Украинский журнал хирургии 2 (25) 2014

Статья опубликована на с. 53-58

Вступ

Як відомо, етіологія раку грудної залози (РГЗ) залишається до цього часу неясною [4], а основними проблемами, що стоять перед вітчизняним лікарем, є визначення ризику захворювання на РГЗ у цілого контингенту населення або в індивідуальному випадку, раннє виявлення хвороби (передракового стану чи РГЗ), визначення обсягу і характеру необхідних лікувальних заходів [1].

Моделі прогнозування ризику дозволяють лікарю і фахівцям громадської охорони здоров’я оцінювати індивідуальний ризик розвитку РГЗ із використанням відомих епідеміологічних і клінічних факторів [16].

Існуючі моделі розрахунку ризику РГЗ базуються на комбінації факторів ризику та вираховують ризик РГЗ на певний період часу чи на все життя жінки. Кілька моделей було розроблені з цією метою, найуживанішими з них є: модель Гейла [14], що була змінена [21] та доповнена [9, 13], модель Клауса [10], модель Тайрера — Кужика (модель IBIS) [20], модель BOADICEA [19] та ін.

У даний час більшість моделей мають помірну дискримінаційну здатність, з площею під кривими в діапазоні від 0,55 до 0,70 [17, 22], що обмежує їх використання в клініці.

Суттєвим є і той факт, що у 60 % РГЗ виникає спорадично за відсутності відомих факторів ризику [15].

Онкоепідеміологічне тестування є інформативним, дешевим, простим, безпечним та неінвазивним методом для виявлення серед здорового населення груп осіб, які мають фактори ризику та потребують проведення уточнюючої діагностики [3, 7]. Багатьма дослідниками були складені анкети для визначення ризику захворювання на РГЗ серед здорового жіночого населення [2, 5, 6].

Науковці наголошують на необхідності додаткових досліджень для ідентифікації високих прогностичних маркерів ризику РГЗ з наступним включенням їх в більш точну модель оцінки ризику РГЗ [8].

Метою дослідження є оптимізація анкети-опитувальника для скринінгу РГЗ, побудова на її основі математичної моделі, здатної визначати ризик розвитку РГЗ, а також встановлення впливу факторів анамнезу та способу життя пацієнтки на імовірність виникнення РГЗ.

Матеріал та методи

Статистичний аналіз та моделювання проводили у середовищі R 3.0.1. Для визначення формули для розрахунку ризику розвитку РГЗ, використовували модель логістичної регресії. Два класи: норма та РГЗ слугували бінарним відгуком моделі, а відповіді на питання анкети скринінгу РГЗ — можливими предикторами (27 питань, 40 предикторів).

Числові характеристики стандартизувались таким чином, щоб нульовий рівень предиктора відповідав першому квартилю характеристики. Для вибору найменшої кількості предикторів, потрібних для проведення класифікації із максимальною точністю, використовували покроковий метод побудови моделі логістичної регресії. Так, починаючи із нульової моделі, на кожному кроці вносився або вилучався лише один предиктор таким чином, щоб мінімізувати інформаційний критерій Акаіке (AIC, [12]). Для побудови та перехресної валідації моделі L1-регуляризованої логістичної регресії використовували додатковий програмний пакет glmnet [11]. Для оптимізації граничного рівня виконувався аналіз операційної характеристики моделі (ROC-аналіз [18]).

Індекс маси тіла (ІМТ) вираховували за формулою Кетле (ІМТ = вага(кг)/зріст(м²)).

Результати та обговорення

За період з 2011 по 2012 рік проведено анкетування 321 жінки за раніше розробленою комп’ютерною програмою на основі анкети-опитувальника за відомими факторами ризику. Ми створили й протестували прототип, спрямований на пересічних жінок для розрахунку ризику РГЗ в клінічних умовах.

Результати попереднього дослідження показали, що найбільш цінними предикторами РГЗ є поява незвичних симптомів при самообстеженні, наявність маститу, хронічних захворювань щитоподібної залози в анамнезі та сильних або частих стресових ситуацій, а також ранній початок менструацій. З іншого боку, встановлено, що місцевість проживання, штучна менопауза, наявність гіпертонічної хвороби та діабету не проявляють статистичного зв’язку із доброякісними чи злоякісними процесами в ГЗ.

Змінними в моделі прогнозування ризику розвитку РГЗ були: вік, вага, зріст, паління, вживання алкоголю, вік менархе, наявність передменструального синдрому (ПМС), протизаплідні заходи, вік менопаузи, вік першої вагітності, кількість пологів, тривалість лактації, наявність абортів/викиднів, попередні захворювання грудних залоз (мастит, травма, доброякісні стани), хронічні захворювання щитоподібної залози, печінки, матки та/або яєчників, регулярність проходження огляду в гінеколога та наявність симптомів при самообстеженні, наявність родичок з РГЗ та випадки раку іншої локалізації у сім’ї.

У результаті валідації моделі було виконано 26 кроків, а кінцева модель містила 22 предиктори. Точність моделі становила 97,2 %, а точність при 10-кратній перехресній валідації — 93,0 %. Коефіцієнти моделі наведені в таблиці 1.

Помітно, що більшість факторів мають високий рівень статистичної значимості. Однак три предиктори: шкідливі звички — алкоголь, перша вагітність — після 40 років та — виділення з соска при самообстеженні істотно відрізняються від інших, маючи значні коефіцієнти із ще більшими стандартними похибками та р-величинами > 0,99. Це свідчило про нестабільність моделі і було зумовлено перехресними кореляціями між предикторами.

Для встановлення адекватних коефіцієнтів створювали окрему модель логістичної регресії із тим же набором предикторів, однак впровадивши у процес побудови L1-регуляризацію (least absolute shrinkage and selection operator, LASSO). Суть L1-регуляризації полягає в додаванні до цільової функції регресії штрафу за складність моделі, пропорційного до норми вектора коефіцієнтів.

Краща модель була знайдена при параметрі L1-регуляризації л = 0,0005 і характеризувалася точністю підгонки (97,5 %) та середньою точністю при 10-кратній перехресній валідації (94,1 %). Тобто, крім виправлення коефіцієнтів, за допомогою L1-регуляризації було також досягнуто покращення моделі. Матриця похибок моделі наведена в таблиці 2.

Чутливість моделі (Sens) (за результатами перехресної валідації) становить 90,2 %, а специфічність (Spec) — 96,8 %. Значення коефіцієнтів регуляризованої моделі наведені в таблиці 3.

Крім факторів високого ризику ідентифіковано також ряд сприятливих факторів, що знижують ризик розвитку РГЗ. До них належать: годування груддю понад 3 місяці (2 фактори) та припинення менструацій до 45 років.

Щодо інших факторів, то ожиріння (високі значення ІМТ) може істотно підвищити ризик розвитку РГЗ. Вік менше 45 років знижує ризик, а після 45 — підвищує. Однак невдовзі після 45 років відбувається припинення менструацій, що нівелює нарахований ризик. Таким чином, лише пізня менопауза, а також старший вік є факторами, що підвищують ризик. Ранній початок менструацій також чинить певний несприятливий вплив, додаючи до зсуву по 1,15 одиниці за кожен рік, що відділяє вік початку менструацій від віку 14 років.

Примітно, що тривале непроходження медоглядів підвищує ризик виявлення РГЗ.

Слід розуміти, що вибірка, взята для побудови моделі, не відображає структуру популяції. У вибірці частка жінок із раком становила 41,1 %, тоді як у популяції захворюваність становить близько 45,3 жінки на 100 000 за рік, тобто 0,0453 %. Тому, якщо модель прогнозує наявність РГЗ, то насправді імовірність раку не 95,2%, як випливає із матриці похибок, а згідно з теоремою Байєса

P(AX) = Sens × P(A) / Sens × P(A) + (1 — Spec) × (1 — P(A)) = 0,902 × 0,000453 / 0,902 × 0,000453 + 0,032 × 0,999547 = 0,0126.

Тобто внаслідок того, що РГЗ є відносно рідкісним явищем, при скринінгу всієї популяції лише 1,26 % серед пацієнток, яким модель визначить високий ризик РГЗ, справді матиме в цей рік РГЗ.

Оскільки чутливість моделі при валідації становить 90,2 %, близько 10 % хворих на РГЗ при скринінгу буде пропущено. Щоб зменшити цю кількість, слід впровадити проміжний клас «помірний ризик РГЗ», для якого зменшити в моделі граничний рівень імовірності для прогнозування РГЗ (який для класу «високий ризик РГЗ» становить 50 %). Для оптимізації граничного рівня виконувався аналіз операційної характеристики моделі (ROC-аналіз [18], рис. 1).

Найближчий до максимальної чутливості локальний оптимум операційної характеристики було вибрано як граничний рівень. Координати оптимуму — чутливість 97,0 %, специфічність 83,1 % — спостерігаються при граничному рівні 12,3 %. Тобто, якщо відгук моделі становить ймовірність понад 50 %, зараховуємо пацієнта до групи високого ризику, якщо менше 50 %, але більше 12,3 % — до групи помірного ризику, і якщо менше 12,3 % — до групи низького ризику РГЗ. Також слід відзначити, що площа під кривою операційної характеристики 0,974, що значно перевищує характеристики існуючих моделей для скринінгу РГЗ.

Крім того, із рис. 1 помітно, що при специфічності 100 % (практично безпомилкове передбачення наявності РГЗ) можна досягти показника чутливості 73,5 % (при граничному рівні прогнозу 95,6 %). Тобто пацієнтки, для яких модель спрогнозує показник ймовірності вище 95,6 %, майже гарантовано мають РГЗ, причому таким способом можна виявити майже три чверті всіх хворих на РГЗ.

Порівняння результатів прогнозування за допомогою моделі L1-регуляризованої логістичної регресії із прогнозом, що був сформований на основі цієї ж анкети, однак за допомогою адитивної формули та з коефіцієнтами, визначеними на основі експертної думки онкологів та мамологів, наведено в таблиці 4.

Помітно, що використання математичного моделювання істотно покращує ефективність скринінгу за допомогою анкети-опитувальника. Між прогнозами обох моделей існує сильна кореляція (поліхорний кореляційний коефіцієнт φ = 0,928).

На базі моделі була створена комп’ютерна програма на мові програмування С# для визначення ризику РГЗ для використання в клініці, що є зрозумілою та зручною у використанні (рис. 2).

Висновки

1. Новостворена модель для визначення ризику раку грудної залози на основі анкетування жіночого населення характеризується високою точністю (97,5 %) та середньою точністю при 10-кратній перехресній валідації на рівні 94,1 %.

2. Використання запропонованого математичного моделювання істотно покращує ефективність анкетного скринінгу, спрощує анкетування за рахунок зменшення кількості запитань, є більш точним та швидким способом визначення груп ризику раку грудної залози.