Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Журнал "Медицина невідкладних станів" Том 17, №5, 2021

Повернутися до номеру

Вплив внутрішньовенного імуноглобуліну на перебіг гострої респіраторної хвороби COVID-19. Власні спостереження

Автори: Мокіна М.В., Мельник О.Д.
Комунальне некомерційне підприємство «Ізяславська центральна районна лікарня», м. Ізяслав Хмельницької обл., Україна

Рубрики: Медицина невідкладних станів

Розділи: Клінічні дослідження

Версія для друку


Резюме

Коронавірусна хвороба 2019 (COVID-19) заразила людей у багатьох країнах світу. Виявлення ефективного лікування цієї хвороби, особливо у тяжких випадках, стало предметом інтенсивних наукових досліджень. Отже, метою цього дослідження було оцінити ефективність внутрішньовенного введення імуноглобуліну (ВВІГ) у пацієнтів з тяжкою інфекцією COVID-19. Проведено спостереження хворих з гострою респіраторною хворобою COVID-19, які отримували внутрішньовенний імуноглобулін у відділенні інтенсивної терапії. Усім пацієнтам проводилась неінвазивна вентиляція легень (НІВЛ), усі пацієнти мали супутню патологію. У дослідженні брали участь 20 хворих, 10 хворим була проведена інфузія внутрішньовенного імуноглобуліну. Хворі, які отримували ВВІГ, знаходились на НІВЛ в середньому 7 діб, стан хворих покращувався на 2-гу — 3-тю добу. На момент переводу в суміжні відділення (у середньому 14-та доба) динаміка захворювання покращувалася. Частота дихання — 23 за 1 хв. SpO2 без О2 — 92 % У всіх хворих спостерігались лімфопенія та підвищення трансаміназ, показники яких нормалізувалися до 2–3-ї доби. У хворих при ультразвуковому обстеженні легень були відсутні консолідації легень. Смертність у групі пацієнтів, які отримували ВВІГ, була нижче, ніж у хворих, які не отримували ВВІГ.

The 2019 coronavirus disease (COVID-19) has infected people in many countries around the world. The discovery of an effective treatment for this disease, especially in severe cases, has been the subject of intensive scientific research. Therefore, the aim of this study was to evaluate the effectiveness of intravenous immunoglobulin (IVIG) administration in patients with severe COVID-19 infection. Patients with acute respiratory disease COVID-19 who received intravenous immunoglobulin in the intensive care unit were exami­ned. All patients underwent non-invasive ventilation and all patients had concomitant pathology. Twenty patients participated in the study, 10 patients received an infusion of intravenous immunoglobulin. Patients who received IVIG were on invasive pulmonary ventilation for an average of 7 days, the condition of patients improved by days 2–3. At the time of transfer to adjacent departments (on ave­rage, day 14), the dynamics of the disease improved. Respiration rate was 23 per 1 min. SpO2 without O2 was 92 %. All patients presented with lymphopenia and increased transaminases level, the values of which normalized by days 2–3. When ultrasound examination of the lungs, there were no pulmonary consolidations in patients. Mortality in the group of patients who received IVIG was lower compared to patients who did not receive IVIG.


Ключові слова

коронавірус; COVID-19; імуноглобуліни

coronavirus; COVID-19; immunoglobulins

Вступ

Внутрішньовенний імуноглобулін (ВВІГ), об’єднаний нормальний IgG від декількох тисяч здорових донорів та одна з часто використовуваних імунотерапевтичних молекул для лікування автоімунних і запальних захворювань, досліджений для лікування коронавірусної хвороби (COVID-19). Хоча плацебо-контрольованих подвійних сліпих рандомізованих клінічних досліджень бракує, поточні дані ретроспективних, серійних випадків або відкритих рандомізованих контрольованих досліджень вказують на те, що імунотерапія ВВІГ могла б бути корисною тяжким і критично хворим пацієнтам із COVID-19.
Пандемія COVID-19, спричинена новим тяжким гострим респіраторним синдромом коронавірусу 2 (SARS-CoV-2), спричинила широку захворюваність та смертність у всьому світі. Більшість постраждалих пацієнтів залежать від штучної вентиляції легень (ШВЛ). Інфекція SARS-CoV-2 викликає масовий приплив активованих імунних клітин до легень, викликаючи цитокінову бурю та тяжкі ураження легень.

Механізм дії вірусу та взаємодія з клітинами-мішенями

SARS-CoV-2 пов’язується з ангіотензинперетворюючим ферментом 2 (АПФ-2), рецептором клітини-мішені господаря. Активна реплікація та вивільнення вірусу в легеневих клітинах призводить до виникнення неспецифічних симптомів, таких як лихоманка, міалгія, головний біль та симптоми дихання. На експериментальній моделі хом’яка вірус спричиняє тимчасові пошкодження клітин нюхового епітелію, що призводить до порушення нюху, що може пояснити тимчасову втрату смаку та запаху, яка часто спостерігається у хворих на COVID-19. Розподіл рецепторів АПФ-2 у різних тканинах може пояснити місця зараження та симптоми пацієнта. Наприклад, рецептор АПФ-2 міститься в епітелії інших органів, таких як кишечник та ендотеліальні клітини нирок і судин, що може пояснити шлунково-кишкові симптоми та серцево-судинні ускладнення. Лімфоцитарний ендотеліїт спостерігався при патологоанатомічному дослідженні легень, серця, нирок і печінки, а також при некрозі клітин печінки та інфаркті міокарда у пацієнтів, які померли від COVID-19. Ці дані вказують на те, що вірус безпосередньо вражає багато органів, як це було при SARS-CoV-1 та грипі.
Багато чого залишається невідомим. Патологічні зміни в дихальних шляхах або дисфункція ендотелію є наслідком прямої вірусної інфекції, порушення регуляції цитокінів, коагулопатії чи вони багатофакторні? І чи безпосередня вірусна інвазія чи коагулопатія безпосередньо сприяють деяким ішемічним ускладненням, таким як ішемічні інфаркти? Ці та багато інших питань потребуватимуть подальшої роботи для з’ясування.

Імунна відповідь і спектр захворювань

Після потрапляння вірусу початкова запальна реакція привертає специфічні для вірусу Т-клітини до місця зараження, де заражені клітини елімінуються до поширення вірусу, що призводить до одужання у більшості людей. У пацієнтів, у яких розвивається тяжке захворювання, ГРВІ-CoV-2 викликає аберантну імунну відповідь господаря. Наприклад, посмертна гістологія легеневих тканин пацієнтів, які померли від COVID-19, підтвердила запальний характер пошкодження з особливостями двобічного дифузного пошкодження альвеол, утворення гіалін-мембрани, інтерстиціальних одноядерних запальних інфільтратів і десквамації, що відповідає гострому респіраторному дистрес-синдрому (ARDS), і подібний до патології легень, який спостерігається при тяжкому респіраторному синдромі Близького Сходу (MERS) та тяжкому гострому респіраторному синдромі (SARS). Відмінною рисою COVID-19 є наявність слизових пробок із фібринозним ексудатом у дихальних шляхах, що може пояснити тяжкість COVID-19 навіть у молодих людей. Це потенційно спричинено надмірною продукцією прозапальних цитокінів, які накопичуються в легенях, врешті-решт пошкоджуючи легеневу паренхіму. 
Деякі пацієнти також відчувають септичний шок та дисфункцію багатьох органів. Наприклад, серцево-судинна система часто бере участь в початку захворювання на COVID-19 і знаходить своє відображення у випуску високочутливого тропоніну і натрійуретичного пептиду. Відповідно до клінічного контексту коагулопатії спостерігаються також вогнищевий внутрішньоальвеолярний крововилив і наявність тромбоцитарно-фібринових тромбів у дрібних артеріальних судинах. Цитокіни, як правило, опосередковують та регулюють імунітет, запалення та кровотворення; однак подальше загострення імунної реакції та накопичення цитокінів в інших органах у деяких пацієнтів може спричинити значне пошкодження тканин або синдром вивільнення цитокінів (буря цитокінів), що призведе до витоку капілярів, утворення тромбів і порушення функції органів. 
Мета дослідження: оцінити ефективність внутрішньовенного введення імуноглобуліну у тяжких пацієнтів із COVID-19.

Матеріали та методи

Дослідження проводилось як порівняння методів лікування внутрішньовенними імуноглобулінами та стандартними методами лікування. Десять пацієнтів з тяжкою інфекцією COVID-19, які не реагували на початкове лікування, були випадковим чином розподілені на дві групи. Одна група отримувала ВВІГ — по 0,8 г/кг маси тіла, що розділені на 2 дні (на додаток до початкового лікування), тоді як інша група отримувала стандартне лікування. Були зафіксовані демографічні, клінічні та окремі результати лабораторних досліджень, а також випадки внутрішньолікарняної смертності. Вікова група пацієнтів від 35 до 70 років. У всіх пацієнтів діагностовано позагоспітальну двобічну полісегментарну пневмонію. Позитивний ПЛР-тест на SARS-CoV-2.

Результати та обговорення

Десять пацієнтів, які отримували ВВІГ, були обстежені та на початок введення ВВІГ знаходились у відділенні анестезіології та інтенсивної терапії (ВАІТ) і мали дихальну недостатність. Були підключені до неінвазивної ШВЛ. Вікова група пацієнтів від 35 до 70 років. У всіх пацієнтів діагностовано позагоспітальну двобічну полісегментарну пневмонію. Наявний позитивний ПЛР-тест на SARS-CoV-2 (табл. 1). Дата надходження пацієнтів у ВАІТ — 7-й та 14-й дні з моменту появи симптомів захворювання. У всіх хворих були супутні патології: гіпертонічна хвороба; у 4 із 10 хворих — цукровий діабет 2-го типу; у 2 із 10 хворих — ожиріння. У табл. 1 наведені усереднені значення показників. Усі пацієнти отримували лікування згідно з протоколом та отримували ВВІГ. За період лікування в 1 хворої був діагностований двобічний спонтанний пневмоторакс, в 1 хворого — однобічній пневмоторакс, 1 хворий помер унаслідок прогресуючої дихальної та серцево-судинної недостатності. Хворі знаходились на неінвазивній вентиляції легень (НІВЛ) у середньому 7 діб. Стан хворих покращувався на 2-гу — 3-тю добу після введення внутрішньовенного імуноглобуліну. На момент переводу в суміжні відділення (у середньому 14-та доба) динаміка захворювання покращувалася. Частота дихання (ЧД) — 23 за 1 хв. SpO2 без О2 — 92 %.
Десять пацієнтів, які не отримували ВВІГ, знаходились на лікуванні у ВАІТ та мали дихальну недостатність. Були підключені до неінвазивної ШВЛ. Вікова група пацієнтів від 55 до 79 років. У всіх пацієнтів діагностовано позагоспітальну двобічну полісегментарну пневмонію. Наявний негативний ПЛР-тест на SARS-CoV-2 (табл. 2). Дата надходження пацієнтів у ВАІТ — 7-й і 14-й дні з моменту появи симптомів захворювання. У всіх хворих були супутні патології: гіпертонічна хвороба; у 4 із 10 хворих — цукровий діабет 2-го типу; у 3 із 10 хворих — ожиріння; у 2 із 10 хворих — порушення серцевого ритму. У табл. 2 наведені усереднені значення показників. Усі пацієнти отримували лікування згідно з протоколом, окрім ВВІГ. За період лікування у 3 хворих був діагностований двобічний спонтанний пневмоторакс, 4 хворих померло внаслідок прогресуючої дихальної та серцево-судинної недостатності. Хворі тривало знаходились на НІВЛ — у середньому більше 10 діб. Стан хворих покращувався на 7–8-му добу. Від’єднували від НІВЛ на 10-ту добу. На момент переводу в суміжні відділення (у середньому 14-та доба) динаміка захворювання покращувалася. ЧД — 23 за 1 хв. SpO2 без О2 — 88 %.

Висновки 

Вищенаведені результати свідчать про позитивний ефект ВВІГ у комплексному лікуванні хворих на COVID-19, які знаходилися на НІВЛ. Хворі, які отримували ВВІГ, знаходились на НІВЛ в середньому 7 діб. Стан хворих, рівень лімфоцитів та трансаміназ у хворих, які отримували ВВІГ, покращувалися на 2-гу — 3-тю добу. Перебування на НІВЛ було більш тривалим у хворих, які не отримували ВВІГ. Смертність у групі пацієнтів, які не отримували ВВІГ, була вище, ніж у хворих, які отримували ВВІГ.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
 
Отримано/Received 21.05.2021
Рецензовано/Revised 02.06.2021
Прийнято до друку/Accepted 10.06.2021

Список літератури

  1. Протокол «Надання медичної допомоги для лікування коронавірусної хвороби (COVID-19)».
  2. Наказ МОЗ України від 20.11.2020 № 2693 «Про внесення змін до протоколу «Надання медичної допомоги для лікування коронавірусної хвороби (COVID-19)».
  3. Intravenous immunoglobulin immunotherapy for coronavirus disease-19 (COVID-19).
  4. Caroline Galeotti, Srini V. Kaveri, Jagadeesh Bayry. Intravenous immunoglobulin immunotherapy for coronavirus disease-19 (COVID-19). Clin. Transl. Immunology. 2020 Oct 16. 9(10). e1198. doi: 10.1002/cti2.1198.
  5. Virology, transmission, and pathogenesis of SARS-CoV-2. BMJ. 2020. 371. doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m3862 (Published 23 October 2020).
  6. Kunzmann К. Іntravenous Immunoglobulin Beneficial for Severe COVID-19. October 22, 2020.
  7. COVID-19 Treatment Guidelines. https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov.whats-new.
  8. Payam Tabarsi, Saghar Barat, Hamidreza Jamaati, Sara Haseli, Majid Marjani. Evaluating the effects of Intravenous Immunoglobulin (IVIg) on the management of severe COVID-19 cases: A randomized controlled trial. International Immunopharmacology. Jan. 2021. 90. 107205.
  9. Chenlu Huang. Efficacy Evaluation of Intravenous Immunoglobulin in Non-severe Patients with COVID-19: A Retrospective Cohort Study Based on Propensity Score Matching. International Journal of Infectious Diseases. April 2021. 105. 525-531.
  10. Zheng J. SARS-CoV-2: an Emerging Coronavirus that Causes a Global Threat. International journal of biological sciences. 2020. 16(10). 1678-1685.
  11. Cao W. et al. High-Dose Intravenous Immunoglobulin as a Therapeutic Option for Deteriorating Patients With Coronavirus Disease 2019. Open forum infectious diseases. 2020. 7(3).
  12. Verity R. et al. Estimates of the severity of coronavirus disease 2019: a model-based analysis. Lancet Infect. Dis. 2020. 20(6). 669-677.
  13. Nguyen A.A. et al. Immunoglobulins in the treatment of COVID-19 infection: Proceed with caution! Clinical Immunology. 2020. 216. Article 108459.
  14. Lai C.-C. et al. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) and coronavirus disease-2019 (COVID-19): The epidemic and the challenges. Int. J. Antimicrob. Agents. 2020. 55 (3). Аrticle 105924.
  15. Hartung H.P. Advances in the understanding of the mechanism of action of IVIg. J. Neurol. 2008. 255(Suppl. 3). 3-6.
  16. Potekhin T. Immunomodulatory therapy COVID-19: focus on intravenous immunoglobulins.
  17. Кhanna N., Widmer A.F., Decker M. et al. Respiratory syncytial virus infection in patients with hematological diseases: single-center study and review of the literature. Clin. Infect. Dis. 2008. 46. 402-412.
  18. Qin C., Zhou L., Hu Z. et al. Dysregulation of immune response in patients with COVID-19 in Wuhan, China. Clin. Infect. Dis. 2020. 71. 762-768.

Повернутися до номеру