Журнал «Травма» Том 15, №3, 2014

Статья опубликована на с.  94-98

Вступ

Вітамін-D-залежний рахіт (ВDЗР) (спадковий рахіт) — генетично детерміноване захворювання, пов’язане з порушенням метаболізму вітаміну D (ВD), що відноситься до великої групи рахітоподібних захворювань. Існує багато причин рахітичних (остеомаляційних) синдромів, але всі вони призводять до відсутності доступного кальцію та фосфору для мінералізації новоутвореного остеоїда. Оскільки ці порушення мають спільний напрямок (дефекти в мінералізації кісток), діти з рахітом та рахітоподібними захворюваннями мають дуже схожу клінічну картину. Цей стереотип спонукає лікаря поряд із клінічними чи рентгенологічними обстеженнями широко застосовувати ряд досить складних лабораторних досліджень, деякі з них стали нам доступні лише з недавнього часу [1, 2, 4, 8].

ВDЗР поділяється на два типи. При І типі ВDЗР не відбувається (чи частково гальмується) конверсія 25-гідроксивітаміну D в 1,25-дигідроксивітамін D. Ця поломка відбувається за рахунок дефіциту чи аномалії ниркової 1,25-гідроксилази, що необхідна для перетворення 25-гідроксивітаміну D в 1,25-дигідроксивітамін D [3, 5–7]. ІІ тип ВDЗР являє собою нечутливість кінцевого органа до автогена 1,25-дигідроксивітаміну D. Порушення взаємодії 1,25-дигідроксивітаміну D з рецептором може бути обумовлене повною відсутністю рецепторів чи дефектами гормон-зв’язуючого чи ДНК-зв’язуючого доменів рецептора вітаміну D (VDR) [6, 7, 9]. Проблема лікування наявних порушень і до сьогодні залишається не вирішеною.

Матеріал та методи

На базі клініки дитячого віку ДУ «Інститут травматології та ортопедії НАМНУ» були обстежені та проліковані 35 пацієнтів із діагнозом ВDЗР. Хлопчиків було 29 %, дівчаток — 71 %. ВDЗР ІІ типу спостерігався в більшості пацієнтів — 69 %. Захворювання І типу було лише в 31 % дітей. Вік пацієнтів — від 1 року 2 місяців до 4 років. Жодному пацієнту на етапі звернень до лікарів за місцем проживання не було встановлено правильного діагнозу. Найбільш частим попереднім діагнозом були вітамін-D-дефіцитний рахіт та фосфат-діабет. Був проведений клініко-рентгенологічний огляд усіх дітей, проведені лабораторні обстеження на кальцидіол, кальцитріол, VDR (при потребі), кальцій та фосфор сироватки крові та добової сечі, маркери кісткового метаболізму 4-го покоління (P1NP, b-Тх, остеокальцин), паратгормон.

Результати та їх обговорення

Клінічно вітамін-D-залежний рахіт І типу характеризувався збільшенням лобних та тім’яних ділянок черепа, сплощенням та облисінням потиличної ділянки черепа, розм’якшенням країв та пізнім закриттям великого тім’ячка, типовою рахітичною деформацією грудної клітки, неспокоєм, підвищеною пітливістю та м’язовою слабкістю.

Для вітамін-D-залежного рахіту II типу найбільш характерним є раннє закриття великого тім’ячка, деформації грудної клітки за типом «дзвін», неспокій, плаксивість, м’язова слабкість та бокалоподібна деформація метафізарних ділянок довгих кісток.

Систематизувавши деформації нижніх кінцівок, ми виявили, що вітамін-D-залежному рахіту І типу притаманна в більшості випадків варусна деформація, а вітамін-D-залежному рахіту ІІ типу — як варусна, так і вальгусна деформація нижніх кінцівок (рис. 1).

Рентгенологічна картина при ВDЗР також не є специфічною і дуже нагадує звичайний вітамін-D-дефіцитний рахіт середнього ступеня тяжкості.

Враховуючи схожість клініко-рентгенологічних проявів обох типів захворювання, для діагностики та диференціальної діагностики ми використовували лабораторні методи дослідження, що дозволяють чітко віддиференціювати вітамін-D-залежний рахіт від вітамін-D-дефіцитного та встановити тип ВDЗР.

Проведений нами аналіз обстежень виявив, що ВDЗР І типу притаманні нормальні чи підвищені показники кальцидіолу (25-гідроксивітаміну D) та знижені показники кальцитріолу (1,25-дигідроксивітаміну D). Кальцій і фосфор сироватки крові були в межах референтних значень. Паратгормон підвищений в 1,3–1,8 раза порівняно з нормою. У дітей із ВDЗР ІІ типу різниця була лише в показниках кальцидіолу та кальцитріолу, що були в межах норми чи дещо підвищеними за рахунок збільшення кількості 1,25-дигідроксивітаміну D. Показники паратгормону у хворих із ІІ типом захворювання були в межах вікової норми.

При аналізі показників кісткового обміну вітамін-D-залежного рахіту І типу встановлено значне підвищення як швидкості кісткоутворення — P1NP, так і остеорезорбції — b-СТх. При цьому швидкість остеорезорбції переважала кісткоутворення в 1,4–1,6 раза. Рівень остеокальцину також був вищим від нормальних вікових показників у 2,3–3,1 раза, що свідчить про надмірний обмін у кістковій тканині в даного контингенту хворих, без можливості адекватної мінералізації остеона. При ІІ типі ВDЗР кісткоутворення переважало над кістковою резорбцією. Показники кісткоутворення при ВDЗР ІІ типу були в 1,8–2 рази вищими, ніж при ВDЗР І типу (рис. 2). При цьому рівень остеокальцину на відміну від І типу був у межах норми або незначно підвищеним.

Усім дітям розпочато консервативне лікування, що включало корекцію рівнів метаболітів вітаміну D та препарати кальцію. Контроль лікування проводився 1 раз на місяць з урахуванням кількісних показників кальцію в добовій сечі. Від проби Сулковича ми відмовилися, тому що дані цього аналізу не збігалися з референтними кількісними показниками кальцію в добовій сечі. Щомісяця проводився розширений лабораторний аналіз метаболізму вітаміну D.

Розпочиналося лікування з призначення препаратів кальцію (по 500 мг 1 раз на добу), водорозчинного вітаміну D (аквадетрим по 10000 ОД) та активного метаболіту вітаміну D (альфа-D₃-тева по 0,25 мкг через день). Під час контролю показників кісткового обміну в сироватці крові та добовій сечі виявилася певна закономірність: при ВDЗР І типу для нормалізації лабораторних показників для покращення клінічної картини потрібно було застосовувати альфа-D₃-тева в дозі 0,25 мкг через день у перший місяць, потім переходити на 0,25 мкг через 2 дні на 3-й — підтримуюча терапія, тоді як при ВDЗР ІІ типу застосування активних метаболітів необхідно було тільки на початку консервативної терапії в дозі 0,25 мкг на добу через 2 дні (рис. 3), навіть при високих значеннях 1,25-дигідроксивітаміну D в сироватці крові. Важливим критерієм правильної терапії ВDЗР був рівень остеокальцину при І типі та паратгормону — при ІІ, що вже через два місяці після початку лікування знижувався наполовину.

Наводимо приклад лікування ВDЗР І типу. Батьки пацієнта К., 2009 р.н., звернулися до нас в липні 2012 року зі скаргами на варусну деформацію нижніх кінцівок. Дитину було всебічно обстежено. Клінічно та рентгенологічно у хворого спостерігався виражений варус нижніх кінцівок за рахунок дистального відділу стегон та проксимального відділу гомілок. Зони росту були розширені, розрихлені, із загостреними краями. Варус з обох боків сягав 25 градусів (більша частка за рахунок проксимального відділу гомілок) (рис. 4).

При обстеженні лабораторно: P1NP — 1280,7 нг/мл, остеокальцин — 26 нг/мл, b-СТх — 1,14 нг/мл, паратгормон — 79,70 пг/мл, вітамін D загальний (25-гідроксивітамін D) — 21,36 нг/мл, 1,25-дигідроксивітамін D — 89 пмоль/л (норма 45–144 пмоль/л), кальцій крові — 2,29 ммоль/л.

Після обстеження та встановлення діагнозу ВDЗР І типу на підставі лабораторних показників розпочате лікування. Призначено сироп кальціум D по 5 мл 1 раз на добу, альфа-D₃-тева по 0,25 мкг через день. Кожні 10 днів проводився контроль екскреції кальцію нирками, після чого дозу кальцію й активного метаболіту вітаміну D було протягом 2 місяців поступово зменшено — 5 мл сиропу кальціум D через день і 0,25 мкг альфа-D₃-тева через 2 дні. Через 3 місяці клінічно деформація нижніх кінцівок значно зменшилася (сумарний варус кінцівки сягав 10 градусів). Лабораторні показники також покращились: P1NP — 880,3 нг/мл, остеокальцин — 16 нг/мл, b-СТх — 1,02 нг/мл, паратгормон — 23,70 пг/мл, вітамін D загальний (25-гідроксивітамін D) — 61,36 нг/мл, 1,25-дигідроксивітамін D — 149 пмоль/л (норма 45–144 пмоль/л), кальцій крові — 2,45 ммоль/л.

Через 6 місяців після початку лікування варусна деформація нижніх кінцівок була відсутня (рис. 5).

Показники кісткового обміну нормалізувались (P1NP — 680,6 нг/мл, остеокальцин — 6 нг/мл, b-СТх — 1,05 нг/мл, паратгормон — 15,70 пг/мл, вітамін D загальний (25-гідроксивітамін D) — 72,6 нг/мл, 1,25-дигідроксивітамін D — 172 пмоль/л (норма 45–144 пмоль/л), кальцій крові — 2,56 ммоль/л (рис. 6).

При нормалізації показників залишається підтримуюча терапія, якщо дитина споживає кальцій з їжею в достатній кількості, — альфа-D₃-тева в дозі 0,25 мкг 2 рази на тиждень та аквадетрим у дозі 3 краплі на добу (в пасмурний день).

Висновки

1. За своєю клінічною картиною I та II тип вітамін-D-залежного рахіту є схожими, проте для вітамін-D-залежного рахіту I типу більш характерні ознаки типового вітамін-D-дефіцитного рахіту — рання поява (9–12 міс.) деформацій нижніх кінцівок, пізнє закриття великого тім’ячка — після року, вегетативні зміни.

2. Рентгенологічна картина не є типовою для окремо виділеного типу вітамін-D-залежного рахіту.

3. Провідним у встановленні діагнозу та диференціації типів вітамін-D-залежного рахіту є лабораторне обстеження (кальцидіол, кальцитріол, VDR — наявність поліморфізму, кальцій та фосфор сироватки крові та добової сечі, маркери кісткового метаболізму 4-го покоління (P1NP, b-СТх, остеокальцин, паратгормон)).

4. Для вітамін-D-залежного рахіту I типу найбільш характерним є високий рівень кальцидіолу в сироватці крові при низькому кальцитріолі та підвищені показники активності кісткового обміну.

5. Для вітамін-D-залежного рахіту II типу характерна наявність поліморфізму VDR, низькі показники активності кісткового обміну, нормальний або підвищений рівень кальцидіолу та кальцитріолу в сироватці крові.

6. Лікування ортопедичних проявів вітамін-D-залежного рахіту базується на своєчасному встановленні правильного діагнозу та призначенні адекватного, патогенетично обґрунтованого лікування залежно від типу захворювання.