Журнал «Медицина неотложных состояний» 3 (42) 2012

Введение

Одной из важнейших сторон любой анестезии — общей, местной или регионарной — является ее безопасность. Именно осложнения, связанные с обезболиванием, являются краеугольным камнем анестезиологии и доставляют множество проблем не только пациентам, но и самим анестезиологам. На препараты растительного происхождения традиционная медицина смотрит свысока: действительно, селективность их действия значительно ниже их синтетических аналогов. Тем не менее нельзя игнорировать факт широкого использования их в популяции. Поводом для проведения автором настоящего обзора послужило несколько клинических наблюдений, при которых повышенную интра- и послеоперационную кровоточивость нельзя было объяснить лишь использованием традиционных медикаментов. Как оказалось, существует достаточно большое число работ, в которых рассматривается вероятность возникновения побочных эффектов у некоторых фитопрепаратов при их использовании в анестезиологии и интенсивной терапии. Большая часть подобных исследований проведена в Азии и Америке, соответственно в них упомянуты растения, чаще используемые в этих частях света; в Украине подобных работ пока что не проводилось.

По приблизительным подсчетам, 12 % американцев, столько же австралийцев и 4,8 % англичан используют лекарственные средства растительного происхождения [1]. По некоторым данным, только в Америке за последние годы потребление лекарственных растений увеличилось на 380 % [2]. Фитотерапия плохо разработана с позиций доказательной медицины, прежде всего из-за обилия фитопрепаратов. Существует очень немного информации о проблеме лекарственных взаимодействий, в том числе между растительными и традиционными медикаментами. Предположение о том, что фитопрепараты безопасны в силу одной лишь их «природности», является ошибочным: некоторые фармакологические агенты, находящиеся в них, обладают весьма выраженным влиянием как на метаболизм, так и на кинетику других медикаментов. Это может привести к развитию многих побочных эффектов, в особенности у хирургических пациентов во время и после проведения операции и анестезии. Неблагоприятные события, встречающиеся при использовании лекарственных препаратов, достаточно разнообразны. Это могут быть нарушения сердечного ритма, водно-электролитного обмена, нарушения свертывания крови (актуальная проблема при проведении регионарной анестезии), гепатотоксичность и почечная недостаточность [3–5]. В разных странах существуют разные подходы касаемо пред­операционного менеджмента таких пациентов. Так, в связи с недостаточным количеством данных о периоперационном взаимодействии Американская ассоциация анестезиологов рекомендует отменять любые фитопрепараты за 2–3 недели до предполагаемого оперативного вмешательства [6]. Понятно, что подобный подход не нравится многим пациентам, и они часто не придерживаются подобных рекомендаций; кроме того, часть из них поступает в стационар в порядке оказания экстренной помощи. В других странах вообще не существует формальных рекомендаций по периоперационному использованию фитопрепаратов. Тем не менее действие наиболее широко используемых из них изучено достаточно хорошо для того, чтобы анестезиологи имели представление о возможных побочных эффектах и сроках их возникновения. О некоторых из них и пойдет речь.

Эхинацея

Наиболее популярное растительное лекарственное средство, используемое в настоящее время. Эхинацея является иммуностимулятором, реализующим свой эффект, как полагают, путем модуляции цитокиновых сигналов. Область применения — лечение вирусных, бактериальных и грибковых инфекций, чаще всего — инфекций верхних дыхательных путей [7]. Современные данные свидетельствуют, что использование эхинацеи может уменьшить тяжесть и продолжительность этих заболеваний, однако профилактический прием ее бесполезен [8, 9]. К сожалению, эхинацея — один из препаратов, чьи полезные свойства значительно преувеличены, и он возведен в ранг «лекарства от всех болезней». В настоящее время известно, что длительный прием эхинацеи (более 8 недель) в отличие от краткосрочного оказывает иммуносупрессивный эффект [10]. Поэтому постоянное употребление этого препарата в виде пищевой добавки с целью «укрепления иммунитета» не только не полезно, но даже опасно. Гепатотоксичность — второй по значимости побочный эффект, который наблюдается при длительном использовании эхинацеи; на этом фоне значительно увеличивается вероятность повреждения печени при одновременном использовании некоторых медикаментов, таких как галотан, амиодарон, метотрексат, кетоконазол [11], препараты для проведения химиотерапии и др.

Эфедра

Преобладающим алкалоидом эфедры (хвойника) является эфедрин; в ее состав входят также и другие алкалоиды — псевдоэфедрин, метилэфедрин и др. [12]. Эфедрин — прямой агонист альфа- и бета-адрен­ергических рецепторов, оказывающий также опосредованное действие на выделение норадреналина из пресинаптических нервных окончаний. За счет симпатомиметического эффекта препараты эфедры позиционируются как стимуляторы ЦНС, бронхолитики (используются в лечении астмы) и средства для снижения веса [13], в последнем качестве они широко применяются и в Украине. Данный эффект связан с агонистическим действием в отношении бета-3-адренергических рецепторов жировой ткани и стимуляцией липолиза [14]. Нелегально препараты эфедры распространяются также как наркотические средства.

Побочные эффекты достаточно предсказуемы и включают в себя тремор, гипертермию, гипертензию, тахикардию, возбуждение, бессонницу. В одном небольшом исследовании было установлено повышение риска развития инсульта при использовании эфедры в больших дозах [15]. В то же время использование пищевых добавок, содержащих эфедру, пациентами с избыточным весом на протяжении двух недель не привело к каким-либо кардиоваскулярным побочным эффектам [16]. Хроническое использование эфедры ассоциируется с развитием кардиомиопатии. Другие побочные эффекты, описанные в литературе, — инфаркт миокарда, фатальные аритмии, психозы, острый гепатит. Продажа эфедры ограничена в США и Австралии.

Влияние эфедры на течение общей анестезии также частично предсказуемо. В сочетании с другими симпатомиметиками эфедра может приводить к жизнеугрожающим аритмиям, гипертензии, гипертермии. Длительное использование эфедры может истощать эндогенные запасы катехоламинов, что приводит к интраоперационной гемодинамической нестабильности и тахифилаксии к симпатомиметикам. В подобных случаях необходимо использовать прямые симпатомиметики. Описаны случаи фатальных аритмий у пациентов, принимавших эфедру, на фоне галотанового наркоза. Исследования фармакокинетики [17] показывают, что препараты эфедры должны быть отменены не менее чем за 24 часа до проведения анестезии. Целесообразно также выяснять состав пищевых добавок, применяемых пациентом для снижения веса, поскольку некоторые из них, продающиеся на территории Украины, содержат производные эфедры.

Чеснок

Помимо кулинарии, чеснок издавна использовался и в медицинских целях. Ему приписывались невероятные целебные свойства в лечении целого ряда заболеваний: инфекционных, сердечно-сосудистых, эндокринных и даже онкологических. Всем этим чеснок обязан цистеину, содержащемуся в нем. Цистеин уменьшает синтез тромбоксана и изменяет метаболизм других производных арахидоновой кислоты. В результате отмечается дозозависимое угнетение агрегации тромбоцитов. Кроме того, к возможным механизмам действия чеснока относится ингибирование печеночных ферментов, отвечающих за синтез липидов и холестерина [18]. Метаанализ продемонстрировал преимущества чеснока над плацебо в снижении систолического и диастолического давления у пациентов с гипертензией [19], хотя многие работы говорят о недостаточном количестве информации для выдвижения соответствующих рекомендаций и о незначительной выраженности гипотензивного действия у человека [20]. Наиболее распространенные побочные эффекты — тошнота, гипотензия, аллергия. Несмотря на то, что дезагрегантное действие чеснока у волонтеров проследить не удалось, описан случай возникновения спонтанной эпидуральной гематомы на фоне его применения [21]. Потенциально чеснок может потенцировать антиагрегантный эффект аспирина, клопидогреля, нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). При этом эффект может быть необратимым, поэтому пациентам надо рекомендовать прекращение употребления чеснока не менее чем за неделю до предстоящей операции.

Гинкго билоба

Вазо- и нейропротективный эффект гинкго билобы (ГкБ) обусловлен, как считается, связыванием свободных радикалов [22]. У препаратов этой группы выражена также антиагрегантная активность (ингибирование тромбоцитактивирующего фактора) [23]. Экстракты ГкБ содержат различные флавоноиды, терпеноиды и органические кислоты. В Германии препараты ГкБ рекомендованы для лечения деменции после проведенного рандомизированного мультицентрового исследования, которое продемонстрировало улучшение психических функций у пациентов с этой патологией [24]. Еще одной областью применения ГкБ является периферическая сосудистая недостаточность, в том числе и при сахарном диабете (препараты снижают вязкость крови, тем самым улучшая периферическое кровоснабжение). К наиболее типичным побочным эффектам относятся головная боль и гастроинтестинальные расстройства. Один из последних метаанализов не продемонстрировал достоверного увеличения количества кровотечений при сравнении изолированного использования экстракта ГкБ и плацебо [25]. Однако, учитывая мощный антитромбоцитарный эффект, не рекомендуется одновременное использование ГкБ с НПВС, аспирином, варфарином и другими антитромботическими препаратами. Есть несколько сообщений о возникновении внутричерепных кровоизлияний у пациентов, применявших препараты ГкБ [26,27]. В целом информация по данной проблеме достаточно скудная [28]. Имеющиеся данные о фармакокинетике ГкБ свидетельствуют о необходимости отмены препаратов за 36 часов перед предстоящей операцией [29].

Женьшень

Один из самых дорогих растительных препаратов традиционной китайской медицины, продаваемых в мире. Женьшеню приписываются иммуномодулирующий, антидепрессивный эффекты, иногда он позиционируется как афродизиак. В нашей стране за женьшенем закрепилась репутация адаптогена. Тем не менее фармакологический профиль препарата полностью неизвестен, что отчасти связано с гетерогенностью веществ, входящих в его состав, причем некоторые из них обладают противоположными фармакологическими эффектами [30]. Женьшень обладает умеренным симпатомиметическим эффектом и может взаимодействовать с системой моноаминовых оксидаз (МАО). Нейропротективный эффект женьшеня связывают с блокадой натриевых каналов в центральной нервной системе (ЦНС). Он также обладает гипогликемическим эффектом и способностью вмешиваться в агрегацию тромбоцитов. Гипогликемия развивается в результате увеличения секреции инсулина, чувствительности адипоцитов к инсулину, а также ингибирования синтеза глюкозы гепатоцитами [31, 32]. При комбинации женьшеня с ингибиторами МАО описаны тремор и развитие маниакальных состояний, поэтому данного сочетания следует избегать. В связи с наличием дезагрегационного эффекта [33] в периоперационном периоде женьшень может увеличивать риск кровотечений, его необходимо с осторожностью назначать вместе с другими антитромботическими препаратами. Побочных эффектов, связанных с развитием осложнений во время проведения нейроаксиальной анестезии, не описано. Рекомендован мониторинг гликемии у пациентов, уже принимающих гипогликемические средства. Исследования, проведенные на крысах, показали необратимую ингибицию тромбоцитов при использовании женьшеня [34], что позволяет рекомендовать его отмену не менее чем за 7 дней до предполагаемого вмешательства.

Зверобой

Зверобой достаточно широко используется в современной медицине прежде всего как мягкий антидепрессант и корректор настроения [35]. Кроме травы зверобоя и галеновых препаратов, в Украине существуют и готовые таблетированные лекарственные формы на основе экстракта зверобоя продырявленного (например, деприм, гелариум гиперикум и др.). Механизм действия зверобоя связан, как и у многих других антидепрессантов, с нарушением обратного захвата нейромедиаторов: серотонина, дофамина, норадреналина [36, 37]. Эффективность зверобоя сопоставима с трициклическими антидепрессантами в лечении легких и умеренных депрессий [38, 39]. Среди побочных эффектов описаны усталость, головокружение, головная боль, фотосенсибилизация, в эксперименте на мышах — судорожный синдром, который, однако, не встречался у людей.

С клинической точки зрения наиболее важным является возможность разнообразных взаимодействий между традиционно используемыми препаратами и зверобоем. К таковым можно отнести развитие так называемого серотонинового синдрома — редкого, но тяжелого и потенциально смертельного осложнения. В основе его лежит увеличение содержания серотонина в ЦНС [40]. Проявляется разнообразной клинической симптоматикой, летальность обусловлена нарушением мышечной и вегетативной регуляции и развитием эпилептического статуса, выраженной гипертермии и гемодинамических нарушений [41]. Более чем в половине случаев данное состояние описано у пациентов, которые получали антидепрессанты разных групп (правда, зверобой среди них не упоминается). Специальных терапевтических мероприятий при серотониновом синдроме не разработано. Все терапевтические рекомендации основываются на описании отдельных случаев. Первым и основным мероприятием является отмена всех серотонинергических препаратов. В связи с этим следует соблюдать осторожность при одновременном назначении зверобоя с другими антидепрессантами.

Кроме того, зверобой — мощный индуктор P450 CYP3A4 — изоформы печеночного фермента, ответственного за метаболизм многих ксенобиотиков, в том числе альфентанила, лидокаина и мидазолама, что может изменить их метаболизм и течение анестезии. Стимуляция синтеза P450 2C9 изоформы зверобоем, в свою очередь, ускоряет метаболизм варфарина и НПВС [42]. В целом можно предположить, что седативный эффект зверобоя будет пролонгировать действие анестетиков. С учетом фармакокинетики зверобой желательно отменить за 5 дней до предстоящей операции.

Валериана

Валериана используется как седативный и анксиолитический препарат с дозозависимым эффектом. Возможным эффектом ее воздействия на ЦНС является ингибирование обратного синаптического захвата гамма-аминомасляной кислоты — одного из основных тормозных медиаторов нервной системы [43]. Описанные побочные эффекты — тремор, головная боль, нарушение функции печени, аритмии. В результате быстрой отмены валерианы после длительного применения может проявиться клиника, напоминающая синдром отмены бензодиазепинов, которые также проявляют свое действие через ГАМКергические рецепторы; в литературе описан случай развития делирия и сердечной недостаточности после отмены валерианы, которые значительно уменьшились после введения бензодиазепинов [44]. На основании имеющихся данных можно сделать заключение о вероятном потенцировании валерианой действия бензодиазепинов (диазепам, мидазолам). В то же время одно из исследований [45] демонстрирует отсутствие эффекта на настроение и психомоторные функции у здоровых волонтеров, тогда как диазепам таким действием явно обладал. Фармакокинетика валерианы изучена слабо, известно лишь, что ее эффект непродолжителен. Возможность использования валерианы для премедикации также не изучена, однако следует принимать во внимание, что традиционно рекомендуемая разовая доза экстракта валерианы, упоминаемая в отечественной фармакопее, составляет всего лишь 20–40 мг, в то время как в большинстве зарубежных работ упоминаются дозы порядка 500–2000 мг.

Заключение

Как видно из приведенных данных, наиболее частой упоминающейся проблемой использования фитопрепаратов в анестезиологии является возможность развития нарушений свертывания крови, в частности геморрагического синдрома. Этот факт, по сегодняшним меркам, наиболее важен при проведении нейроаксиальных методов анестезии за счет повышенного риска развития эпидуральных гематом. Остальные побочные эффекты весьма разно­образны и индивидуальны для каждого из препаратов. К пациентам, длительное время использующим фитопрепараты в дозах, оказывающих ожидаемый клинический эффект, следует относиться с должным вниманием и всегда иметь в виду риск развития неблагоприятных лекарственных взаимодействий при проведении анестезии и операции.