До настоящего времени одной из ведущих причин стойкой утраты трудоспособности населения являются сосудистые заболевания головного мозга. Более того, за последние 15 лет отмечается стойкая тенденция к омоложению контингента больных и росту цереброваскулярных заболеваний у лиц трудоспособного возраста. По статистике, больные с цереброваскулярной патологией преобладают среди общего спектра пациентов, обратившихся за неврологической помощью [1].
В общей структуре клинической симптоматики цереброваскулярной патологии наиболее часто встречается состояние нервно-психической слабости и, как следствие, эмоционально-астенические и когнитивные расстройства. Перечисленные нарушения представляют собой не что иное, как астенический синдром, который является сквозным синдромом при любой патологии, в том числе при сосудистых заболеваниях головного мозга. Одним из патофизиологических механизмов возникновения астенической симптоматики является нарушение гемодинамики со снижением мозгового кровотока и развитием дефицита кислорода и, соответственно, дефицита энергии. Развивающиеся при этом патобиохимические изменения с появлением недоокисленных жирных кислот, аминокислот и продуктов гликолиза свидетельствуют о митохондриальной дисфункции. По нашему мнению, в общей стратегии лечебных мероприятий при сосудистых заболеваниях головного мозга перспективно использование препаратов нейрометаболического ряда, среди которых особое место занимает ЭСПА-ЛИПОН (альфа-липоевая, или тиоктовая, кислота). Последняя выполняет функцию кофермента митохондриальных полиферментных комплексов в реакциях окислительного фосфорилирования пировиноградной кислоты, накопление которой оказывает повреждающее воздействие на нервную ткань. Антиоксидантный эффект альфа-липоевой кислоты способствует повышению концентрации глутатиона, тем самым улучшая трофику нейронов.
Астенический синдром является распространенным состоянием при хронической церебральной ишемии (дисциркуляторной энцефалопатии — ДЭ), особенно при ее начальных проявлениях. Врачи общей практики (семейной медицины), поликлинические врачи первыми сталкиваются с пациентами с ДЭ, которая имеет 3 стадии проявления. Для 1-й стадии характерно отсутствие неврологической симптоматики в виде синдромов (встречаются рассеянные неврологические симптомы). Единственный синдром, который можно выделить в этой стадии, — астенический. Для 2-й стадии характерно наличие одного или нескольких неврологических синдромов, а также умеренно выраженных когнитивных нарушений. В 3-й стадии происходит трансформация умеренных когнитивных нарушений в деменцию.
В настоящее время исследований по изучению антиастенического эффекта ЭСПА-ЛИПОНА в отечественной и зарубежной литературе недостаточно.
Целью нашего исследования были оценка и сравнение действия альфа-липоевой кислоты (препарат ЭСПА-ЛИПОН, esparma GmbH, Германия) в ампулированной и таблетированной форме на динамику клинических изменений астенического синдрома при хронической церебральной ишемии, подтверждение эффективности и безопасности применения препарата в качестве антиоксиданта, метаболического нейропротектора у больных с дисциркуляторной энцефалопатией.
Задачи исследования:
— оценить влияние препарата на основные субъективные проявления при хронической церебральной ишемии;
— изучить динамику неврологических симптомов (по шкалам) при хронической церебральной ишемии;
— изучить динамику показателей (инструментальных, лабораторных) под влиянием альфа-липоевой кислоты у больных с астеническим синдромом при хронической церебральной ишемии;
— оценить переносимость и эффективность альфа-липоевой кислоты;
— оценить влияние препарата на психоэмоциональное состояние пациентов при хронической церебральной ишемии;
— провести сравнительную оценку по клиническим и параклиническим показателям двух форм препарата (инъекционной и таблетированной) у пациентов с хронической церебральной ишемией.
Критерии включения пациентов в исследование:
1. Мужчины и женщины в возрасте 50–75 лет.
2. Пациенты, страдающие хронической церебральной ишемией (дисциркуляторная энцефалопатия 1–2-й ст.), с наличием астенического синдрома.
3. Результаты КТ-/МРТ-исследования, исключающие внутричерепное кровоизлияние и острое ишемическое очаговое поражение мозга.
4. Отсутствие нарушения сознания при включении в исследование.
Критерии исключения:
1. ОНМК, перенесенное в течение года.
2. Дисциркуляторная энцефалопатия 3-й ст. (с деменцией).
3. Плохо контролируемая артериальная гипертензия.
4. Застойная сердечная недостаточность.
5. Дисфункция печени.
6. Почечная недостаточность.
7. Анамнестические сведения и клинические данные о любых онкологических заболеваниях в течение последних 5 лет.
8. Наличие судорожного синдрома в анамнезе.
9. Пациенты с установленной гиперчувствительностью к исследуемому препарату.
10. Инвалидизация, пациент прикован к постели, требует постоянного ухода и внимания (шкала Рэнкина).
Нами было обследовано 90 пациентов (48 женщин и 42 мужчины), которые были разделены на 3 группы:
1-я группа — 30 пациентов (13 мужчин и 17 женщин) — получали альфа-липоевую кислоту (ЭСПА-ЛИПОН) по 600 мг в/в капельно на 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида ежедневно на протяжении 10 дней, затем прием альфа-липоевой кислоты продолжался per os по 600 мг 1 раз в сутки в течение 2 месяцев.
2-я группа — 30 пациентов (12 мужчин и 18 женщин) — получали альфа-липоевую кислоту (ЭСПА-ЛИПОН) per os по 1200 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней, затем продолжили прием per os по 600 мг 1 раз в сутки в течение 2 месяцев.
3-я группа — 30 пациентов (17 мужчин и 13 женщин) — контрольная.
Методы исследования
Основное внимание было уделено влиянию препарата на когнитивные функции и астенический синдром. Состояние когнитивных функций оценивали с помощью мини-исследования умственного состояния (MMSE) и Монреальской шкалы при поступ–лении (визит 1), на 10-е сутки (визит 2), 30-е сутки (визит 3), 60-е сутки (визит 4). Астенические симптомы были оценены с помощью субъективной шкалы оценки астении (MFI-20), теста Заззо-ZCT при поступлении (визит 1), на 10-е сутки (визит 2), 30-е сутки (визит 3), 60-е сутки (визит 4). Побочные эффекты препарата определялись в течение всего периода наблюдения за больными.
Результаты
В исследования были включены пациенты в возрасте от 62 до 78 лет. У пациентов всех групп хроническая сосудистая недостаточность развивалась на фоне артериальной гипертензии, нарушений сердечного ритма, сахарного диабета, атеросклероза, гиперлипидемии. Эти заболевания подвергались коррекции с помощью антигипертензивной, антиагрегантной, антиаритмической, сахароснижающей терапии, а также статинов. Статистически значимых различий между группами по указанным показателям не выявлено.
Согласно классификации Н.Н. Яхно, И.В. Дамулина и соавт., 2003, при дисциркуляторной энцефалопатии выделяются три стадии:
— I стадия:
1) отсутствие или преимущественно субъективный характер неврологической симптоматики (головная боль, головокружение, шум в голове, повышенная утомляемость, расстройства сна);
2) могут быть отдельные очаговые симптомы (рефлексы орального автоматизма, анизорефлексия, пошатывание при ходьбе, легкие когнитивные нарушения и др.), не формирующие целостного неврологического синдрома;
3) параклинические признаки поражения головного мозга (например, инфаркты мозга и лейкоареоз по данным нейровизуализации).
— II стадия: объективные неврологические расстройства, достигающие синдромального значения (умеренные когнитивные нарушения, пирамидный, экстрапирамидный, псевдобульбарный или атактический синдром).
III стадия: выраженные неврологические расстройства. Сочетание нескольких неврологических синдромов. Обычно — сосудистая деменция.
В данном исследовании, согласно данной классификации, диагноз дисциркуляторной энцефалопатии 1-й стадии был установлен у 23,3 % пациентов 1-й группы; у 20 % — 2-й группы и 26,7 % — 3-й группы. Диагноз дисциркуляторной энцефалопатии 2-й стадии — у 76,7, 80 и 73,3 % больных соответственно. При дисциркуляторной энцефалопатии 1-й стадии отмечались явления ликворно-венозной недостаточности, цефалгического, астенического синдромов, легкое когнитивное снижение; а при 2-й стадии — вышеперечисленные изменения и явления вестибулоатактического, подкоркового синдромов, легкое или умеренное когнитивное снижение. Клинические проявления ликворно-венозной дистензии корректировались с помощью венотоников, вестибулоатактического — с помощью сосудистой терапии, подкоркового — с помощью амантина, пронорана; явления когнитивных нарушений и астенического синдрома — с помощью альфа-липоевой кислоты.
Оценка динамики когнитивных функций у больных с сосудистыми событиями при лечении альфа-липоевой кислотой показала достоверные изменения степени их выраженности. До начала терапии суммарный балл по шкале MMSE составил 23,80 ± 0,66 балла в 1-й группе, 24,70 ± 0,86 балла во 2-й группе и 24,90 ± 1,36 балла в 3-й группе. К 10-м суткам выявлено увеличение количества баллов, более выраженное в 1-й группе по сравнению со 2-й и 3-й — 29,10 ± 1,26; 26,80 ± 0,82 и 25,50 ± 0,37 балла соответственно. К 30-м и 60-м суткам уменьшение когнитивных нарушений достоверно проявлялось в 1-й и 2-й группах (рис. 1).
По данным Монреальской шкалы, более выраженное снижение когнитивных нарушений отмечалось в группах, получавших альфа-липоевую кислоту, в сравнении с контрольной группой (рис. 2).
Субъективная шкала оценки астении содержит 20 утверждений, отражающих разные аспекты астении, и используется для оценки степени выраженности различных ее форм: общей астении, физической астении, пониженной активности, снижения мотивации и психической астении.
При поступлении в стационар в 1-й группе, согласно субъективной шкале оценки, астения составила 78,3 ± 2,3 балла (общая астения — 18,43 ± 0,38 балла, пониженная активность — 14,71 ± 0,52, снижение мотивации — 13,29 ± 0,66, физическая астения — 18,71 ± 0,27, психическая астения — 13,19 ± 0,48 балла), во второй группе — 76,30 ± 2,06 балла (общая астения — 18,21 ± 0,43 балла, пониженная активность — 14,35 ± 0,32, снижение мотивации — 12,89 ± 0,46, физическая астения 18,21 ± 0,57, психическая астения 12,67 ± 0,28 балла); в третьей группе — 73,89 ± 2,20 балла (общая астения — 17,65 ± 0,35 балла, пониженная активность — 14,13 ± 0,23, снижение мотивации — 12,45 ± 0,56, физическая астения — 17,35 ± 0,72, психическая астения — 12,31 ± 0,34 балла) (рис. 3а).
На 10-е сутки отмечалась позитивная динамика, более выраженная в группах, получавших альфа-липоевую кислоту. В 1-й группе был показатель 54,74 ± 1,34 балла, во 2-й группе — 63,53 ± 1,62 балла, в 3 группе — 71,93 ± 1,73 балла (рис. 3б).
К 30-м суткам снижение астенических нарушений достоверно проявлялось в 1-й и 2-й группах, по сравнению с контрольной (рис. 3в).
В тесте Заззо-ZCT больным предлагалось в 8-строчной таблице найти определенный символ среди различных других за промежуток времени. С помощью этого теста определяли способность к концентрации внимания, способность сосредоточиться, отвлекаемость, рассеянность и скорость выполнения поставленной задачи. Выявление определенных символов и скорость выполнения задания в группе пациентов, которые получали терапию альфа-липоевой кислотой в инъекционной форме, до начала лечения (тест оценки ЗАЗЗО-ZCT-1) составили 24,80 ± 1,05 символа (из 29 возможных) за 87,2 ± 6,84 с. Это свидетельствовало о снижении концентрации внимания и работоспособности в целом. Через 1 месяц курса лечения (тест оценки ЗАЗЗО-ZCT-2) эти показатели составили 28,80 ± 0,38 символа за 50,14 ± 4,11 с, а через 2 месяца (тест оценки ЗАЗЗО-ZCT-3) — 28,80 ± 0,38 символа за 46,65 ± 3,43 с. Во второй группе эти данные составили 25,0 ± 1,8 символа за 82,40 ± 5,98 с в 1-е сутки, 28,60 ± 0,42 символа за 54,26 ± 4,64 с на 30-е сутки, 28,60 ± 0,42 символа за 48,62 ± 3,84 с через 2 месяца (рис. 4а, 4б).
В контрольной группе правильность и скорость выполнения задания до начала курса лечения определены как 25,40 ± 1,65 символа за 78,80 ± 5,54 с, через 1 месяц курса лечения эти показатели составили 26,40 ± 0,46 символа за 70,90 ± 3,78 с, через 2 месяца — 26,60 ± 0,34 символа за 68,65 ± 2,45 с (рис. 3а, 3б).
Обсуждение
Таким образом, после проведенного лечения препаратом ЭСПА-ЛИПОН произошли заметные изменения в когнитивном статусе пациентов. Показатели когнитивного статуса по шкале MMSE улучшились в среднем на 6 баллов в 1-й группе, на 4,9 балла во 2-й группе и на 1,9 балла в контрольной группе, по Монреальской шкале когнитивные нарушения регрессировали на 5,5 балла, 4,6 балла и 2 балла соответственно. На фоне проводимой терапии отмечалось уменьшение астенических проявлений согласно субъективной шкале оценки астении: в 1-й группе — на 48,68 балла, во 2-й — на 42,06 балла, в 3-й группе — всего лишь на 12,15 балла. Также у больных 1-й и 2-й групп в тесте корректурной пробы Заззо во всех случаях зарегистрировано существенное увеличение скорости выполнения задания и уменьшение количества ошибок, что свидетельствует о повышении концентрации внимания и улучшении работоспособности в целом по сравнению с контрольной группой.
В исследовании ЭСПА-ЛИПОН показал схожую эффективность в обеих группах лечения. Схема лечения в первой и второй группах отличалась начальным этапом терапии. Так, первая группа «нагрузочную» дозу альфа-липоевой кислоты получала в виде внутривенных инфузий 600 мг/сутки в течение первых 10 дней лечения, а вторая группа — в виде приема ЭСПА-ЛИПОНА 1200 мг/сутки per os в течение первых 14 дней. В дальнейшем обе группы получали лечение по одной и той же схеме — 600 мг альфа-липоевой кислоты 1 раз в сутки per os в течение 2 месяцев.
Переносимость
Применение альфа-липоевой кислоты является безопасным и не сопровождается выраженными побочными эффектами. Комплексная терапия с применением альфа-липоевой кислоты хорошо переносилась всеми больными в обеих группах.
Выводы
Таким образом, применение альфа-липоевой кислоты (препарат ЭСПА-ЛИПОН, esparma GmbH, Германия) является научно обоснованным и эффективным методом терапии когнитивных и астенических нарушений. Полученные нами результаты подтверждают ее эффективность у пациентов с хроническими церебральными сосудистыми событиями. С учетом комплексного характера действия препарата ЭСПА-ЛИПОН на когнитивные функции, повседневную активность, эмоциональное и соматическое состояние его применение у больных с церебральными сосудистыми событиями может быть широко рекомендовано.
Дополнительным преимуществом терапии ЭСПА-ЛИПОНОМ является возможность выбора наиболее удобной схемы лечения. Так, если по каким-либо причинам пациент не может начать лечение с внутривенных инфузий (амбулаторное лечение и др.), то «нагрузочную» концентрацию можно создать per os с помощью приема более высокой дозы альфа-липоевой кислоты (1200 мг 1 раз в сутки) и более длительного периода приема этой повышенной дозировки (14 дней и более).
Также необходимо отметить, что лечение когнитивных нарушений предполагает значительную продолжительность медикаментозной терапии. Высокий профиль безопасности и хорошая переносимость альфа-липоевой кислоты позволяют успешно решить и эту задачу.