїнід має здатність селективно блокувати швидкі натрієві канали, приводячи до уповільнення проведення імпульсу. Ці електрофізіологічні властивості флекаїніду відображаються на електрокардіограмі у вигляді подовження інтервалів PR (17–29 %), QT (3–8 %) і розширення комплексу QRS (11–27 %) [23–25].
Флекаїнід пригнічує відкриття калієвих каналів, подовжуючи тривалість потенціалу дії в кардіоміоцитах шлуночків і передсердь. Навпаки, у волокнах Пуркіньє він викликає вкорочення тривалості потенціалу дії внаслідок блокади натрієвих каналів.
Крім того, флекаїнід блокує відкриття ріанодинових рецепторів, завдяки чому перешкоджає спонтанному вивільненню іонів Ca2+ із саркоплазматичного ретикулуму й потенційно сприяє постдеполяризації і тригерній активності. Ці ефекти застосовуються в лікуванні катехоламінергічних поліморфних вентрикулярних тахікардій, уроджених аритмій, які розвиваються внаслідок мутації ріанодинових рецепторів кардіоміоцитів або кальсеквестрину і пов’язані з високим ризиком раптової серцевої смерті [17]. У пацієнтів з дисфункцією синусового вузла флекаїнід призводить до подовження часу відновлення його функції та подовження синоатріальної провідності. Однак на нормальну функцію синусового вузла флекаїнід не впливає.
Як і інші ААП IC класу, флекаїнід може потенційно асоціюватися з проаритмічним ефектом, зокрема спричиняти тріпотіння передсердь з атріовентрикулярним (АВ) проведенням 1 : 1 або вентрикулярні тахіаритмії. Частота виникнення проаритмічного ефекту становить 3,5–5,0 % і асоціюється з гіперадреналовими станами. Лікарські засоби, що мають здатність блокувати АВ-проведення, такі як β-адреноблокатори, верапаміл, дилтіазем, є необхідним компонентом супутньої терапії для зниження ризику проаритмічного ефекту.
Вентрикулярні тахікардії, що розвиваються внаслідок проаритмічного ефекту препарату, у пацієнтів без структурних захворювань серця, електролітних порушень та ішемічної хвороби серця зустрічаються досить рідко [26–28].
Флекаїнід швидко всмоктується в шлунково-кишковому тракті, його біодоступність становить 85–90 %. Досягає максимальної концентрації приблизно через 1–3 години [29]. Він має великий об’єм розподілу, при цьому 40 % препарату зв’язується з білками плазми [29]. Терапевтичні рівні в плазмі коливаються від 0,2 до 1,0 мг/мл, більш високі концентрації пов’язані з проаритмічними побічними ефектами. Флекаїнід метаболізується цитохромами печінки CYP2D6 і CYP1A2, а потім виводиться із сечею [30]. Період напіввиведення знаходиться в діапазоні 12–27 годин і може тривати до 70 годин у пацієнтів із серцевою недостатністю, захворюваннями нирок (кліренс креатиніну < 50 мл/хв), захворюваннями печінки й у пацієнтів літнього віку [24]. 
Рекомендована доза флекаїніду для лікування ШПР становить 100 мг 2 рази на добу. Максимальна добова доза становить 400 мг. Через 3–5 днів рекомендується поступове коригування дози до мінімально достатнього рівня, який забезпечує контроль аритмії. При тривалому застосуванні препарату можливе подальше зниження дози препарату [34].
Також можливе титрування дози препарату з 50 мг на добу із щоденним покроковим додаванням 50 мг протягом 4 днів [35].

Місце флекаїніду (Ліксарит) у лікуванні ШПР і профілактиці раптової серцевої смерті згідно з рекомендаціями Європейської кардіологічної асоціації 2022 р. [11]

ESC-2022 [11] рекомендує призначення флекаїніду при шлуночковій екстрасистолії та шлуночковій тахікардії за відсутності структурних захворювань серця, а також при деяких специфічних формах генетичних каналопатій, а саме при катехоламінергічній поліморфній шлуночковій тахікардії, синдромі подовженого інтервалу QT (тип 3), синдромі Андерсена — Тавіла (тип 7). Рекомендована доза становить 200–400 мг на добу.
Ідіопатичні тахіаритмії — це аритмії, які не пов’язані зі структурною хворобою серця або генетичним аритмічним синдромом. Більшість ідіопатичних тахіаритмій опосередковуються тригерною активністю. Вони найчастіше походять з однієї ділянки серця (а саме з вивідних шляхів правого або лівого шлуночка, уздовж клапанних кілець, папілярних м’язів або мережі Пуркіньє ЛШ). 
Для лікування ідіопатичної ШЕ/ШТ флекаїнід рекомендується тільки в пацієнтів із симптомами або в разі зниження функції ЛШ. Призначення флекаїніду може бути альтернативою радіочастотній катетерній абляції у випадках, коли катетерна абляція є занадто складною, недоступною, небажаною або неефективною. Катетерну абляцію слід розглядати в пацієнтів із ВТПШ, ідіопатичною ШТ зліва і тих, хто відмовляється від тривалої медикаментозної терапії [11].
У пацієнтів з ідіопатичною ШЕ/ШТ із вивідного тракту правого шлуночка, стулки аорти, папілярних м’язів, мітрального й тристулкового кільця флекаїнід розглядається як терапія першої лінії.
У дослідженні G. Vanhaleweyk et al. [18] взяли участь 60 пацієнтів із хронічними шлуночковими аритміями, які протягом 1 року отримували флекаїнід у дозі 200 мг 2 р/добу. Уже на 1-му тижні терапії було виявлено, що флекаїнід зменшує передчасні шлуночкові комплекси (ПШК) більше ніж на 85 %, не викликаючи серйозних побічних ефектів у 47 пацієнтів, які вступили в річний період спостереження. Медіана частоти ШВК залишалася зниженою більше ніж на 99 % протягом усього періоду спостереження. 
До прийому флекаїніду повторювані скорочення шлуночків і шлуночкова тахікардія були наявні у 83 і 42 % пацієнтів відповідно. Під час лікування ці аритмії спостерігались у 32 і 10 % пацієнтів відповідно. Крім того, протягом усього періоду спостереження середня кількість годин з повторюваними шлуночковими скороченнями і шлуночковою тахікардією залишалася зниженою на > 76 % і на > 79 % відповідно.
Катехоламінергічна поліморфна шлуночкова тахікардія (КПШТ) — це рідкісний уроджений аритмогенний розлад, викликаний фізичним або емоційним стресом. КПШТ в основному вражає дітей і молодих дорослих і характеризується швидкою поліморфною і двонаправленою ШТ. Симптоми можуть варіюватися від серцебиття та переднепритомності до непритомності. КПШТ викликається порушенням транспорту іонів Са в саркоплазматичному ретикулумі кардіоміоцитів [36]. Двома основними генотипами є CPVT1 (мутації в RYR2) і CPVT2 (мутації в гені CASQ ізоформи 2 кальсеквестрину). Кілька досліджень продемонстрували, що в пацієнтів з КПШТ флекаїнід, доданий до бета-блокаторів, зменшує клінічні прояви шлуночкової аритмії, яка виникає при фізичному навантаженні. Незалежно від генотипу флекаїнід добре переноситься, у тому числі в пацієнтів з негативним генотипом [37–40]. У разі повторної непритомності або двонаправленої ШТ флекаїнід слід додавати до бета-блокаторів за рекомендацією класу IІА у європейському керівництві 2022 р. [11]. 
У дослідженні H.S. Hwang [40], яке тривало 2,6 року, взяли участь 174 генотип-позитивних пацієнти із КПШТ, які використовували флекаїнід як монотерапію або в комплексі з β-блокаторами. Було продемонстровано, що після початку прийому флекаїніду шлуночкові аритмії, викликані фізичним навантаженням, знизилися більше ніж на 50 % у 66,7 % пацієнтів. Також відмічалося зменшення аритмічного вікна (до 5,8 ± 11,9 уд/хв проти 19,69 ± 21,27 уд/хв; P = 0,007) і максимальної частоти серцевих скорочень. При цьому за весь період спостереження жоден пацієнт не відмовився від лікування через розвиток побічних ефектів. У дослідженні C. van der Werf [49] під час лікування флекаїнідом у 76 % пацієнтів спостерігалося часткове або повне пригнічення шлуночкових аритмій при оптимальній переносимості терапії. 
Флекаїнід ефективний у зменшенні шлуночкових аритмій під час тесту на навантаження і запобігає розвитку аритмій протягом тривалого періоду спостереження в пацієнтів із КШПТ з негативним генотипом [49]. І. Marai et al. [51] повідомили, що комбінація флекаїніду і β-блокаторів може повністю пригнічувати шлуночкові аритмії, спричинені фізичними вправами, і запобігати повторним розрядам ІКД у пацієнтів з кальсеквестрин-асоційованою КПШТ та ознаками високого ризику, незважаючи на лікування β-блокаторами.
Синдром подовженого інтервалу QT 3-го типу
Показано, що деякі блокатори натрієвого струму (переважно флекаїнід класу IC) інгібують піковий натрієвий струм і його пізній компонент. Оскільки цей синдром викликаний мутаціями, що посилюють пізній струм натрію, призначення флекаїніду може призвести до скорочення інтервалу QT у пацієнтів з LQTS 3-го типу.
Клінічні дослідження носіїв мутації SCN5A показали, що флекаїнід протягом тривалого спостереження значно скорочує QTc без серцевих ускладнень [41]. У європейському керівництві з лікування ШПР блокатор натрієвих каналів флекаїнід як додаткова терапія для скорочення інтервалу QTc > 500 мс має рекомендацію класу IIB [11].
Синдром Андерсена — Тавіла (АТС) — LQTS 7
Синдром Андерсена — Тавіла — рідкісне захворювання, що характеризується тріадою шлуночкових аритмій, включаючи двонаправлену й поліморфну ШТ, дисморфію та періодичний параліч. Ключовою ознакою є подовження інтервалу QT через аномальний зубець U зі злиттям T + U. Низка досліджень продемонструвала успішне використання флекаїніду для контролю шлуночкової аритмії при цьому синдромі.
У дослідженні K. Miyamoto et al. [42] було продемонстровано, що пероральне використовування флекаїніду в пацієнтів із синдромом Андерсена — Тавіла значно знижує загальну кількість ША (з 38 407 ± 19 956 до 11 196 ± 14 773 на день; p = 0,003) і найдовших шлуночкових комплексів (з 23 ± 19 до 5 ± 5, р = 0,01). Тривалість комплексу QRS, інтервалу QT і амплітуди зубця U на електрокардіограмі не змінювалися при терапії флекаїнідом. Протягом середнього періоду спостереження 23 ± 11 місяців у жодного пацієнта не розвинулась непритомність або зупинка серця після перорального лікування флекаїнідом.
У рекомендаціях ESC-2022 при синдромі Андерсена — Тавіла для лікування шлуночкової аритмії рекомендовано призначення флекаїніду або β-блокаторів (ІІА).
Флекаїнід для профілактики раптової серцевої смерті й лікування шлуночкової аритмії під час вагітності
У керівництві ESC-2022 рекомендується розглянути призначення флекаїніду при гострій конверсії гемодинамічно толерантної стійкої мономорфної шлуночкової тахікардії під час вагітності (ІІА) [11].
Chauvaue et al. [52] продемонстрували безпечне застосування внутрішньовенного введення 100 мг флекаїніду для відновлення синусового ритму у вагітних жінок з подальшим переходом на пероральний прийом препарату в дозі 200–300 мг щодня. Терапія флекаїнідом була безпечною як для вагітної жінки, так і для плода; не впливала на розродження і зріст плода.
Рекомендації з екстреного лікування стійкої шлуночкової тахікардії та електричного шторму
У пацієнтів з гемодинамічно переносимою стійкою мономорфною шлуночковою тахікардією за відсутності значної структурної хвороби серця може бути розглянуто застосування флекаїніду (ІІВ) [11]. 
Отже, флекаїнід відіграє ключову роль у лікуванні симптомних ШЕ та ШТ у пацієнтів без структурної хвороби серця і повинен використовуватися як терапія першої лінії разом з радіочастотною абляцією. Вибір між медикаментозною терапією та абляцією залежить від вибору пацієнта, складності процедури та ризиків. Флекаїнід може бути корисним як допоміжна терапія при лікуванні деяких рідкісних каналопатій, таких як КШПT, і деяких підтипів LQTS. Своєчасне лікування флекаїнідом під час вагітності забезпечує профілактику розвитку РСС. 
Неішемічна структурна хвороба серця: перспективи призначення флекаїніду
Кілька недавніх досліджень показали обнадійливі результати щодо застосування флекаїніду в пацієнтів з неішемічними структурними захворюваннями серця. У дослідженні M.C. Hyman et al. [43], яке було проведене в пацієнтів з екстрасистол-індукованою кардіоміопатією з безуспішною катетерною абляцією протягом 4 років, була продемонстрована ефективність флекаїніду для пригнічення ШЕ з відновленням фракції викиду ЛШ за відсутності стійких шлуночкових аритмій.
У дослідженні Ermakov et al. [44] було показано, що в пацієнтів з аритмогенною кардіоміопатією правого шлуночка з імплантованим кардіовертер-дефібрилятором, рефрактерних до монотерапії антиаритмічним препаратом і/або катетерною абляцією, додавання флекаїніду до соталолу або метопрололу було ефективним при лікуванні рецидивуючих шлуночкових аритмій протягом середнього періоду спостереження 3 роки.
У роботі R. Chung et al. [45] за участю пацієнтів із поширеним клінічним станом гіпертрофії ЛШ (товщина стінки шлуночка ≥ 1,4 см) виявлено, що лікування флекаїнідом не збільшує смертність у пацієнтів з атріальною фібриляцією порівняно з пацієнтами, які отримують аміодарон. Більше того, у пацієнтів з гіпертрофічною обструктивною кардіоміопатією флекаїнід при середньому періоді спостереження 9 років чітко продемонстрував свою ефективність у зниженні градієнта тиску ЛШ, її симптомів, а також тягаря нестійкої ШТ порівняно з дизопірамідом [46].
ESC-2022 рекомендує для окремих пацієнтів з підозрою на кардіоміопатію, викликану передчасним шлуночковим комплексом, кардіоміопатію, яка посилена ПШК, ГКМП і рецидивуючою, симптоматичною ША, розглянути можливість застосування флекаїніду, особливо за наявності ІКД (ІІАС).

Висновки

— Шлуночкові порушення ритму посідають особливе місце в сучасній кардіології, що зумовлено поширеністю ШПР, труднощами оцінки необхідності їх подолання і високим ризиком розвитку раптової серцевої смерті. 
— ШПР можуть виникати при структурних хворобах серця — ІХС, гострому інфаркті міокарда, а також у пацієнтів з нормальною структурою серця при ідіопатичних шлуночкових аритміях, кардіоміопатіях, міокардитах, вадах серця, пролапсі мітрального клапана, аритмогенній дисплазії правого шлуночка, каналопатіях.
— Флекаїнід був синтезований в 1972 році як новий представник ІС класу антиаритмічних препаратів. Його пероральне призначення з метою зменшення частоти нападів вентрикулярної тахікардії було схвалено в США Управлінням з контролю якості продуктів харчування і лікарських засобів (FDA) у 1984 р. після отримання результатів про майже 90% клінічну ефективність без істотних побічних ефектів. На фармацевтичному ринку України флекаїнід представлений препаратом Ліксарит («Асіно»).
— ESC-2022 рекомендує призначення флекаїніду при шлуночковій екстрасистолії та шлуночковій тахікардії за відсутності структурних захворювань серця, а також при деяких специфічних формах генетичних каналопатій, а саме при катехоламінергічній поліморфній шлуночковій тахікардії, синдромі подовженого інтервалу QT (тип 3), синдромі Андерсена — Тавіла (тип 7).
— Рекомендується розглянути призначення флекаїніду при гострій конверсії гемодинамічно толерантної стійкої мономорфної шлуночкової тахікардії під час вагітності (ІІА), що є профілактикою РСС у цих пацієнтів.
— Для окремих пацієнтів з підозрою на кардіоміопатію, викликану передчасним шлуночковим комплексом, кардіоміопатію, яка посилена ПШК, ГКМП і рецидивуючою, симптоматичною ША, рекомендується розглянути можливість застосування флекаїніду, особливо за наявності ІКД (ІІАС).

Список литературы

  1. Коваленко В.М. Керівництво з кардіології. Частина 3. http://medu.pp.ua/kardiologiya_729/rukovodstvo-kardiologii-chast877.html
  2. Кушаковський М.С. Аритмії серця. Порушення серцевого ритму і провідності. 2004. 672 с.
  3. Zipes D.P., Wellens H.J.J. Sudden cardiac death. Circulation. 1998. 98. 2334-2351.
  4. Bayes de Luna A., Coumel P., Leclerq J.F. Ambulatory sudden cardiac death: mechanisms of production of fatal arrhythmia on the basis of data from 157 cases. Am. Heart J. 1989. 117. 151-159.
  5. Wever E.F.D., Robles de Medina O. Sudden death in patients without structural heart disease. J. Am. Coll. Cardiol. 2004. 43. 1137-1144.
  6. Kong M.H. Systematic review of the incidence of sudden cardiac death in the United States. J. Am. Coll. Cardiol. 2011. Vol. 57. P. 794-801.
  7. Lo R., Chia K.K.M., Hsia H.H. Ventricular Tachycardia in Ischemic Heart Disease. Card. Electrophysiol. Clin. 2017. 9. 25-46.
  8. Al-Khatib S.M., Stevenson W.G., Ackerman M.J., –Bryant W.J., Callans D.J., Curtis A.B. et al. 2017 AHA/ACC/HRS Guideline for Management of Patients with Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society. Circulation. 2018. 138. e272-e391.
  9. Markman T.M., Nazarian S. Treatment of Ventricular Arrhythmias: What’s New? Trends Cardiovasc. Med. 2019. 29. 249-261.
  10. Lynge T.H., Risgaard B., Banner J., Nielsen J.L., Jesper–sen T., Stampe N.K. et al. Nationwide burden of sudden cardiac death: a study of 54,028 deaths in Denmark. Heart Rhythm. 2021. 18. 1657-1665.
  11. Zeppenfeld K., Tfelt-Hansen J., de Riva M., Gregers Winkel B., Behr E.R., Blom N.A. et al. 2022 ESC Guidelines for the ma–nagement of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: Developed by the task force for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death of the European Society of Cardiology (ESC) Endorsed by the Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC). European Heart Journal. 21 October 2022. Vol. 43. Issue 40. P. 3997-4126. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac262.
  12. Guidelines for Management of Patients With Ventricular Arrythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death. Europace. ACC/AHA/ESC. 2006. 8. 746-837.
  13. Winkel B.G., Holst A.G., Theilade J., Kristensen I.B., Thomsen J.L., Ottesen G.L. et al. Nationwide study of sudden cardiac death in persons aged 1–35 years. Eur. Heart J. 2011. 32. 983-990.
  14. Risgaard B., Winkel B.G., Jabbari R., Behr E.R., Ingemann-Hansen O., Thomsen J.L. et al. Burden of sudden cardiac death in persons aged 1 to 49 years: nationwide study in Denmark. Circ. Arrhythm. Electrophysiol. 2014. 7. 205-211.
  15. Bigger J.T. Identification of patients at high risk for sudden cardiac death. Am. J. Cardiol. 1984. Vol. 54. P. 3D-8D.
  16. Bikkina M., Larson M.G., Levy D. Prognostic implication of asymptomatic ventricular arrhythmias: the Framingham heart study. Ann. Intern. Med. 1992. Vol. 117. P. 990-996.
  17. Andrikopoulos G.K., Pastromas S., Tzeis S. Flecainide: сurrent status and perspectives in arrhythmia management. World J. Cardiol. 2015. Feb 26. 7(2). 76-85.
  18. Vanhaleweyk G., Balakumaran K., Lubsen J., ten Cate F.J., Jovanovic A., Hagemeijer A. et al. Flecainide: one-year efficacy in patients with chronic ventricular arrhythmias. Eur. Heart J. 1984. 5(10). 814-23.
  19. Hingorani P., Karnad D.R., Rohekar P., Kerkar V., Lokhandwala Y.Y., Kothari S. Arrhythmias Seen in Baseline 24-Hour Holter ECG Recordings in Healthy Normal Volunteers During Phase 1 Clinical Trials. J. Clin. Pharm. 2016. 56. 885-893.
  20. Latchamsetty R., Yokokawa M., Morady F., Kim H.M., Mathew S., Tilz R. et al. Multicenter Outcomes for Catheter Ablation of Idiopathic Premature Ventricular Complexes. JACC Clin. Electrophysiol. 2015. 1. 116-123.
  21. Caceres J., Jazayeri M., McKinnie J., Avitall B., Denker S.T., Tchou P., Akhtar M. Sustained Bundle Branch Reentry as a Mechanism of Clinical Tachycardia. Circulation. 1989. 79. 256-270.
  22. Bhatt A.G., Mittal S. Encyclopedia of Cardiovascular Research and Medicine. Cham, Switzerland: Elsevier, 2018. Ventricular Tachycardia in Structurally Normal Heart. Р. 700-724.
  23. Josephson M.A., Ikeda N., Singh B.N. Effects of Flecainide on Ventricular Function: Clinical and Experimental Correlations. Am. J. Cardiol. 1984. 53. 95-100.
  24. Holmes B., Heel R.C. A Preliminary Review of Its Pharmacodynamic Properties and Therapeutic efficiancy. Drugs. 1985. 29. 1-33. 
  25. Roden D.M., Woosley R.L. Drug Therapy. Flecainide. N. Engl. J. Med. 1986. 315. 36-41.
  26. Crijns H.J., van Gelder I.C., Lie K.I. Supraventricular Tachycardia Mimicking Ventricular Tachycardia during Flecainide Treatment. Am. J. Cardiol. 1988. 62. 1303-1306.
  27. Boriani G., Diemberger I., Biffi M., Martignani C., Branzi A. Pharmacological Cardioversion of Atrial Fibrillation: Current Management and Treatment Options. Drugs. 2004. 64. 2741-2762.
  28. Gentzkow G.D., Sullivan J.Y. Extracardiac Adverse Effects of Flecainide. Am. J. Cardiol. 1984. 53. 101-105. 
  29. Conard G.J., Ober R.E. Metabolism of Flecainide. Am. J. Cardiol. 1984. 53. 41-51.
  30. Tjandra-Maga T., Verbesselt R., Hecken A., Mullie A., Schepper P. Flecainide: Single and Multiple Oral Dose Kinetics, Absolute Bioavailability and Effect of Food and Antacid in Man. Br. J. Clin. Pharmacol. 1986. 22. 309-316.
  31. Leenhardt A., Lucet V., Denjoy I. et al. Cathecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia in children. A 7- year follow-up of 21 patients. Circulation. 1995. Vol. 91. P. 1512-1519.
  32. Mewis C., Kuhlkamp V., Spyridopoulos I. et al. Late out come of Survivors of Idiopathic Ventricular Fibrillation. Am. J. Cardiol. 1998. Vol. 81. P. 999-1003.
  33. Tsai C., Chen S., Tai C. et al. Idiopathic ventricular fibril lation: clinical, electrophysiologic characteristics and long-term outcomes. Intern. J. Cardiol. 1998. Vol. 64. P. 47-55.
  34. Інструкція до препарату Ліксарит. https://clinpractice.ru/upload/iblock/f26/f264f35c103016b6761fc89feea496a6.pdf?ysclid=lg3s67q1tj188377010.
  35. Flecainide (Monograph). Medically reviewed by Drugs.com on Oct 5, 2022. Written by ASHP.
  36. Kannankeril P.J., Moore J.P., Cerrone M., Priori S.G., Kertesz N.J., Ro P.S. et al. Efficacy of Flecainide in the Treatment of Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia: A Rando–mized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2017. 2. 759-766.
  37. Khoury A., Marai I., Suleiman M., Blich M., Lorber A., Gep–stein L., Boulos M. Flecainide Therapy Suppresses Exercise-Induced Ventricular Arrhythmias in Patients with CASQ2-Associated Catecho–laminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia. Heart Rhythm. 2013. 10. 1671-1675.
  38. Watanabe H., van der Werf C., Roses-Noguer F., Adler A., Sumitomo N., Veltmann C. et al. Effects of Flecainide on Exercise-Induced Ventricular Arrhythmias and Recurrences in Genotype-Negative Patients with Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia. Heart Rhythm. 2013. 10. 542-547.
  39. Wangüemert Pérez F., Hernández Afonso J.S., Groba Marco M.D.V., Caballero Dorta E., Álvarez Acosta L., Campuzano Larrea O. et al. Flecainide Reduces Ventricular Arrhythmias in Patients with Genotype RyR2-Positive Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia. Rev. Esp. Cardiol. 2018. 71. 185-191.
  40. Hwang H.S., Baldo M.P., Rodriguez J.P., Faggioni M., Knollmann B.C. Efficacy of Flecainide in Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia Is Mutation-Independent but Reduced by Calcium Overload. Front. Physiol. 2019. 10. 992.
  41. Chorin E., Taub R., Medina A., Flint N., Viskin S., Benhorin J. Long-Term Flecainide Therapy in Type 3 Long QT Syndrome. EP Eur. 2018. 20. 370-376.
  42. Miyamoto K., Aiba T., Kimura H., Hayashi H., Ohno S., Yasuoka C. et al. Efficacy and Safety of Flecainide for Ventricular Arrhythmias in Patients with Andersen-Tawil Syndrome with KCNJ2 Mutations. Heart Rhythm. 2015. 12. 596-603.
  43. Hyman M.C., Mustin D., Supple G., Schaller R.D., Santangeli P., Arkles J. et al. Class IC Antiarrhythmic Drugs for Suspected Premature Ventricular Contraction-Induced Cardiomyopathy. Heart Rhythm. 2018. 15. 159-163.
  44. Ermakov S., Gerstenfeld E.P., Svetlichnaya Y., Scheinman M.M. Use of Flecainide in Combination Antiarrhythmic Therapy in Patients with Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy. Heart Rhythm. 2017. 14. 564-569.
  45. Chung R., Houghtaling P.L., Tchou M., Niebauer M.J., Lindsay B.D., Tchou P.J., Chung M.K. Left Ventricular Hypertrophy and Antiarrhythmic Drugs in Atrial Fibrillation: Impact on Mortality: LVH, Antiarrhythmic Drugs, and Mortality. Pacing Clin. Electrophysiol. 2014. 37. 1338-1348.
  46. Haruki S., Minami Y., Suzuki A., Hagiwara N. Effects of Flecainide on Left Ventricular Pressure Gradient and Symptoms in Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: A Comparison of Flecainide and Disopyramide. Heart Vessel. 2015. 30. 604-610.
  47. Pérez F.W. et al. Flecainide Reduces Ventricular Arrhythmias in Patients with Genotype RyR2-positive Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia. Revista Espanola de Cardiologia. 2018. Vol. 71. Issue 3. Р. 185-191.
  48. Kuhn A., Kottkamp H., Thiele H. et al. Idiopathic right ventricular tachycardia or arrhythmogenic right ventricular tachycardia? Dtsch Med Woch. 2000. Vol. 25. № 22. P. 692-697.
  49. van der Werf C., Kannankeril P.J., Sacher F., Krahn A.D., Viskin S., Leenhardt A. et al. Flecainide therapy reduces exercise-induced ventricular arrhythmias in patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. J. Am. Coll. Cardiol. 2011. 57. 2244-2254.
  50. Watanabe H., van der Werf C., Roses-Noguer F., Adler A., Sumitomo N., Veltmann C. et al. Effects of flecainide on exercise-induced ventricular arrhythmias and recurrences in genotype-negative patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Heart Rhythm. 2013. 10. 542-547.
  51. Marai I., Khoury A., Suleiman M., Gepstein L., Blich M., Lorber A., Boulos M. Importance of ventricular tachycardia storms not terminated by implantable cardioverter defibrillators shocks in patients with CASQ2 associated catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Am. J. Cardiol. 2012. 110. 72-76.
  52. Chauveau S., Le Vavasseur O., Morel E. et al. Flecainide is a safeand effective treatment for pre-excited atrial fibrillation rapidly conducted to the ventricle in pregnant women: a case series. Eur. Heart J. Case Rep. 2019. 3(2).

Вернуться к номеру