Журнал "Гастроэнтерология" 4 (50) 2013

Статья опубликована на с. 89-94

Среди инфекционной патологии человека особое место занимают вирусные гепатиты. За последние годы кроме ранее исследованных гепатитов А, В, С, D, Е были открыты и малоизвестные гепатиты G, TTV, SEN (ни A, ни G). Этиологическая самостоятельность в развитии гепатита вирусов G, TTV, SEN в данное время не доказана.

Среди парентеральных вирусных гепатитов наиболее опасными и изученными являются вирусные гепатиты В (HBV) и С (HCV). Ежегодно на земном шаре вирусом гепатита В инфицируются около 50 млн человек. Но ситуация инфицированности гепатитом С, по данным литературы, выглядит более угрожающе — 1 млрд, что составляет около 20 % всего населения планеты. До 60 % всех форм хронических диффузных заболеваний печени являются следствием хронической НСV­инфекции в «чистом» виде или в ассоциации с другими гепатотропными вирусами. Обращает на себя внимание возраст данной группы пациентов — в половине случаев это люди активного, работоспособного, фертильного возраста от 16 до 36 лет [1–3, 6, 8]. И соответственно можно предположить, что процент распространения НСV­инфекции среди беременных женщин достаточно высок.

Учитывая тот факт, что в начале беременности происходит угнетение репликации вируса и уровень антител к НСV в сыворотке крови будет ниже чувствительности используемого метода, мы видим лишь часть айсберга. Поэтому однократное исследование уровня антител к НСV на ранних сроках беременности не отражает фактического уровня инфицированности данной категории обследованных.

Высокий уровень инфицированности в последнем триместре беременности определяется, по­видимому, иммуносупрессивным влиянием развивающегося плода на организм матери, что создает оптимальные условия для репликации вируса. В этот период может быть определена истинная частота инфицированности.

Следовательно, для определения инфицированности беременных вирусом гепатита С необходимо проводить повторное исследование сыворотки крови на маркеры HCV, в том числе и непосредственно перед родами [2, 17, 25].

Клиническая симптоматика хронического HCV­ и НВV­гепатита представлена скудно и зачастую не получает должной диагностической интерпретации во время беременности.

Не следует также забывать о физиологических изменениях печени во время беременности. Мобилизуются функциональные резервы печени для обезвреживания продуктов жизнедеятельности плода и обеспечения его пластическим материалом. Объем циркулирующей крови увеличивается на 40 %, а содержание воды — на 20 %. Существенно увеличивается продукция многих гормонов, особенно эстрогенов и прогестерона. А отклонения многих показателей от нормы рассматриваются как повышение метаболической активности и адаптации организма [2, 3, 10].

При осмотре женщин с нормальным течением беременности можно обнаружить эритему ладоней и сосудистые звездочки, что, по­видимому, связано с повышением уровня эстрогенов. А в биохимическом анализе сыворотки крови в третьем триместре — умеренное повышение активности щелочной фосфатазы (а именно ее трансплацентарной фракции), уровня холестерина, триглицеридов, желчных кислот, α­фетопротеина. При этом уровни ГГТП, билирубина, аминотрансфераз в норме, а уровни альбумина, мочевины и мочевой кислоты снижены. Функциональные пробы печени нормализуются спустя 2–6 недель после родов. Гистологическое исследование печени при нормальной беременности не обнаруживает патологических изменений [9, 10].

К одним из наиболее частых клинических проявлений HCV­ и НВV­инфекции у беременных относят:

— астенический синдром (90–93 %), который, как правило, расценивается как особенность течения беременности и не связывается с основным заболеванием;

— синдром диспепсии (40–50 %);

— синдром гепатоспленомегалии (35–40 %);

— повышение уровня АЛТ и билирубина (50–52 %);

— мезенхимально­воспалительный синдром (32–36 %);

— синдром холестаза (20–25 %).

Однако у части пациенток, несмотря на репликацию вируса, уровень АЛТ сыворотки крови может оставаться стабильно нормальным на протяжении всей беременности.

Внепеченочные проявления хронического гепатита могут быть представлены антифосфолипидным синдромом (АФС) (25 %) и смешанной криоглобулинемией II типа (10 %). Выявление антифосфолипидного синдрома среди беременных с хроническим гепатитом С встречается достоверно более часто по сравнению с беременными без данной инфекции [11, 16].

К признакам неблагоприятного прогноза, течения беременности относят: наличие геморрагического и отечно­асцитического синдромов; повышение уровня общего билирубина больше чем 200 мкмоль/л за счет непрямого; снижение активности АЛТ до нормы на фоне нарастания интоксикации и роста уровня билирубина; значительное снижение уровня общего белка, альбумино­глобулинового коэффициента < 1, альбумино­гамма­глобулинового коэффициента < 2,5; снижение протромбинового индекса ≤ 50 % и фибриногена.

Наиболее частыми осложнениями течения беременности у пациенток с хроническими вирусными гепатитами являются:

— угроза прерывания беременности (до 75 %, встречается в 2,5 раза чаще, чем у здоровых беременных);

— плацентарная недостаточность (внутриутробная задержка развития плода, маловодие, хроническая внутриутробная гипоксия плода, отслойка нормально­расположенной плаценты (до 35 %, встречается в 5 раз чаще, чем у здоровых беременных));

— самопроизвольные выкидыши (до 20 %);

— анемия (до 20 %, встречается в 2 раза чаще);

— антифосфолипидный синдром.

Обращает на себя внимание частота самопроизвольных абортов у женщин с вирусным гепатитом В (ВГВ). При легком течении гепатита данный показатель составляет 7,7 %, при среднетяжелом — 34,1 %, при тяжелом — 55,5 % беременных.

Антифосфолипидный синдром осложняет течение беременности вследствие действия антифосфолипидных антител на сосуды плаценты с развитием тромбозов и нарушением плацентарного кровотока. Такие больные представляют группу двойного риска по невынашиванию беременности. В то же время лечение АФС в таких случаях имеет свои особенности. У беременных с хроническим вирусным гепатитом в условиях развивающегося иммунодефицита назначение глюкокортикоидов для лечения АФС противопоказано, так как приводит:

— к усилению репликации вируса;

— ухудшению течения АФС, ассоциированного с гепатитом С и В;

— нарастанию патологических изменений с прогрессированием гестационного процесса (преждевременное созревание плаценты, кальциноз, маловодие). В такой клинической ситуации препаратами выбора для лечения АФС у беременных с хроническим гепатитом являются антикоагулянты, которые стабилизируют гемостаз без отрицательного влияния на иммунную систему.

Особое внимание обращает на себя вирусный гепатит Е у женщин во второй половине беременности. В Индии, странах Среднего Востока и Африки он встречается чаще и относится к самоограничивающимся инфекциям, не склонным к переходу в хроническую форму. Характеризуется фекально­оральным механизмом заражения. У беременных заболевание в 20–25 % может приобретать злокачественное течение по фульминантному типу — с развитием массивного некроза печени, острой печеночной энцефалопатии, острой почечной недостаточности. В 1980–1981 гг. в Алжире было зафиксировано 788 подобных случаев, из них 9 — беременные женщины, смертность среди которых была 100 %. Часто течение гепатита Е приводит к самопроизвольному прерыванию беременности. По данным U. Navaneethan, более половины доношенных детей, рожденных матерями с гепатитом Е, умирают в течение первого месяца жизни [2, 10, 17, 22].

Ведение беременной с хроническим гепатитом требует комплексного обследования, постоянного амбулаторного наблюдения оценки состояния, регулярного лабораторного контроля, консультации инфекциониста и гастроэнтеролога. При первичном выявлении маркеров вирусного гепатита беременную ставят на учет и далее определяют характер течения, активность репликации вируса, выраженность воспалительного процесса в ткани печени. Правильная тактика ведения беременной женщины, инфицированной вирусами гепатита, позволяет минимизировать риск вертикального инфицирования плода и повышает вероятность рождения здорового ребенка [1, 12, 19]. При возникновении акушерских осложнений или обострении основного заболевания необходимо стационарное лечение в отделении экстрагенитальной патологии. Повторное обследование необходимо провести в ІІІ триместре. Родоразрешение стремятся провести через естественные родовые пути. Однако преждевременные роды у данной группы беременных отмечаются в 3 раза чаще, чем в группе здоровых беременных. По данным итальянских ученых, степень передачи инфекции меньше при родах с помощью кесарева сечения по сравнению с родами через естественные родовые пути (6 % против 32 %) [13, 24, 25]. По данным другого исследования, 5,6 % детей, рожденных после кесарева сечения, были инфицированы гепатитом С по сравнению с 13,9 %, родившихся через естественные родовые пути. В мультицентровом исследовании, проведенном в Велико­британии и Ирландии, показано, что родоразрешение путем планового кесарева сечения до разрыва плодного пузыря ассоциировалось со значимо более низким риском передачи HCV ребенку, чем родоразрешение через естественные родовые пути или экстренное кесарево сечение [12, 19].

В группе детей, рожденных от матерей с хроническими формами гепатитов, чаще наблюдались пороки развития новорожденных: при хроническом вирусном гепатите С — в 5,6 % случаев, при хроническом вирусном гепатите В — в 2,6 % случаев. При этом преимущественно встречалась патология желудочно­кишечного тракта (атрезия кишечника).

Всегда следует оценивать риск инфицирования ребенка, которое возможно как во время родов, так и вертикальным путем. Риск заражения ребенка в целом при суммировании различных исследований составляет в среднем 5–10 %.

Наибольший риск вертикальной передачи HCV во время беременности и родов ассоциирован как минимум с двумя обстоятельствами: высокой вирусной нагрузкой (25–40 %) (рис. 1) (хотя уровень виремии, который предсказал бы инфицирование ребенка, не может быть в подобных случаях определен) и патологией плаценты (отслойкой плаценты, фетоплацентарной недостаточностью) [1, 2, 14].

При морфологическом изучении плаценты отмечаются явления плацентита вирусной этиологии. О высокой вероятности внутриутробного инфицирования плода свидетельствует показанное в ряде работ обнаружение HCV RNA в сыворотке крови новорожденных в первые часы после рождения, в том числе с высокой степенью гомологии изоляторов HCV, полученных от матери и ребенка. Обнаруживаемая у детей меньшая, чем у матерей, степень гетерогенности HCV позволяет предположить, что ребенку передается лишь небольшая, обладающая большей контагиозностью, субпопуляция HCV. Высказана гипотеза, что материнские anti­HCV могут предотвращать инфицирование ребенка, снижая количество инфицирующих частиц. Преждевременный разрыв плодного пузыря и длительный безводный промежуток могут увеличить риск интранатального инфицирования, поэтому безводный промежуток должен быть сокращен. Степень риска инфицирования возрастает в 3–5 раз при наличии у матери сопутствующей ВИЧ­инфекции. Нет данных о корреляции риска инфицирования ребенка HCV в зависимости от генотипа, а также от наличия или отсутствия клинико­лабораторных проявлений хронического гепатита у матери. Но в ряде исследований показана более высокая частота инфицирования ребенка от матерей, страдающих наркоманией, независимо от уровня виремии и наличия/отсутствия ВИЧ­инфекции.

При оценке угрозы инфицирования ребенка HBV следует учитывать, что перинатальный путь — один из основных путей передачи HBV, но риск заражения зависит от спектра маркеров [1, 2, 6, 15, 25]. При +HBsAg и +HBeAg риск возрастает до 80–90 %; а риск хронической инфекции у инфицированных при рождении детей составляет около 90 % (рис. 2) [3, 5, 6]. При +HBsAg и –HBeAg риск инфицирования составляет 2–15 %, хроническая инфекция у таких детей развивается редко, но может наблюдаться острый и фульминантный гепатит [1, 3].

Роль перинатального распространения вируса и уровень носительства существенно варьируют в различных географических зонах. Так, в странах Юго­Восточной Азии перинатальный путь инфицирования является основным и более 50 % носителей инфицированы уже при рождении [5, 7]. Основным механизмом инфицирования во время родов считают попадание крови матери на поверхностные ссадины, на конъюнктивы плода во время прохождения через родовые пути, заглатывание плодом околоплодных вод, материнско­плодовые инфузии через пупочную вену в результате разрыва мелких сосудов плаценты. Доказана инфекциозность вагинального секрета, амниотической жидкости, аспиратов желудочного содержимого новорожденных, пуповинной крови [10, 18].

От матерей, инфицированных HBV и HDV, инфицирование в перинатальном периоде возможно, однако роль передачи для HDV крайне мала. Но в случае заражения заболевание протекает более тяжело. Поэтому ребенок, вакцинированный против гепатита В, будет защищен и от дельта­инфекции [2, 5, 11, 25].

Для решения вопроса о возможном инфицировании вирусным гепатитом ребенка, рожденного от матери с вирусным гепатитом, необходимо лабораторное исследование крови на наличие вирусных антител и РНК/ДНК в возрасте 1, 3, 6, 12 и 15 месяцев. Этот тест должен быть положительным при повторных измерениях не менее двух раз. Однако следует помнить, что до 15–18­месячного возраста у ребенка могут обнаруживаться материнские антитела, которые проникают через плаценту. У неинфицированных детей антитела исчезают в течение первого года жизни, хотя в редких случаях они могут обнаруживаться и до 1,5 года. При обследовании у ребенка должны быть повышены сывороточные трансаминасы. Генотип вируса будет одинаковым у матери и ребенка. Описаны наблюдения транзиторной виремии у новорожденных. В частности, в проведенном в Израиле исследовании у 5 из 23 (22 %) новорожденных от инфицированных HCV матерей РНК была обнаружена в сыворотке крови на вторые сутки после рождения, но во всех случаях виремия перестала определяться в 6­месячном возрасте с последующим исчезновением и антител [1, 7]. Возможность влияния материнских антител на транзиторность инфицирования и элиминацию HCV у новорожденных требует дальнейшего изучения.

В настоящее время многие страны активно внедряют иммунопрофилактику вирусного гепатита В. Все дети от матерей­носительниц HBsAg подлежат иммунопрофилактике, показано введение иммуноглобулина против вируса В (HBIG) и вакцины от гепатита В. Вакцину обычно вводят внутримышечно в область плеча. Внутрикожное введение эффективно, хотя титры образующихся при этом антител ниже, чем при внутримышечном введении. Первое введение вакцины должно проводиться в первые 12 часов после рождения, последующие введения — через 1 и 6 месяцев. Бисли (Beasley) и соавторы показали, что одновременное введение HBIG и вакцины от гепатита В обеспечивает профилактику передачи HBV с эффективностью до 95 %, однако следует обратить внимание, что у детей, рожденных от матерей с очень высоким уровнем ДНК в сыворотке (выше 8 log 10 МЕ/мл), эффективность данного профилактического мероприятия ниже [13, 25]. Опубликованные данные результатов вакцинации младенцев в Гамбии показали, что вакцинация позволила предотвратить гепатит В в 84 % случаев и предупредить хроническое носительство у 94 %. 12­летнее наблюдение вакцинированных в Сенегале детей продемонстрировало, что у 81 % из тех, которым в школьном возрасте была введена дополнительная доза вакцины, имелись анти­HBs. Эффективность вакцинации составила 88 %. Не следует также забывать о продолжительности защитного эффекта вакцинации (рис. 3).

Длительность достигнутого иммунитета не установлена; возможно, протективный эффект сохраняется и после того, как концентрация анти­HBs­антител снижается до подпорогового уровня [3, 6, 10, 11, 18]. Таким образом, иммунная память обеспечивает длительную защиту. Однако при сохранении угрозы заражения следует проводить ревакцинацию через 5–7 лет после первого курса. Контроль уровня антител при повторной вакцинации даст нам хорошее представление о продолжительности сохранения адекватного титра антител.

Некоторыми странами с высоким носительством HBеAg разработана схема пассивной иммунопрофилактики внутриутробной инфекции с помощью иммуноглобулина, вводимого матери­носительнице HBеAg и HBsAg в ІІІ триместре трехкратно– за 3, 2 и 1 месяц до родов. Такая иммунопрофилактика является безопасной для плода и приводит к значительному снижению риска развития у него хронической HBV­инфекции. Также представляют интерес сообщения о применении ламивудина в последнем триместре беременности у HBеAg­положительных больных хроническим гепатитом В с целью профилактики внутриутробного инфицирования плода [1, 25, 26].

Учитывая данные о том, что HCV обнаруживается в очень низких титрах в грудном молоке, до сих пор обсуждается вопрос о безопасности грудного вскармливания [4, 5, 7, 19]. Однако концентрация вируса в грудном молоке мала, и он способен разрушаться в пищеварительном тракте плода, поэтому грудное вскармливание не должно быть противопоказано при наличии HCV­инфекции. Риск инфицирования ребенка при кормлении грудью в настоящее время еще изучается. Однако травматизация сосков матери, контакт с ее кровью или афтозные изменения в полости рта новорожденного этот риск увеличивают.

Учитывая отсутствие специфической иммунопрофилактики перинатального инфицирования HCV, а также успехи, достигнутые в лечении HCV­инфекции, молодые женщины, имеющие гепатит С и желающие исключить риск инфицирования ребенка, должны рассматриваться как кандидаты на проведение противовирусной терапии до предполагаемой беременности. Такие мероприятия необходимы и оправданы, так как во время беременности и в период лактации противовирусная терапия не проводится, а если беременность наступила во время противовирусной терапии — то лечение необходимо прервать. Также допустимо применение некоторых гепатопротекторов и активно дискутируется вопрос использования аналогов нуклеозидов, в частности ламивудина (табл. 1), для профилактики перинатального инфицирования у беременных с HВV при высокой виремии [1, 6, 9]. Препараты интерферона альфа относятся к категории «С» по классификации FDA.

В данное время оценить их безопасность мы не можем, но в некоторых публикациях отмечена высокая частота встречаемости гипотрофии плода. Опубликованные наблюдения применения ламивудина и тенофовира у ВИЧ­инфицированных женщин свидетельствуют о том, что частота врожденных аномалий в рамках популяционной [1, 6, 8, 10, 22].

Согласно рекомендациям Европейской ассоциации по изучению печени и Всемирной организации здравоохранения, беременность не противопоказана женщинам, инфицированным вирусами гепатита, не достигшим стадии цирроза, а также при отсутствии признаков активности печеночного процесса и/или холестаза [1, 2, 6, 9]. Все беременные женщины подлежат обязательному обследованию на наличие HBsAg в сыворотке крови. Учитывая отсутствие в настоящее время способов специфической профилактики перинатального инфицирования и возможности лечения HCV­инфекции у беременных, считается нецелесообразным введение обязательного скрининга на anti­HCV среди этого контингента лиц — обследованию подлежат также беременные в группах риска. Рекомендации в отношении скрининга на anti­HCV у беременных остаются предметом дальнейших дискуссий.