Резюме
Мета дослідження — вивчення антигіпертензивного ефекту та добового профілю артеріального тиску (АТ) на тлі багатокомпонентної терапії іАПФ (або сартан) + амлодипін + індапамід + β-блокатор (або антагоніст альдостерону) під час 6-місячного лікування у хворих із резистентною артеріальною гіпертензією (РАГ) у досягненні цільового рівня артеріального тиску і виявлення можливостей застосування багатокомпонентної терапії. Матеріали та методи. У дослідження були включені 130 хворих на есенціальну гіпертонію (АГ II–III ступеня) (ESH/ESC, 2011) чоловічої та жіночої статі. З них виявлено 23 (17,7 %) хворі на РАГ. Середній вік хворих на резистентну АГ становив 57,88 ± 10,03 року, середня тривалість захворювання — 8,65 ± 5,28 року. Терапія проводилася упродовж 24 тижнів. Результати. Так, до кінця 24-тижневої комбінованої терапії у хворих на РАГ відзначалася високодостовірна позитивна динаміка основних параметрів добового моніторування АТ (ДМАТ) з нормалізацією середніх значень САТ і ДАТ в денні години та в період сну. Достовірно знизилися індекси тиску. Так, індекс денного САТ знизився в 2,1 раза, денного ДАТ — в 2,3 раза, нічного САТ — в 2,2 раза, нічного ДАТ — в 1,9 раза. Відзначено повну нормалізацію варіабельності нічного ДАТ, початково кілька підвищеної, проте без вірогідної значущості. На тлі позитивної динаміки основних параметрів ДМАТ простежувалася позитивна динаміка приросту ступеня нічного зниження САТ і ДАТ, що не мало достовірного характеру. Таким чином, на тлі комбінованої терапії відзначено приріст «діпперів» по САД — з 17,4 до 30,4 % (р = 0,057), а також зниження «нон-діпперів» — з 56,5 до 21,7 % (р = 0,017). Динаміка «діпперів» і «нон-діпперів» по ДАТ на тлі комбінованої терапії також мала позитивну спрямованість, але без достовірної значущості. «Найт-пікери» по САТ і ДАТ до кінця спостереження не мали достовірної динаміки. «Овер-діппери» по САД до кінця спостереження були відсутні, однак по ДАТ їх кількість збільшилася — від 3,6 до 6,9 %, але без достовірної значущості. Таким чином, цільового офісного САТ досяг 21 хворий (91,30 %), цільового ДАТ — також 21 хворий (91,30 %), середньодобового САТ — 14 хворих (61 %), середньодобового ДАТ — 11 хворих (48 %), середньоденного САТ — 15 хворих (65,21 %), середньоденного ДАТ — 13 хворих (56,52 %), середньонічного САТ — 11 хворих (47,82 %), середньонічного ДАТ — 4 хворі (17,39 %). Висновки. Незважаючи на достовірну позитивну динаміку, високий ступінь досягнення цільового АТ при офісному вимірюванні у хворих на РАГ (91,3 %), достовірну позитивну динаміку середньодобового, денного, нічного САТ і ДАТ, індекс навантаження та варіабельності АТ за ДМАТ, ступінь нічного зниження АТ залишався без змін. Це пояснюється тим, що, з одного боку, тільки 61 % хворих на РАГ досягли цільового рівня середньодобового САТ і 48 % хворих — середньодобового ДАТ, тобто 39 і 52 % не досягли середньодобових цільових значень САТ і ДАТ відповідно.
Цель исследования — изучение антигипертензивного эффекта и суточного профиля артериального давления (АД) на фоне многокомпонентной терапии иАПФ (или сартан) + амлодипин + индапамид + β-блокатор (или антагонист альдестерона) в процессе 6-месячного лечения у больных с резистентной артериальной гипертензией (РАГ) в достижении целевого уровня АД и выявление возможностей применения многокомпонентной терапии. Материалы и методы. В исследование были включены 130 больных эссенциальной гипертонией (АГ II–III степени) (ESH/ESC, 2011) мужского и женского пола. Из них выявлено 23 (17,7 %) больных РАГ. Средний возраст больных резистентной АГ составил 57,88 ± 10,03 года, средняя длительность заболевания — 8,65 ± 5,28 года. Терапия проводилась в течение 24 недель. Результаты. Так, к концу 24-недельной комбинированной терапии у больных РАГ отмечена высокодостоверная положительная динамика основных параметров суточного мониторирования АД (СМАД) с нормализацией средних значений САД и ДАД в дневные часы и в период сна. Достоверно снизились индексы давления. Так, индекс дневного САД снизился в 2,1 раза, дневного ДАД — в 2,3 раза, ночного САД — в 2,2 раза, ночного ДАД — в 1,9 раза. Отмечена полная нормализация вариабельности ночного ДАД, исходно несколько повышенной, однако не имевшей достоверного характера. На фоне положительной динамики основных параметров СМАД прослеживалась позитивная динамика прироста степени ночного снижения САД и ДАД, что не имело достоверного характера. Таким образом, на фоне комбинированной терапии отмечен прирост «дипперов» по САД — с 17,4 до 30,4 % (р = 0,057), а также снижение «нон-дипперов» — с 56,5 до 21,7 % (р = 0,017). Динамика «дипперов» и «нон-дипперов» по ДАД на фоне комбинированной терапии также имела положительную направленность, но без достоверной значимости. «Найт-пикеры» по САД и ДАД к концу наблюдения не имели достоверной динамики. «Овер-дипперы» по САД к концу наблюдения отсутствовали, однако по ДАД их число увеличилось — от 3,6 до 6,9 %, но без достоверной значимости. Таким образом, целевого офисного САД достиг 21 больной (91,30 %), целевого ДАД — также 21 больной (91,30 %), среднесуточного САД — 14 больных (61 %), среднесуточного ДАД — 11 больных (48 %), среднедневного САД — 15 больных (65,21 %), среднедневного ДАД — 13 больных (56,52 %), средненочного САД — 11 больных (47,82 %), средненочного ДАД — 4 больных (17,39 %). Выводы. Несмотря на достоверную положительную динамику, высокую степень достижения целевого АД при офисном измерении у больных РАГ (91,3 %), достоверную положительную динамику среднесуточного, дневного, ночного САД и ДАД, индекса нагрузки и вариабельности АД по СМАД, степень ночного снижения АД оставалась без изменений. Это объясняется тем, что, с одной стороны, только 61 % больных РАГ достигли целевого уровня среднесуточного САД и 48 % больных — среднесуточного ДАД, т.е. 39 и 52 % не достигли среднесуточных целевых значений САД и ДАД соответственно.
Background. The purpose was to assess the antihypertensive efficacy and influence on blood pressure (BP) daily profile of multicomponent antyhypertensive therapy in patients with resistant hypertension and high cardiovascular risk. Materials and methods. Twenty-three patients with resistant hypertension of II–III grade (ESH/ESC, 2011) were observed. Average age was 57.88 ± 10.03 years, and mean duration of hypertension was 8.65 ± 5.28 years. BP daily profile was evaluated with computer system. Results. Application of multicomponent antyhypertensive therapy in hypertensive patients with high and very high risk of cardiovascular complication allows achieve goal systolic BP and diastolic BP. The results of the treatment demonstrate normalization of disturbed BP profile, disturbed BP variability and index of BP load, positive dynamics of dipping status. Conclusions. Combined using of indapamidum with RAAS inhibitions + β bloker + spirolonolactone was found to have a high antihypertensive efficiency, to improve BP profile being metabolic neutrality, and to have a good tolerance, that qualifies this combination as the most optimal and effective for the reduction of cardiovascular complication in majority of patients.
Введение
Взаимоотношения между уровнем АД и риском сердечно-сосудистой заболеваемости (ССЗ) и сердечно-сосудистой смертности (ССС) являются величиной постоянной и не зависят от других факторов риска. В связи с этим вопросы, касающиеся уточнения характеристик эссенциальной гипертонии (ЭГ), разработки новых принципов ее лечения, продолжают оставаться предметом многочисленных исследований, на основе которых создаются уточненные и выверенные рекомендации (ESH/ESC, 2007–2011 г.) [1].
В фокусе внимания находится резистентная, или рефрактерная, артериальная гипертензия (АГ) как одна из причин плохого контроля АД. Согласно определению Американской ассоциации сердца, состояние, при котором показатели АД остаются выше целевого уровня, несмотря на прием комбинации трех антигипертензивных препаратов, обозначается как резистентная артериальная гипертензия (РАГ) [2]. При этом указывается, что одно из гипотензивных лекарственных средств должно быть диуретиком и все препараты должны быть назначены в оптимальных дозировках. РАГ может быть контролируемой в том случае, если контроль АД достигается при назначении большего количества препаратов. В противном случае АГ является резистентной неконтролируемой [3, 4].
Также выделяют псевдорезистентную АГ, обусловленную неправильным измерением АД, низкой приверженностью к лечению и офисным повышением АД. В большинстве случаев резистентной является нераспознанная вторичная АГ, связанная с синдромом обструктивного апноэ во время сна, первичным альдостеронизмом, феохромоцитомой, гиперкортицизмом, паренхиматозными заболеваниями почек, стенозом почечных артерий, часто плохо контролируемая АГ встречается при сахарном диабете. Кроме того, к резистентности могут приводить чрезмерное потребление соли, алкоголя и некоторые лекарства (нестероидные противовоспалительные препараты, слабительные, амфетамины, производные эфедрина, эстрогенсодержащие оральные контрацептивы, лакрица, глюкокортикостероиды, эритропоэтины). Выраженность гипертензивного действия указанных средств индивидуальна, однако доказано, что его проявлению способствуют пожилой возраст, сахарный диабет, снижение почечной функции.
Предикторами недостаточного контроля АД являются пожилой возраст (старше 75 лет), высокий уровень САД (более 160 мм рт.ст.), ожирение (индекс массы тела более 30 кг/м2), чрезмерное употребление поваренной соли, гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ), хроническая почечная недостаточность с креатинином более 1,5 мг/дл, сахарный диабет, генетические особенности, а также, по результатам исследования ALLHAT, принадлежность к негроидной расе и женский пол [5].
Цель исследования — изучение антигипертензивного эффекта и суточного профиля АД на фоне многокомпонентной терапии иАПФ (или сар-тан) + амлодипин + индапамид + β-блокатор (или антагонист альдестерона) в процессе 6-месячного лечения у больных с резистентной АГ в достижении целевого уровня АД и выявление возможностей применения многокомпонентной терапии.
Материалы и методы
В исследование были включены 130 больных ЭГ (АГ II–III степени) (ESH/ESC, 2011) мужского и женского пола. Из них выявлено 23 (17,7 %) больных резистентной АГ. Средний возраст больных резистентной АГ составил 57,88 ± 10,03 года, средняя длительность заболевания — 8,65 ± 5,28 года.
Дозы препаратов титровались постепенно каждые 2 недели до достижения целевых значений САД (< 140 мм рт.ст.) и ДАД (< 90 мм рт.ст.) либо снижения среднего АД (АДср.) на 10 % и более. Таким образом, среднесуточные дозы препаратов составили: фиксированная комбинированная терапия периндоприл + индапамид + амлодипин 10/2,5/10 мг или валсартан + индапамид + амлодипин 160/2,5/10 мг, небиволол 2,5–10 мг, альдостерон 25–50 мг/сут.
Критерием эффективного снижения АД считалось снижение АДср на 10 % и более. Критерием целевого снижения АД был выбран уровень САД < 140 мм рт.ст., ДАД < 90 мм рт.ст.
Суточный профиль артериального давления (СПАД) оценивали с помощью компьютерной системы «ХАИ-МЕДИКА КардиоСенс АД» (г. Харьков) исходно и после шестимесячной терапии. АД регистрировалось каждые 15 минут днем и каждые 30 минут ночью. Анализировались средние значения АД днем, ночью и за сутки в целом. За нормативные значения АД в дневное время принимались величины менее 140/90 мм рт.ст., в ночное время — менее 120/70 мм рт.ст., оценивали также максимальные значения АД в ночное и дневное время суток. Изучались также показатели вариабельности САД и ДАД в дневное и ночное время суток, оцениваемые по величине среднего квадратичного отклонения (SD). Критическими значениями временных нормативов вариабельности считались: для САД — 15/14 мм рт.ст. (день/ночь), для ДАД — 14/12 мм рт.ст. (день/ночь). К группе повышенной вариабельности относились пациенты, у которых превышалось хотя бы одно из четырех критических значений. По уровню степени ночного снижения (СНС) АД определяли суточный ритм АД. Оптимальным считали СНС от 10 до 20–22 %. На основании данных о СНС больные были разделены на «дипперов» (10 % > СНС < 22 %), «нон-дипперов» (0 > СНС < < 10 %), «овер-дипперов» (СНС > 22 %), «найт-пикеров» (СНС < 0). Индекс нагрузки АД рассчитывали по числу измерений АД, превышающих нормативные значения, в дневное и ночное время суток (Ратова Р.Г., 2001).
Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием программ из пакета Microsoft Office Excel 2007 и Statisticа 6.0 для Windows. Для анализа достоверности различий между качественными признаками использовали критерий χ2. Для всех видов анализа статистически значимым считали значение р < 0,05.
Результаты
Так, в группе больных резистентной АГ (n = = 23) АГ II степени была у 9 (39,1 %), АГ III степени — у 14 (60,9 %). У 23 (100 %) больных отмечалось наличие ГЛЖ, у 18 больных (78,3 %) было выявлено увеличение толщины комплекса интима-медиа (тКИМ) сонной артерии > 0,9 мм. Индекс массы тела (ИМТ) составил 32,54 ± 4,51 кг/м2, дислипидемия выявлена у 23 (100 %) больных, МАУ > 20 мг/л — у 7 (30,4 %), что в целом определило высокий и очень высокий риск развития ССО у обследуемых пациентов. Обследование проводилось до и после лечения. Длительность терапии составила 24 недели (табл. 1).
/11-1.jpg)
В соответствии с протоколом исследования, 24-недельную терапию завершили 23 больных. Показатели гемодинамики в общей группе составили: САД — 178,70 ± 15,17 мм рт.ст., ДАД — 102,61 ± 9,15 мм рт.ст., АДср. — 127,97 ± 8,39 мм рт.ст. Многокомпонентная терапия в целом характеризовалась удовлетворительной клинической эффективностью и переносимостью. Целевые значения САД были достигнуты у 21 больного (91,3 %), ДАД — у 21 (91,3 %). К концу 24-недельной терапии степень снижения САД составила 29,31 ± 7,15 %, ДАД — 23,47 ± 6,28 %, во всех случаях р = 0 (табл. 2).
Для оценки влияния комбинированной терапии на СПАД больным проводилось суточное мониторирование АД (СМАД). В целом в группе комбинированной терапии с учетом средних значений параметров СМАД, согласно классификации Брайен и Стассон (2000 г.), средние значения АД квалифицировались как несомненно повышенные (табл. 3).
По сравнению с нормативными значениями в исходном периоде среднесуточных, дневных, ночных параметров САД и ДАД, снижением показателей степени ночного снижения САД и ДАД были выявлены следующие нарушения СПАД (n = 23):
— по СНС САД: «дипперов» среди больных было 4 (17,4 %), «нон-дипперов» — 12 (52,17 %), «найт-пикеров» — 5 (21,7 %), «овер-дипперов» — 2 (8,7 %);
— по СНС ДАД: «дипперов» среди больных было 5 (21,7 %), «нон-дипперов» — 11 (47,8 %), «найт-пиккеров» — 4 (17,4 %), «овер-дипперов» — 3 (13,0 %).
В целом по группе вариабельность была несколько нарушена, отмечалось некоторое повышение вариабельности дневного и ночного САД по сравнению с нормативными значениями — 15/14 мм рт.ст., а также дневного и ночного ДАД по сравнению с нормативными значениями, составляющими 14/12 мм рт.ст. соответственно. Так, нарушенная вариабельность выявлена:
— у 10 (43,5 %) больных — дневное САД, у 8 (34,8 %) — ночное САД;
— у 9 (39,1 %) больных — дневное ДАД, у 3 (13,0 %) — ночное ДАД.
Нагрузка давлением, оцениваемая по индексу измерений, превышающих нормативные значения (10–11 % в дневное время и 2–5 % в ночное время), также значительно превышала допустимые значения в общей группе больных.
Так, к концу 24-недельной комбинированной терапии у больных РАГ (табл. 3) отмечена высокодостоверная положительная динамика основных параметров СМАД с нормализацией средних значений САД и ДАД в дневные часы и в период сна. Достоверно снизились индексы давления. Так, индекс дневного САД снизился в 2,1 раза, индекс дневного ДАД — в 2,3 раза, индекс ночного САД — в 2,2 раза, индекс ночного ДАД — в 1,9 раза. Отмечена полная нормализация вариабельности ночного ДАД, исходно несколько повышенной, однако не носившей достоверного характера. На фоне положительной динамики основных параметров СМАД прослеживалась позитивная динамика прироста СНС САД и ДАД, что не имело достоверного характера. Таким образом, на фоне комбинированной терапии отмечен прирост «дипперов» по САД — с 17,4 до 30,4 % (р = 0,057), а также снижение числа «нон-дипперов» — с 56,5 до 21,7 % (р = 0,017). Динамика «дипперов» и «нон-дипперов» по ДАД на фоне комбинированной терапии также имела положительную направленность, но без достоверной значимости. «Найт-пикеры» по САД и ДАД к концу наблюдения не имели достоверной динамики. «Овер-дипперы» по САД к концу наблюдения отсутствовали, однако по ДАД их число увеличилось с 3,6 до 6,9 %, но без достоверной значимости.
Таким образом, целевого офисного САД достиг 21 больной (91,30 %), целевого ДАД — также 21 больной (91,30 %), среднесуточного САД — 14 больных (61 %), среднесуточного ДАД — 11 больных (48 %), среднедневного САД — 15 больных (65,21 %), среднедневного ДАД — 13 больных (56,52 %), средненочного САД — 11 больных (47,82 %), средненочного ДАД — 4 больных (17,39 %).
Обсуждение
Проспективное исследование SAMPLE [6] показало, что регресс ПОМ более тесно связан с динамикой среднесуточного АД, СНС АД, чем клинического офисного АД. В общей группе больных (n = 23) «дипперы» по СНС САД составили 24,6 %, большую часть составили «нон-дипперы» — 58,5 %, остальные — «найт-пикеры» — 15,4 % и «овер-дипперы» — 1,5 % больных. На фоне комбинированной терапии отмечены достоверный прирост «дипперов» по САД (р = 0,057), а также снижение «нон-дипперов» (р = 0,017). «Найт-пикеры» по САД и ДАД и «овер-дипперы» по САД к концу наблюдения отсутствовали.
Изучение вариабельности АД у больных с ЭГ имеет важное прогностическое значение. В исследованиях показана связь вариабельности АД с гипертрофией и аномальной геометрией ЛЖ при ЭГ. В группе больных с мягкой формой АГ и повышенной вариабельностью в сравнении с больными с нормальной вариабельностью АД отмечается существенное увеличение частоты атеросклеротических изменений сонных артерий, изменение микрососудов глазного дна, ЭхоКГ-признаков ГЛЖ [7]. Исходно в целом по группе отмечалось некоторое повышение вариабельности дневного САД (20 % больных), ночного САД (24,6 %), а также дневного ДАД (13,8 %), ночного ДАД (18,5 %). Важным результатом комбинированной антигипертензивной терапии, проведенной в нашем исследовании, стало то, что под ее воздействием наблюдалось достоверное снижение вариабельности дневного АД (САД и ДАД одновременно).
Индекс нагрузки АД более точно, чем средние значения АД, оценивает гипербарическую нагрузку, оказываемую на органы-мишени повышенным АД. Так, на фоне терапии наблюдалось достоверное снижение параметров нагрузки давлением в дневное и ночное время суток в обеих группах лечения (р = 0 во всех случаях). Индекс нагрузки по дневному САД снизился в 2,1 раза. В целом анализ полученных параметров СМАД продемонстрировал высокую антигипертензивную эффективность обоих режимов комбинированной терапии, которая проявлялась достоверным снижением среднесуточных, дневных, ночных значений САД и ДАД, вариабельности дневных САД и ДАД, а также индекса нагрузки САД и ДАД как днем, так и ночью. В частности, средние показатели как дневного, так и ночного АД достигли нормативных значений (р = 0 во всех случаях). На фоне выраженной положительной динамики в снижении средних показателей СМАД прослеживалась позитивная динамика в отношении прироста СНС САД и ДАД (р < 0,05).
Завершая данный анализ, следует отметить, что при применении многокомпонентной комбинированной терапии в группе больных с РАГ отмечается высокая эффективность в достижении целевых значений САД и ДАД. Результаты исследования свидетельствуют об эффективном конт–роле АД в течение суток на фоне терапии. При этом, снижая АД, комбинированная терапия не нарушает, а корригирует естественный суточный ритм АД.
Несмотря на столь положительную эффективность многокомпонентной комбинации препаратов, 2 больных (8,69 %) не достигли целевого уровня АД на фоне 24-недельной комбинированной терапии. При анализе группы резистентных к такой комбинации больных АД выявлено выраженное поражение со стороны органов-мишеней. Возможно, требуются более длительная терапия и контроль АД у такой группы больных. Также отмечены достоверно высокая степень АГ у лиц, не достигших целевого уровня АД, и тенденция к увеличению ИМТ, несоблюдение малосолевой диеты.
Несмотря на достоверную положительную динамику, высокую степень достижения целевого АД при офисном измерении у больных РАГ (91,3 %), достоверную положительную динамику среднесуточного, дневного, ночного САД и ДАД, индекса нагрузки и вариабельности АД по СМАД, степень ночного снижения АД оставалась без изменений. Это объясняется тем, что, с одной стороны, только 61 % больных РАГ достигли целевого уровня среднесуточного САД и 48 % больных — среднесуточного ДАД, т.е. 39 и 52 % не достигли среднесуточных целевых значений САД и ДАД соответственно. С другой стороны, больные РАГ характерилизовались наличием факторов риска (ожирение, дислипидемия) и выраженными органными поражениями (ГЛЖ, тКИМ сонных артерий, МАУ). Наши результаты указывают на необходимость тщательного контроля АД, титрования доз многокомпонентной антигипертензивной терапии, особенно при выявлении повышения АД между визитами, и контроля динамики выявленных органных поражений и факторов риска.
Авторы соглашения [8] делают вывод о том, что проблема резистентной АГ, к сожалению, в настоящее время остается малоизученной и требует организации специальных эпидемиологических и клинических исследований на достаточно больших когортах пациентов. Нет сомнений, что эта специфическая подгруппа больных АГ достаточно велика и требует особого внимания к себе с точки зрения профилактики, диагностики, лечения. Большие перспективы имеет и изучение генетической подоплеки резистентной АГ, а также фармакогенетических аспектов ее лечения, говорится в соглашении.
Выводы
1. Применение многокомпонентной комбинированной терапии с включением индапамида у больных РАГ с высоким и очень высоким риском ССО позволяет достоверно потенцировать антигипертензивный эффект в отношении достижения целевых САД и ДАД.
2. На фоне комбинированной терапии отмечается статистически значимое восстановление исходно нарушенного суточного профиля АД с нормализацией вариабельности АД и индекса нагрузки давлением. При этом индекс дневного САД снизился в 2,1 раза, индекс дневного ДАД — в 2,3 раза, индекс ночного САД — в 2,2 раза, индекс ночного ДАД — в 1,9 раза. Отмечена полная нормализация вариабельности ночного ДАД, исходно несколько повышенная, однако не носившая достоверного характера.
3. Применение многокомпонентной комбинированной терапии с включением индапамида в такой сложной группе больных — с РАГ, высоким и очень высоким риском ССО — отличается высокой АГЭ, хорошей переносимостью, что в целом характеризует данную комбинацию как наиболее оптимальную и эффективную в снижении риска ССО у большинства обследуемых больных РАГ (91,3 %).
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.
/12-1.jpg)