Журнал «Здоровье ребенка» 4 (39) 2012

Организм человека в течение жизни постоянно подвергается воздействию патогенных инфекционных агентов, которые в большинстве случаев обычно только колонизируют макроорганизм, не причиняя ему вред, но некоторые инфекты, а при определенных обстоятельствах — и условно­патогенные бактерии индуцируют развитие воспалительного процесса [4, 15]. Термин «воспаление» происходит от латинского inflammatio (пожар). Еще в древнейшие времена римский энциклопедист Авл Корнелий Цельс (Aulus Cornelius Celsus, ок. 25 г. до н.э. — ок. 50 г. н.э.), характеризуя воспаление, в III книге своего восьмитомника De Medicina писал: «Notae vero inflammationis sunt quatuor, rubor, et tumour, cum calor, et dolore», что в переводе с латыни означает: «У воспаления четыре признака: краснота и припухлость, сопровождающиеся жаром и болью». Клавдий Гален дополнил клиническую характеристику воспаления пятым критическим элементом — functiolaesa (нарушение функции) [8]. В основе клинических проявлений воспаления лежит неспецифическая защитная реакция организма на воздействие любого экзогенного или эндогенного повреждающего фактора, основной целью которой является элиминация патогенного агента, локализация его действия и репарация поврежденных органов и тканей. Развитие процесса воспаления в ответ на внедрение инфекционного агента, несмотря на достижения медицинской науки, до настоящего времени остается одной из сложнейших загадок природы саногенеза.

Неспецифические механизмы врожденного иммунитета представляют филогенетически более древнюю систему защиты организма от агрессивного действия микроорганизмов по сравнению с адаптивной иммунной системой, которая характерна только для позвоночных животных. В отличие от специфического ответа иммунной системы реакция неспецифических механизмов защиты, для развития которой требуется определенное время, практически мгновенна. Инфекционные агенты, попадая в макроорганизм, во время жизнедеятельности или гибели выделяют патоген­ассоциированные молекулярные структуры (РАМР) и вызывают поражение клеток, которое сопровождается высвобождением внутриклеточных молекулярных структур, ассоциированных с повреждением или смертью клетки (DAMP), обладающих мощным провоспалительным действием [2]. Первичным звеном рекогниции РАМР патогенных инфекционных агентов в организме человека являются эволюционно консервативные образ­распознающие рецепторы (PRR), существование которых было предсказано Charles Alderson Janeway Jr. в 1989 году. Эти рецепторы, присутствуя во всех клетках не только иммунной системы, являются центральным элементом неспецифической системы защиты организма, формирующим последующий ответ иммунной системы. PRR обладают способностью связываться не только с РАМР, но и с DAMP [1, 3, 9, 12].

В настоящее время идентифицировано несколько семейств PRR: Toll­подобные рецепторы (TLR), лектиновые рецепторы типа С (CLR), NOD­подобные рецепторы (NLR), RIG­подобные рецепторы (RLR), ДНК­сенсоры. TLR участвуют в распознавании широкого спектра как внеклеточно, так и внутриклеточно располагающихся РАМР бактерий, вирусов, грибов, паразитарных агентов. CLR V субсемейства (дектин­1, дектин­2, MINCLE) являются рецепторами, которые распознают РАМР грибов; NLR — внутриклеточными рецепторами, участвующими в рекогниции бактериальных РАМР; RLR — внутриклеточными рецепторами, распознающими РНК вирусов; ДНК­сенсоры — внутриклеточными рецепторами, взаимодействующими с ДНК патогенов (табл. 1) [5, 10, 16].

Взаимодействие РАМР микроорганизмов с PRR макроорганизма возбуждает внутриклеточные молекулярные сигнальные пути, которые приводят к активации определенных факторов транскрипции. После транслокации в ядро клетки факторы транскрипции усиливают экспрессию генов, которые ответственны за синтез плейотропных провоспалительных цитокинов, в частности TNF, IL­1 (рис. 1). Цитокины семейства IL­1 представляют одну из ключевых групп солютабных медиаторов, которые предопределяют развитие процесса воспаления. Основная продукция IL­1F2 (IL­1) преимущественно осуществляется моноцитами периферической крови и тканевыми макрофагами, хотя продуцировать этот цитокин способны очень многие типы клеток человеческого организма. Высвобожденный из продуцирующей клетки IL­1F2 (IL­1b) преимущественно находится в мембраносвязанном состоянии. Это обеспечивает способность активированных макрофагов индуцировать пролиферацию Т­клеток посредством клеточных контактов даже при отсутствии или минимальном содержании IL­1F2 (IL­1b) в циркулирующем русле. Под влиянием IL­1F2 (IL­1b) усиливается продукция IL­2 и экспрессия его рецепторов, что обусловливает Т­клеточную пролиферацию. IL­1F2 (IL­1b) обусловливает усиление процесса высвобождения нейтрофилов из костного мозга. Увеличению притока нейтрофилов в периферическое русло крови также способствует колониестимулирующий фактор GM­CSF, который продуцируется макрофагами в ответ на действие IL­1. Минимальное увеличение уровня концентрации IL­1F2 (IL­1b) вызывает клинически значимое повышение температуры тела, анорексию; активацию продукции кортикотропина; усиление синтеза IL­6, который индуцирует матурацию В­клеток; продукцию острофазовых белков, таких как C­реактивный белок, сывороточный амилоид A; выработку лейкоцитами и эндотелиоцитами молекул адгезии, хемокинов и других провоспалительных цитокинов; активацию системы коагуляции крови; приводит к снижению уровня концентрации сывороточного железа, цинка [6, 8].

Регуляция TNF, IL­6 осуществляется преимущественно на транскрипционном и трансляционном уровнях, а регуляция продукции и активности IL­1 осуществляется двухступенчатым механизмом [16, 17].

Цитокины семейства IL­1 (IL­1b, IL­18, IL­33) продуцируются в биологически неактивной форме. Активность синтеза mРНК проформ данных цитокинов обусловлена уровнем TLR­зависимого сигнала. Провоспалительную активность они приобретают только после взаимодействия с каспазой­1, протеолитическая активность обусловлена функционированием особых мультимолекулярных формирований протеинов семейства NLR — инфламмасом. Образование инфламмасом ассоциировано с индуктивным действием DAMP [13].

Таким образом, для инициации процесса воспаления необходимо как минимум два сигнала, один из которых активирует PRR (в частности, TLR), а другой, свидетельствуя о повреждении клеток, обусловливает формирование инфламмасомы [7].

Активация PRR является необходимым условием для индукции приобретенного специфического иммунитета. Индукция специфического иммунного ответа начинается с того, что дендритные клетки поглощают патогенные микроорганизмы и экспрессируют на поверхности своей мембраны антигены данных инфекционных агентов. В дальнейшем дендритные клетки мигрируют из инфицированных тканей в регионарные лимфатические узлы, где они презентируют антигены наивным Т­клеткам, которые обладают специфическим к данному антигену рецептором (рис. 2).

Однако одной презентации антигена недостаточно для активации наивных Т­клеток. Инициация процесса дифференцировки наивных Т­клеток требует активации дендритных клеток, которая сопровождается экспрессией костимулирующих молекул и продукцией цитокинов. Данная активация дендритных клеток непосредственно ассоциирована с возбуждением PRR [2].

Адекватный PRR­ассоциированный ответ организма обусловливает эффективную эрадикацию патогенного инфекционного агента, репарацию поврежденных тканей, предотвращение развития болезни и в случае заболевания — выздоровление пациента. Однако дефицитное или избыточное возбуждение рецепторов при воздействии с лигандами может стать основной причиной хронизации воспаления или обусловить как развитие системного воспалительного ответа, так и возникновение аутоиммунного процесса, в связи с чем понимание механизмов лиганд­опосредованного возбуждения PRR — важнейшее условие для дальнейшего усовершенствования методов лечения и профилактики инфекционных заболеваний [14].