Журнал «» №1 (57), 2018

Интерес к проблеме артериальной гипертензии (АГ) в последние десятилетия остается на самом высоком уровне. Если мы обратимся к одной из наиболее авторитетных медицинских библиотек США — PubMed, то обнаружим, что, судя по количеству публикаций по теме АГ (20 979), интерес к ней почти вдвое превышает интерес к смежным разделам, таким как коронарная болезнь сердца (количество публикаций — 10 067) или сердечная недостаточность (количество публикаций — 13 166) [1]. Наиболее вероятно это связано с тем, что достижение целевых уровней артериального давления (АД) оставляет желать лучшего не только в нашей стране, но и в Европе. Если брать общую когорту пациентов с АГ, то доля пациентов, достигших целевых уровней АД, не превышает половины даже в странах Западной Европы [2] с развитой системой страховой медицины. Возможным объяснением этому является тот факт, что у части пациентов АГ протекает бессимптомно, что может объяснить низкую приверженность к лечению. Но и в когорте пациентов с АГ очень высокого риска контроль АД остается неудовлетворительным. Так, у пациентов с верифицированной коронарной болезнью сердца, по данным исследования EUROASPIRE IV, в котором принимала участие и Украина, 42 % мужчин и 44 % женщин имели АД > 140/90 мм рт.ст., а доля пациентов с АД > 130/80 мм рт.ст. приближалась к 70 % [3]. 

По данным исследования O. Fatemi 2016 г., неконтролируемая АГ являлась определяющим фактором в предикторах общей смертности пациентов с АГ на протяжении 6-летнего периода наблюдения — с 2006 по 2012 г. (рост риска смертности по сравнению с пациентами, у которых достигались целевые уровни АД, составлял 248 %). Для сравнения: курение и сахарный диабет повышали риск общей смертности на 37 и 46 % соответственно.

В то же время есть вопросы, связанные с гипердиагностикой АГ на амбулаторном этапе. У 5–65 % пациентов (по данным разных исследований) диагноз АГ не подтверждался после проведения суточного мониторирования АД [5]. По-этому в последних рекомендациях по диагностике и лечению АГ, принятых в ноябре 2017 г. совместно Американской коллегией кардиологов и Американской ассоциацией сердца (ACC/AHA), целый раздел посвящен простым истинам — как правильно измерять АД [6]. Речь идет о необходимости соблюдения простых правил измерения АД: 5-минутный отдых перед измерением, опорожненный мочевой пузырь, размер манжеты на плече, поддержка спины или молчание во время измерения АД и др. Как показывает практический опыт, элементарные ошибки в технике измерения АД медицинским персоналом и больными допускаются очень часто, что может приводить к ошибкам в диагностике и лечении АГ.

Необходимо помнить о важном факторе в лечении пациентов с АГ — модификации образа жизни и питания. В недавней публикации журнала Американской коллегии кардиологов была подтверждена необходимость жесткого контроля потребления поваренной соли пациентами с АГ [7]. В исследовании DASH + low sodium сравнили влияние на уровни АД у больных с АГ более жесткого ограничения потребления поваренной соли (меньше полчайной ложки) по сравнению с обычно рекомендуемым ограничением (до 1 чайной ложки в сутки) [7]. Оказалось, что в подгруппах с исходным систолическим АД (САД) от 140 до 149 мм рт.ст. и ≥ 150 мм рт.ст. САД снижалось на 10 и 21 мм рт.ст. соответственно. В то же время диастолическое АД (ДАД) снижалось на 4 и 8 мм рт.ст. в подгруппах с исходными цифрами ДАД 80–85 и ≥ 90 мм рт.ст. соответственно всего лишь за месяц наблюдения! Эти цифры снижения САД и ДАД вполне сопоставимы с результатами монотерапии основными классами препаратов первой линии в максимальных дозах. Поэтому на приеме у пациента с АГ, резистентной к терапии, следует поинтересоваться, прикасается ли он к солонке на обеденном столе.

Ведущей причиной самостоятельного прекращения приема антигипертензивных препаратов в течение первого года терапии являются отсутствие адекватного контроля АД и побочные эффекты лечения (что, возможно, приводит к низкой приверженности) [8]. Следовательно, приверженность пациента с АГ к исполнению рекомендаций лечащего врача не сводится только к удобству терапии — однократному приему фиксированных комбинаций. Поэтому на приеме крайне важна работа с пациентом, во время которой ему необходимо донести преимущества каждого компонента назначенного лечения для его прогноза, а также возможные дальнейшие шаги по титрации дозировок препаратов и меры по самостоятельной борьбе со скачками АД (которые у некоторых пациентов вызывают панику и обращение за неотложной помощью). Особенно это касается случаев консультативного приема пациента с АГ, который будет в дальнейшем наблюдаться у своего лечащего врача.

Еще одной проблемой в назначении стартовой антигипертензивной терапии является ортостатическая гипотензия. Чаще всего данный синдром встречается у пациентов с автономной диабетической полинейропатией, обезвоженных больных и у пациентов пожилого и старческого возраста с изолированной систолической гипертензией. Актуальность данной проблемы подчеркивает вышедшее в свет на страницах журнала Diabetes Care в сентябре 2017 г. Соглашение экспертов в лечении АГ у пациентов с сахарным диабетом. В этом документе рекомендуется измерять АД не только в положении сидя, но и стоя. В случае падения САД на 20 мм рт.ст. и/или ДАД на 10 мм рт.ст. при измерении АД стоя по сравнению с АД в положении сидя следует диагностировать ортостатическую гипотензию, которая не только может быть связана с головокружением и падением, но и неблагоприятна в прогнозе осложнений АГ, таких как сердечная недостаточность, сердечно-сосудистая смертность и др. [10]. В лечении таких пациентов необходимо избегать назначения α-блокаторов и диуретиков, а также учитывать индивидуальную переносимость целевого АД и время приема антигипертензивных препаратов.

Блокаторы рецепторов к ангиотензину (АТ) II на сегодняшний день являются основным классом препаратов для лечения АГ, признанным как Европейскими (2013), так и Американскими рекомендациями по лечению АГ (2017). С одной стороны, блокаторы рецепторов к АТ II сходны по влиянию на прогноз с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), с другой стороны, сартаны переносятся лучше, чем любой из антигипертензивных классов препаратов [11]. 

Если рассматривать проблему ортостатической гипотензии, то блокаторы рецепторов к АТ II представляют на сегодняшний день единственный антигипертензивный класс, который с высокой достоверностью снижает риск ее появления (С.D. Stephano, 2015) [12]. 

Весь класс блокаторов рецепторов к АТ II объединяет лучшая переносимость среди всех антигипертензивных препаратов как в режиме монотерапии, так и в составе комбинаций с диуретиками или антагонистами кальция [13]. Но каждый представитель этого класса имеет свои особенности, обусловленные индивидуальными свойствами каждой молекулы. 

Олмесартан (в Украине известен под торговой маркой Кардосал®) отличается несколькими ключевыми особенностями, имеющими клиническое значение. Одной из особенностей олмесартана является двойная связь с рецептором к ангиотензину II, что, возможно, обусловливает длительность и выраженность его антигипертензивного эффекта [14]. Второй особенностью является способность олмесартана потенцировать ангиотензинпревращающий фермент второго типа (АПФ-2), что ведет к накоплению ангиотензина 1–7, взаимодействующего с MAS-рецепторами, и вызывает эффекты, полностью противоположные ангиотензину II, а именно: гипотензивный, антиатеросклеротический и органопротекторный [15–18]. 

В метаанализе Fabian проведен анализ 27 плацебо-контролируемых исследований с использованием суточного мониторинга АД у пациентов с АГ. Олмесартан имел наиболее выраженный гипотензивный эффект по сравнению с другими сартанами (лозартан, валсартан, ирбесартан, телмисартан, кандесартан и эпросартан) [19]. В последние годы арсенал сартанов пополнился азилсартаном и фимасартаном. Что касается последнего (фимасартана), то данных для сравнения с другими сартанами пока недостаточно [20]. В отношении сравнения двух новых блокаторов рецепторов к АТ II азилсартана и олмесартана данные противоречивы. Так, в исследовании G.L. Bakris было показано достоверное (p < 0,038) превосходство азилсартана 80 мг над олмесартаном 40 мг в снижении амбулаторного САД с разницей в 2,1 мм рт.ст. при сопоставимом количестве побочных эффектов [21]. В исследовании W.B. White азилсартан в дозе 80 мг продемонстрировал преимущество в снижении САД как перед валсартаном 320 мг (разница составила 4,3 мм рт.ст., p < 0,001), так и перед олмесартаном 40 мг (разница составила 2,6 мм рт.ст., p = 0,009) [22]. В то же время в исследовании CHAOS при прямом сравнительном сопоставлении олмесартана и азилсартана у больных АГ с гипертрофией левого желудочка на протяжении 12 месяцев достоверно (в 3 раза, p < 0,001) меньшее количество пациентов потребовало добавления второго антигипертензивного препарата для удержания АД на целевом уровне в группе олмесартана [18]. Индекс массы миокарда левого желудочка через 1 год лечения в группе олмесартана был достоверно ниже (p < 0,0001). Интересен факт достоверного снижения альдостерона (p < 0,011) и ангиотензина II (p < 0,028) в группе олмесартана по сравнению с азилсартаном. Авторы исследования предполагают, что такое преимущество в снижении альдостерона и ангиотензина II в группе олмесартана обусловлено его влиянием на АПФ-2 — ангиотензин 1–7 — MAS-рецептор. В другом рандомизированном сравнительном исследовании CANZONE сравнивали способность олмесартана и азилсартана снижать АД у пациентов с АГ, у которых предшествующая терапия другими сартанами (лозартаном, валсартаном, кандесартаном, ирбесартаном и телмисартаном) была неэффективна (АД > 140/90). Авторы делают вывод об отсутствии достоверной разницы в дополнительном гипотензивном эффекте (при переходе с других сартанов) олмесартана как в САД, так и в ДАД (–4/–3 мм рт.ст.) и азилсартана (–5/–3 мм рт.ст.) через 12 недель терапии. Но к концу исследования было зафиксировано достоверное повышение уровня креатинина (p < 0,01), калия (p < 0,01) и мочевой кислоты (p < 0,01) в группе азилсартана, что частично объясняется авторами как физиологическая адаптация к падению внутригломерулярного давления [23]. 

M. Greathouse в своем обзоре сравнительной эффективности сартанов делает вывод о том, что олмесартан в режиме монотерапии способен снижать АД настолько, насколько другие сартаны (ирбесартан, валсартан, лозартан, кандесартан) снижают его в комбинации с низкими дозами гидрохлортиазида [24].

Еще одна проблема, которую, несомненно, стоит учитывать при работе с пациентом, — это разное время начала и развития полного антигипертензивного эффекта при назначении различных классов препаратов. Так, в последних (2017) Aмериканских рекомендациях по лечению АГ (ACC/AHA) говорится о сроках оценки эффективности проводимой терапии — через 1 месяц после начала терапии или последующей титрации доз препаратов [6]. Не вызывает сомнения тот факт, что наиболее быстрое достижение целевых уровней АД может уменьшить количество сердечно-сосудистых осложнений [25]. В исследовании VALLUE уровни АД не различались в группе валсартана и амлодипина на протяжении 5 лет лечения, за исключением первых 3 месяцев, когда в группе амлодипина разница по САД в среднем составляла 5 мм рт.ст., что сопровождалось увеличением количества сосудистых осложнений в группе валсартана [26]. Как раз скорость развития полного антигипертензивного эффекта не является сильной стороной класса сартанов. В среднем она составляет от 4 до 6 недель. Скорость развития эффекта олмесартана, по данным M.A. Munger, максимальная — от 1 до 2 недель (в сравнении с лозартаном — 3–6 недель, валсартаном, телмисартаном — 4 недели, кандесартаном — 2–4 недели, ирбесартаном — 2 недели) [27].

Появление новой фиксированной комбинации олмесартана с амлодипином (в Украине Аттенто 20/5® и Аттенто 40/10®) расширяет арсенал средств для лечения АГ [28]. Это касается пациентов, нуждающихся в комбинированной терапии. Для контроля АД большинству пациентов требуется назначение комбинации нескольких классов антигипертензивных препаратов, говорится в рекомендациях по лечению АГ ESH/ESC 2013 г. [29]. В новых Американских рекомендациях ACC/AHA 2017 года подчеркивается необходимость начала лечения пациента с АГ с двухкомпонентной терапии при уровне АД ≥ 140/90 мм рт.ст. [6].

Зависимость антигипертензивного эффекта от исходных значений АД изучалась в когорте пациентов с умеренной и тяжелой гипертензией в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании M. Volpe [30]. Среднее снижение амбулаторного САД среди 755 пациентов составило 31 мм рт.ст., при этом достижение целевых значений АД к 24-й неделе составляло около 70 %. Примечательно, что в слепую фазу исследования включались только больные, не ответившие на терапию амлодипином 5 мг в течение 8-недельной открытой фазы. После окончания закрытой фазы исследование продолжили 578 пациентов до 52-й недели [31]. Продемонстрирована почти линейная зависимость степени снижения АД при лечении фиксированной комбинацией олмесар-тан/амлодипин 40/10 в зависимости от исходного уровня АД, при этом в когорте пациентов с тяжелой АГ (САД от 190 до 200 мм рт.ст.) с исходным повышением САД > 45 мм рт.ст. САД снижалось в среднем на 53,5 мм рт.ст.

Имеется значительный практический опыт в работе с фиксированной комбинацией на основе блокатора рецепторов к АТ II с антагонистом кальция. Так, в Украине до последнего времени она была представлена валсартаном и амлодипином. Поэтому определенный интерес вызывает сравнение таких комбинаций на основе олмесартана и валсартана в эффективности и переносимости. В плацебо-контролируемое перекрестное исследование R. Fogari с соавт. был включен 51 пациент с АГ с отсутствием ответа на 4-недельную терапию 10 мг амлодипина. Среднее снижение АД при добавлении валсартана 160 мг через 8 недель было сопоставимо с терапией олмесартаном в дозе 20 мг (–26,4/20,8 и –24,4/19,1 мм рт.ст. соответственно). Объем голени и стопы при монотерапии амлодипином увеличивался на 24 %, при добавлении блокатора рецепторов к АТ II объем достоверно снижался до 16 % на олмесартане и до 9,7 % на валсартане [32].

При непрямом сравнении 3 исследований с плацебо-контролем длительностью 8 недель, в которых назначались максимальные дозы валсартана/амлодипина 320/10 мг и олмесартана/амлодипина 40/10 мг, была продемонстрирована большая эффективность последней комбинации. Олмесартан/амлодипин 40/10 мг после исключения эффекта плацебо снижали САД/ДАД на 25,7/15,9 мм рт.ст., что было более эффективным по сравнению с комбинацией валсартан/амлодипин, где снижение составило 15,5/9,8 мм рт.ст. В ограничениях данного сравнения авторы отмечают гетерогенность включенных пациентов, так как разница исходного САД составляла около 10 мм рт.ст. и в группу олмесартана, возможно, были включены более тяжелые пациенты [33].

В исследовании R. Carbera при прямом сравнении фиксированных комбинаций валсартан/амлодипин 320/10 мг и олмесартан/амлодипин 40/10 мг изучалось их влияние на показатели жесткости артерий и обратного регресса гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) за 32-недельный период терапии [34]. В исследование включались пациенты с мягкой и умеренной АГ и ГЛЖ. Индекс аугментации и скорость распространения пульсовой волны в группе олмесартана/амлодипина через 32 недели были достоверно (p < 0,05) ниже, чем в группе валсартана/амлодипина. Регресс ГЛЖ через 32 недели достигался у достоверно большего числа пациентов в группе олмесартана/амлодипина (76 % больных) по сравнению с группой валсартана/амлодипина (45 % больных).

Данные, полученные из исследований, позволяют говорить о большей предикторной ценности САД, измеренного в аорте (центральное САД), по сравнению с уровнем САД, измеренного на брахиальной артерии, в отношении риска сердечно-сосудистой смертности [35]. Именно разница в снижении центрального САД (дельта 4,3 мм рт.ст., p < 0,0001), выявленная в исследовании ASCOT (субанализ исследования CAFÉ), позволила объяснить преимущество терапии амлодипином с периндоприлом перед терапией атенололом с диуретиком в снижении риска сердечно-сосудистых осложнений [36]. Поэтому прямое сравнение терапии, основанной на периндоприле с олмесартаном, представляет несомненный интерес.

При планировании двойного слепого исследования SEVITENSION первичная конечная точка была сформулирована (non-inferiority) таким образом, чтобы продемонстрировать, что олмесартан хотя бы не уступает периндоприлу в снижении центрального САД [37]. 486 больных с умеренной и тяжелой АГ были включены в рандомизированное двойное слепое исследование длительностью 24 недели. Средняя разница в снижении центрального САД между группами составила 4,2 мм рт.ст. (p < 0,0001) в пользу фиксированной комбинации олмесартан/амлодипин 40/10 мг по сравнению с периндоприлом/амлодипином 8/10 мг. Доля пациентов, достигших целевого уровня АД (< 140/90 мм рт.ст.), была достоверно (p < 0,0001) больше в группе олмесартана/амлодипина (75,6 %) по сравнению с группой периндоприла/амлодипина (57,5 %). 

J. Redon с соавт. в двойном слепом рандомизированном исследовании MISSED DOSE STUDY продемонстрировали интересные данные в отношении устойчивости антигипертензивного эффекта после пропуска приема очередной дозы фиксированной комбинации олмесартана/амлодипина [38]. Первичной конечной точкой исследования было снижение ДАД через 24 недели терапии олмесартаном/амлодипином 40/10 мг по сравнению с периндоприлом/амлодипином 8/10 мг, а также через 24 недели + 48 часов после приема последней дозы. Все рандомизированные пациенты имели сопутствующий СД II типа и мягкую или умеренную АГ (< 180/110 мм рт.ст.). Достоверных различий в снижении ДАД через 24 недели и после пропущенной дозы (через 24 недели + 48 часов) между группами обнаружено не было: –14,15 мм рт.ст. в группе олмесартана/амлодипина и –13,18 мм рт.ст. в группе периндоприла/амлодипина; –11,71 и –10,5 мм рт.ст. после пропуска дозы соответственно. В отношении САД (вторичная конечная точка) комбинация олмесартан/амлодипин была достоверно эффективнее, чем периндоприл/амлодипин, не только через 24 недели терапии (–19,6 и –15,8 мм рт.ст., p < 0,032), но и после пропуска дозы (–16,35 и –12,32 мм рт.ст., p < 0,012). Стоит также отметить достоверно (p < 0,05) большее снижение ДАД и САД, зафиксированное как через 6, так и через 12 недель терапии (ДАД –10,8 мм рт.ст.) в группе олмесартана/амлодипина по сравнению с периндоприлом/амлодипином (ДАД –7,8 мм рт.ст.), что свидетельствует о разной скорости развития эффекта. Авторы исследования отмечают меньшее количество пациентов в группе олмесартана с амлодипином, потребовавших титрации доз в сторону увеличения, по сравнению с периндоприлом и амлодипином. Авторы делают вывод о том, что после пропущенной дозы при лечении как олмесартаном с амлодипином, так и периндоприлом с амлодипином пациент с АГ в сочетании с СД не остается незащищенным, но в группе олмесартана снижение АД наступало раньше, было более устойчивым и длилось дольше.

Фиксированная комбинация олмесартана/амлодипина изучалась на предмет жестких конечных точек в рандомизированном многоцентровом открытом с заслепленными конечными точками исследовании COLM в популяции 5141 пожилого пациента (65–85 лет) высокого риска [39] с умеренной артериальной гипертензией. Терапия олмесартаном в сочетании с диуретиком сравнивалась с терапией олмесартаном с амлодипином в течение 3,3 года. На протяжении всего исследования уровень АД в группах не отличался. Первичная конечная точка исследования — фатальные и нефатальные сердечно-сосудистые осложнения между группами достоверно не различались (4,5 % в группе АК + олмесартан и 5,3 % в группе диуретик + олмесартан; отношение рисков 0,83; p = 0,16). Однако при групповом субанализе у пациентов старше 75 лет (p < 0,04) и у пациентов с дислипидемией (p < 0,03) была продемонстрирована статистически достоверная разница в первичной конечной точке в пользу олмесартана/амлодипина. Переносимость длительного лечения была достоверно (p < 0,001) лучше в группе олмесартана/амлодипина по сравнению с олмесартаном/диуретиком (3 и 5,1 % соответственно выбыли из исследования по причине побочных эффектов).

Фиксированная комбинация олмесартана с амлодипином (AZOR — название комбинации в США) одобрена FDA к применению в США c 2007 г. и в 2015 г. становится первой по назначаемости среди фиксированных комбинаций [40]. 

Пациенты с нарушениями углеводного и пуринового обмена (метаболический синдром, сахарный диабет, подагра), а также больные с недостаточным контролем АД на монотерапии или других комбинациях антигипертензивных препаратов могут иметь перспективы лучшего контроля АД на фиксированной комбинации Аттенто.

Конфликт интересов. Не заявлен.