Журнал «Здоровье ребенка» 3 (54) 2014

Статья опубликована на с. 45-50

Незважаючи на значну поширеність непрямої гіпербілірубінемії в передчасно народжених дітей, у більшості випадків її перебіг є неускладненим. Такі класичні ознаки хронічної білірубінової енцефалопатії як хореоатетоз і/або порушення слуху рідко є домінуючими клінічними проблемами за даними катамнестичного спостереження [1], а на автопсії в недоношених новонароджених останніми роками практично не виявляють «ядерну жовтяницю» [2]. Водночас невідомо, чи така ситуація є результатом загального покращення перинатальної допомоги і/або ж пов’язана з раннім рутинним профілактичним застосуванням фототерапії, що дозволяє ефективно контролювати рівень білірубіну й суттєво зменшує потребу замінних переливань крові [3, 4]. Застосування ранньої агресивної фототерапії в дітей масою тіла при народженні 751–1000 г також вірогідно зменшує частоту атетозу і значних порушень слуху, однак у найменших немовлят масою 501–750 г таке втручання на 5% збільшує смертність [5]. За даними ретроспективного аналізу, існує майже 90% імовірність того, що така фототерапія підвищує ризик смерті найменших новонароджених, нівелюючи її позитивний ефект стосовно віддалених неврологічних наслідків [5]. Водночас сучасні рекомендації з використання фототерапії й замінного переливання крові в недоношених новонароджених є здебільшого емпіричними, недостатньо ґрунтуються на результатах відповідних наукових досліджень [2, 6, 7].

Тим не менш, випадки хронічного ураження ЦНС, спричиненого токсичною дією непрямого білірубіну, продовжують виявлятись у недоношених немовлят із відносно низькими концентраціями білірубіну в сироватці крові [8, 9] і за відсутності клінічних ознак гострої білірубінової енцефалопатії [10]. Дослідники також висловлюють припущення, що помірна гіпербілірубінемія в недоношених дітей може асоціюватися з легшими формами віддалених дисфункцій ЦНС [2]. Описані сучасні серії випадків ядерної жовтяниці в передчасно народжених немовлят [8–11], включаючи двох дітей із терміном гестації 31 і 34 тижн. у задовільному стані з максимальним рівнем загального білірубіну у сироватці крові відповідно 224 і 251 мкмоль/л, свідчать про актуальність проблеми лікування гіпербілірубінемії і профілактики хронічного білірубінового ураження ЦНС у цій групі новонароджених високого перинатального ризику [8].

Результати кількох невеликих пілотних клінічних досліджень продемонстрували, що застосування урсодеоксихолієвої кислоти (УДХК) підсилює екскрецію прямого білірубіну в недоношених новонароджених із холестазом [12–15], що може позитивно впливати на перебіг неонатальних жовтяниць. УДХК — природна гідрофільна дигідроксильована жовчна кислота, відома своєю гепатопротекторною, холеретичною, антихолестатичною, антиоксидантною, антифібротичною, протизапальною, імуномодулю–ючою й антиапоптичною активністю. Важливою з огляду на наведені вище дані є здатність УДХК та її кон’югованих дериватів блокувати апоптоз нервових клітин, спричинений токсичною дією білірубіну [16]. Отже, призначення УДХК недоношеним немовлятам із гіпербілірубінемією може полегшувати перебіг останньої і сприяти досягненню кращих результатів лікування.

Метою роботи була оцінка клінічної ефективності вітчизняного препарату УДХК (Укрлів^® суспензія) в комплексному лікуванні гіпербілірубінемій у недоношених немовлят.

Матеріал і методи

У відкрите рандомізоване дослідження були залучені 35 передчасно народжених дітей (19 — в основній, 16 — у контрольній групі). Критеріями залучення були передчасне народження й гіпербілірубінемія (загальний білірубін сироватки крові > 225 мкмоль/л) у ранній неонатальний період. Рандомізацію пацієнтів у групи здійснювали за допомогою генерованого комп’ютером ряду випадкових чисел. Лікування дітей основної групи відрізнялось тим, що на додаток до фототерапії всі вони отримували вітчизняний препарат УДХК Укрлів^® суспензія. Фототерапію в усіх дітей застосовували відповідно до вимог вітчизняного протоколу [17].

Укрлів^® суспензію призначали всередину з розрахунку 5 мг/кг кожні 6 год (20 мг/кг/добу) безпосередньо перед годуванням протягом 14 днів. У кількох дослідженнях за кордоном доведено ефективність і безпечність саме такої добової дози і схеми призначення суспензії УДХК недоношеним новонародженим [12–15].

У всіх дітей визначали вміст загального й прямого білірубіну в сироватці крові приблизно через 3, 7 і 14 днів після залучення в дослідження. Активність трансаміназ (ТА) крові визначали у немовлят, яким призначали Укрлів^® суспензію, а також у дітей із рівнем прямого білірубіну понад 35 мкмоль/л. Активність лужної фосфатази (ЛФ) у сироватці крові досліджували в новонароджених з основної групи відразу після призначення УДХК і в динаміці. Усім немовлятам проводили ультразвукове сканування печінки, а також робили загальні  аналізи крові й сечі в динаміці.

Клінічну ефективність лікування з використанням Укрлів^® суспензії оцінювали за впливом на динаміку концентрації білірубіну в крові, тривалість жовтяниці й застосування фототерапії, а також на швидкість досягнення добового об’єму ентерального харчування 160 мл/кг. Визначали також динаміку зазначених вище лабораторних показників на тлі лікування препаратом УДХК.

Додатково вивчали порівняльну поширеність основних перинатальних факторів ризику. Зокрема, брали до уваги стан здоров’я матері, особливості перебігу вагітності й пологів, потребу й обсяг невідкладної допомоги після народження. Крім того, ураховували гестаційний вік і масу тіла немовлят при народженні. Патологічні стани неонатального періоду діагностували за стандартними критеріями. Під час дослідження використовували стандартні протоколи спостереження за станом життєвих функцій, обстеження, харчування й лікування.

У роботі використано стандартні методи описового й порівняльного статистичного аналізу із застосуванням критеріїв x², Стьюдента і Манна — Уїтні. Показники, що характеризують нормальний розподіл даних, представлено як середнє ± стандартне квадратичне відхилення (SD). Непараметричні дані представлено як медіану [нижній і верхній квартилі]. Усі результати вважали вірогідними, якщо р < 0,05.

Результати та їх обговорення

Сформовані групи не відрізнялися за поширеністю основних перинатальних чинників ризику (таблиця 1) і захворюваністю до моменту виписки з відділення (таблиця 2). Середній гестаційний вік дітей в основній і контрольній групі становив відповідно 33,00 ± 1,33 тижн. проти 32,56 ± 1,75 тижн., а маса тіла при народженні — 1848,95 ± 319,56 г проти 1810,00 ± 293,21 г (р > 0,05 для обох показників). Групи також не відрізнялися між собою за частками дітей, які потребували лікування в умовах відділення інтенсивної терапії новонароджених із використанням парентерального харчування, методики самостійного дихання під постійним позитивним тиском і/або штучної вентиляції легень (таблиця 3). Усіх дітей, залучених у дослідження, лікували за допомогою фототерапії.

Більшість немовлят починали годувати ентерально сумішшю (таблиця 3) приблизно в однаковому віці (1,53 ± 0,84 дня в основній проти 1,75 ± 1,18 дня в контрольній групі; р > 0,05). Не було відмінностей між групами і за віком на момент досягнення мінімального повного добового об’єму (160 мл/кг/добу) ентерального харчування  (14,89 ± 6,43 дня в основній проти 13,31 ± 6,27 дня в контрольній групі; р > 0,05).

Сформовані групи не відрізнялися за початковим (відповідно 262,65 ± 52,52 мкмоль/л проти 276,81 ± 34,26 мкмоль/л; р > 0,05) і максимальним (відповідно 279,88 ± 36,61 мкмоль/л проти 279,31 ± 38,16 мкмоль/л; р > 0,05) рівнями загального білірубіну в сироватці крові. Вік на момент досягнення максимальної концентрації загального білірубіну сироватки крові становив 4,50 ± 1,72 дня в основній проти 3,94 ± 1,39 дня в контрольній групі (р > 0,05). Максимальні концентрації прямої фракції білірубіну також були майже однаковими в дітей, які отримували УДХК або стандартне лікування (відповідно 10,5 [7,7–21] мкмоль/л проти 10,5 [10,25–26,25] мкмоль/л; р > 0,05), і виявлялись у віці відповідно 10,75 ± 5,16 дня проти 9,13 ± 5,54 дня (р > 0,05). Середній вік дітей на момент початку терапії Укр–лів^® суспензією становив 5,53 ± 2,55 дня.

У дітей з обох груп відбувалося вірогідне зниження початкових концентрацій загального білірубіну сироватки крові (р < 0,001). За перші 3 дні лікування динаміка зменшення відповідного показника становила 44% в основній проти 32% в контрольній групі (р > 0,05), забезпечуючи досягнення на цей момент вірогідної відмінності між групами за рівнем загального білірубіну (відповідно 146,72 ± 59,14 мкмоль/л проти 187,46 ± 48,66 мкмоль/л; р < 0,05).

Рівень загального білірубіну в сироватці крові дітей з основної групи був також вірогідно нижчим у віці 12–15 днів, на момент закінчення курсу УДХК (відповідно 75,80 ± 30,89 мкмоль/л проти 117,04 ± 47,86 мкмоль/л у дітей, які не отримували Укрлів^® суспензію; р < 0,05). У цьому ж віці встановлено також вірогідну відмінність між групами і за сироватковими концентраціями прямого білірубіну (відповідно 4,3 [0,6–9,1] мкмоль/л проти 10,5 [9,65–44,6] мкмоль/л; р < 0,05). У немовлят, які отримували препарат УДХК, спостерігалось стале зниження сироваткових концентрацій прямого білірубіну в динаміці спостереження (рисунок 1).

Інтенсивніше зменшення рівня загального білірубіну в сироватці крові немовлят з основної групи визначало коротший період клінічно явної жовтяниці (7,5 [6–11] дня проти 10,0 [7,5–11,5] дня; р > 0,05) і незначно меншу тривалість фототерапії (відповідно 5,53 ± 1,61 дня проти 6,25 ± 1,73 дня; р > 0,05).

Лікування з використанням Укрлів^® суспензії супроводжувалось зменшенням активності трансаміназ і незначним зростанням активності лужної фосфатази, однак динаміка жодного  показника не була вірогідною (рисунок 2).

В абсолютній більшості випадків рівні активності ТА і ЛФ коливались у фізіологічних межах. Активність ЛФ, що в недоношених немовлят є не лише маркером холестазу, а й відображає особливості метаболізму кісткової тканини [18], типово зростала протягом перших 2 тижн. життя, після чого починала знижуватись (рисунок 2б). Аналогічні дані стосовно динаміки ТА і ЛФ попередньо отримано іншими авторами, які також зробили висновок, що призначення УДХК забезпечує раннє і стабільне зниження рівня білірубіну в передчасно народжених дітей із холестазом, асоційованим із тривалим парентеральним харчуванням [12].

Ми не визначали в наших пацієнтів активності y-глутамілтранспептидази — мікросомального ферменту, що вважається найбільш раннім і специфічним маркером холестазу [19]. Однак іншими дослідниками було продемонстровано здатність УДХК зменшувати активність цього ферменту в недоношених новонароджених перших тижнів життя, які перебували на парентеральному харчуванні, що пов’язували з можливістю профілактики холестазу [14, 15]. Значне і стале зниження концентрації загального і прямого білірубіну на тлі позитивної динаміки ферментативної активності в наших пацієнтів також свідчать на користь того, що використання Укр–лів^® суспензії у комплексному лікуванні недоношених немовлят із гіпербілірубінемією може запобігати виникненню холестазу, пов’язаного з недостатнім об’ємом ентерального харчування, незрілою або порушеною функцією печінки і/або підвищеним умістом білірубіну в сироватці крові.

Як і в інших дослідженнях, препарат УДХК добре переносився немовлятами, ми не бачили будь–яких побічних ефектів його призначення.

Таким чином, додаткове призначення передчасно народженим немовлятам із гіпербілірубінемією (рівень загального білірубіну сироватки крові > 225 мкмоль/л) наприкінці першого тижня життя Укрлів^® суспензії в дозі 5 мг/кг кожні 6 год упродовж 14 днів забезпечує інтенсивніше зменшення концентрацій загального і прямого білірубіну в сироватці крові, скорочення загальної тривалості жовтяниці, а також позитивну динаміку сироваткової активності трансаміназ і лужної фосфатази.

Отримані результати дозволяють зробити висновок про доцільність застосування УДХК у комплексному лікуванні гіпербілірубінемій у передчасно народжених немовлят.