Мобильная версия

Журнал «Медицина неотложных состояний» 1(2) 2006

Некоторые вопросы дифференцированного назначения современных лекарственных препаратов для терапии острой боли

Авторы: А.Л. ВЕРТКИН, Е.И. ВОВК, А.В. НАУМОВ, Е.И. ГОРУЛЕВА, кафедра клинической фармакологии МГМСУ, Национальное научно-практическое общество скорой медицинской помощи (ННПОСМП)

Рубрики: Семейная медицина/Терапия, Медицина неотложных состояний

Разделы: Справочник специалиста

В России, по данным ННПОСМП, за последние 3 года количество вызовов скорой медицинской помощи (СМП) по поводу острых и хронических болевых синдромов возросло почти на 25%. По данным McLean S.A. и соавт. (2002), среди 14,5 млн экстренных обращений умеренный болевой синдром был выявлен у 2 млн пациентов (14% случаев), выраженный — у 2,9 млн (20%). Cordell W.H. и соавт. (2002) считают, что именно боль является причиной обращения пациентов за неотложной медицинской помощью в 52% случаев.

Классическое понятие боли определяет ее как сложный субъективный феномен, включающий неприятные ощущения и эмоции, связанные с действительным или возможным повреждением тканей. Неприятные ощущения приводят к специфическому поведению больного, позволяющему врачу заключить, что он испытывает боль. Эмоциональная реакция пациента вызывает страдания, которые в зависимости от длительности болевого ощущения имеют разную клиническую характеристику (IASP, 1992).

По данным ВОЗ, поводом для обращения за медицинской помощью в 40% случаев являются болевые синдромы. Различными заболеваниями суставов и позвоночника страдают более 4% населения Земли, естественно, все пациенты испытывают болевые ощущения. В РФ распространенность болезней костно-мышечной системы и соединительной ткани, удельный вес которых составляет среди всех болезней 7,25%, по сравнению с общей заболеваемостью увеличивается опережающими темпами, суставные жалобы имеют более 40% жителей России. 80% населения в течение жизни испытывает боль в спине, а 75% из них находится в возрасте от 30 до 59 лет.

Мы обследовали 380 пациентов (средний возраст 64,3 ± 13,3 года) терапевтического стационара, находящихся на лечении по поводу любой соматической патологии (в т.ч. ССЗ, ХОБЛ, цирроз печени и т.п.), основной причиной госпитализации которых не был болевой синдром. Тем не менее, более 40% пациентов предъявляли жалобы на боли в нижней части спины или позвоночнике.

11 октября 2004 года впервые отмечался Всемирный день против боли (Global Day Against Pain), организованный Международной ассоциацией исследования боли (International Association on the Study of Pain), Европейской федерацией глав отделений IASP и Всемирной организацией здравоохранения, декларацией которого являлось: включить облегчение страданий людей от боли в список основных прав человека.

Во всем мире огромное число людей страдает от боли, в том числе пациенты, больные раком и СПИДом, но далеко не все из них могут получить доступ к обезболивающим препаратам как из-за бедности тех или иных стран, так и из-за различных законодательных ограничений, регулирующих обращение сильнодействующих лекарств, наркотиков. Специалисты назвали хроническую боль одной из самых недооцениваемых проблем современного здравоохранения. Решение этой проблемы лежит не только в медицинской, но и в политической и экономической плоскостях, полагают в IASP.

Традиционно в РФ обезболивание на разных этапах оказания медицинской помощи проводят метамизолом натрия (анальгином). Так, в Москве частота его использования при купировании боли составила 86%, а в других регионах России — 88%. При этом применение метамизола натрия, особенно повторное, может вызывать развитие тяжелых нежелательных эффектов, таких как гематотоксические реакции, развитие анафилактического шока, что значительно повышает риск лечения. Установлено, что в России на 1 000 вызовов бригад СМП расходуется до 3-5 литров анальгина. Метамизол используют в качестве анальгетика в Австрии, Бельгии, Франции, Германии, Италии, Нидерландах, Испании, Швейцарии, Южной Африке, Латинской Америке, Израиле и Индии. В то же время 34 страны мира полностью или частично ограничили продажу этого препарата, а в США, Норвегии, Великобритании, Нидерландах, Швеции его применение запрещено еще в середине 70-х годов. В Швеции с 1974 г. частота развития агранулоцитоза — 1/3000, а летальность — 30%, после 1995 г. частота дискразий костного мозга — 1/1400, 95% из них развивается в первые 2 месяца приема анальгина, в том числе таблетированного. В России метамизол включен в список лекарственных средств, разрешенных к медицинскому применению приложением к Приказу Минздрава СССР №155 от 28.02.72, в 2000 году его применение ограничено у детей и подростков до 18 лет.

Существуют ли новые директивные документы по ограничению необоснованного использования лекарств в условиях проведения неотложной терапии?

К сожалению, например, для скорой медицинской помощи нормативным документом является Приложение №13 к Приказу Минздрава РФ от 26 марта 1999 г. №100 «Примерный перечень оснащения выездной бригады скорой медицинской помощи», где приведен следующий перечень средств, используемых при болевых синдромах.

2.20. Наркотические анальгетики:

— морфин (долтард) 1% — 1 мл 2 амп.

— омнопон 1% — 1 мл 2 амп.

— промедол 2% — 1 мл 2 амп.

— фентанил 0,005% — 2 мл 2 амп.

2.21. Ненаркотические анальгетики:

— метамизол натрий (анальгин) 50% — 2 мл 4 амп.

— трамадол (трамал) — 1 мл 2 амп. (опиоидный анальгетик со смешанным механизмом действия).

— морадол — 1 мл 2 амп. (агонист-антагонист опиоидных рецепторов).

2.27. Спазмолитики:

— аминофиллин (эуфиллин) 2,4% — 10 мл 2 амп.

— бендазол (дибазол, глиофен) 1% — 5 мл 5 амп.

— дротаверин (но-шпа) 2% — 2 мл 3 амп.

— магния сульфат 25% — 10 мл 5 амп.

— метамизол натрий (баралгин) — 2 мл 2 амп.

— папаверина гидрохлорид (или платифиллин) 2% — 2 мл 5 амп.

Не вызывает сомнения, что перечень приведенных здесь препаратов устарел, при том что только на российском рынке представлено 570 наименований НПВП («Федеральное руководство по использованию лекарственных средств», выпуск 5, 2004).

В данной публикации мы осветим некоторые вопросы дифференцированного назначения современных лекарственных препаратов для терапии острой боли.

В соответствии с этиологической структурой выделяют:

1) ноцицептивную боль, которая подразделяется на соматическую (поражения мягких тканей, костей, кожи, мышц) и висцеральную (полостной выпот, перерастяжение капсулы органа). Боль изначально носит защитный характер, но при длительном раздражении (более 3 месяцев) становится фактором, отягощающим течение основного заболевания, формируется хронический болевой синдром. Боль купируется НПВП и наркотическими анальгетиками;

2) нейропатическую боль, которая возникает на этапах передачи нервного импульса от болевого рецептора (ноцицептора) в нейроны спинного мозга и вышележащие отделы ЦНС, купируется НПВП, местными анестетиками, антидепрессантами;

3) психогенную боль, возникающую в ответ на индивидуально значимые психологические воздействия; лечение боли осуществляют психиатры.

Согласно современной классификации (табл. 1), все НПВП делятся на анальгетики-антипиретики, производные парааминофенола, гетероарилуксусной, салициловой, фенилуксусной, пропионовой, антониловой кислот, оксикамы, коксибы и комбинированные препараты.

Несмотря на этиологический агент болевого синдрома, фармакодинамические эффекты НПВП определяются несколькими факторами: сродством к циклооксигеназе (ЦОГ), временем связывания с ЦОГ, кислотностью раствора препарата, способствующей созданию более высокой концентрации в зоне воспаления, периодом полувыведения препарата, способностью связывания с белками плазмы и выраженностью феномена энтерогепатической циркуляции, временем, необходимым для достижения равновесного состояния препарата в плазме, индивидуальной вариабельностью.

Противовоспалительное действие НПВП тем выше, чем выше сродство НПВП к ЦОГ, выше концентрация НПВП в воспаленной ткани (в частности, синовиальной жидкости), выше кислотность раствора препарата, способствующая созданию более высокой концентрации в зоне воспаления. Анальгетическое и жаропонижающее действие развивается тем быстрее, чем более нейтральный рН имеет раствор НПВП. Такие препараты быстрее проникают в ЦНС и угнетают таламические центры болевой чувствительности и центр терморегуляции.

Чем короче период полувыведения, тем меньше выражена энтерогепатическая циркуляция и меньше риск кумуляции и нежелательного лекарственного взаимодействия, тем безопаснее НПВП (рис. 1).

Какой же НПВП лучший?

По убыванию противовоспалительного действия НПВП можно расположить следующим образом: индометацин — пироксикам — кетопрофен — ибупрофен — кеторолак — лорноксикам — АСК.

По убыванию анальгетической активности НПВП можно расположить так: лорноксикам — кеторолак — индометацин — ибупрофен — АСК — кетопрофен.

По риску кумуляции и нежелательному лекарственному взаимодействию НПВП можно расположить в следующем порядке: пироксикам — мелоксикам — кеторолак — лорноксикам — ибупрофен.

Другим аспектом эффективного обезболивания является безопасность применения НПВП, в особенности у некоторых групп больных, частота осложнений лекарственной терапии у которых выше, чем в общей популяции (к примеру, пожилые пациенты, онкологические больные и т.д.).

Общим и опасным для жизни побочным эффектом всех неселективных НПВП является их способность вызывать диспепсию и острое эрозивно-язвенное поражение слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки (НПВП-гастропатию).

НПВП-гастропатия приводит к развитию острого эрозивно-язвенного поражения желудка, развивается внезапно и не может быть уверенно спрогнозирована, не приводит к появлению специфичных жалоб, является причиной 10-15% острых кровотечений из верхнего отдела ЖКТ, причем при развитии ЖКК сопряжена с наиболее высоким риском летального исхода (в США в 1997 году стала причиной 16 500 летальных исходов), имеет место у 80-90% больных отделений реанимации, сопряжена с диагностическими трудностями, поскольку пациент или врач часто упускают связь поражения желудка или ЖКК с приемом НПВП.

Основными факторами риска развития НПВП-гастропатии (по данным исследования ARAMIS (J.T. Fries, 1997)) являются:

— язвенная болезнь в анамнезе;

— возраст старше 65 лет;

— сопутствующий прием кортикостероидов.

Однако риск возрастает при приеме больших доз НПВП, большой длительности лечения, наличии тяжелых фоновых заболеваний (полиорганная недостаточность), ревматоидном артрите.

К факторам риска также относятся:

— женский пол;

— курение;

— хроническая алкогольная интоксикация;

— персистенция вирулентных штаммов Helicobacter pylori в гастродуоденальной слизистой.

У больных, не входящих в группу особого риска, вероятность и клиническое значение побочных эффектов при обезболивании НПВП в течение 1-3 суток невелики и существенно меньше, чем при назначении опиоидов. Тем не менее противопоказаниями к применению лорноксикама и кеторолака считают повышенную чувствительность к аспирину и другим НПВП, аллергию, высокий риск желудочного кровотечения, нарушения свертываемости крови, почечную или печеночную недостаточность, а также детский возраст (до 16 лет). А профилактика и преодоление токсичности НПВП у каждого больного начинается с повышения информированности врачей общей практики и пациентов о факторах высокого риска развития гастропатии.

Так, опрос студентов 5-го курса медицинского университета продемонстрировал крайне низкий уровень информированности о побочном действии НПВП: причиной гастротоксического действия аспирина 89% опрошенных сочли прямое контактное и раздражающее действие препарата на желудок, только 6% опрошенных знали о недопустимости профилактики тромбообразования в пожилом возрасте простыми препаратами АСК.

Результаты опроса провизоров аптек показали, что частота рекомендаций обратиться к врачу в Москве составила 50%, а в Ярославле — 90% всех опрошенных, чаще такие рекомендации давались в муниципальных аптеках, в коммерческих аптеках или аптечных киосках давались рекомендации провизором. Причем рекомендации по купированию боли у молодых и пожилых людей были одинаковы.

По данным Powered by RiSearch (2001 г.), в 2000 г. пожилых людей на Земле было 590 млн, к 2010 г. их будет уже 1 млрд 100 млн. По статистике 50% пожилых людей испытывают затруднения при ходьбе и подъеме по лестнице; 15% страдают явным ограничением подвижности, а после 75 лет эта цифра увеличивается до 30%. Более 31% пожилых испытывают затруднения при самообслуживании (одевании, купании, приеме пищи, отправлении естественных потребностей). От 17 до 41% пациентов пожилого возраста не могут самостоятельно посещать медицинские учреждения; 8% не выходят из своих квартир; 5% не покидают постели; на каждого пожилого пациента приходится по 4-5 заболеваний и каждые 10 лет прибавляются еще 1-2 болезни; 33% падают по крайней мере 1 раз в году, причем половина падений приводит к повреждениям, 25% больных с переломами бедренной кости умирают в течение первых 6 месяцев и только 25% возвращаются к прежней подвижности; 74% постоянно принимают лекарства; 11% вызывают скорую помощь чаще 2-3 раз в месяц.

В России сейчас около 30 млн пожилых: 4,3% из них — это люди старше 75 лет, 3-4 млн нуждаются в постоянной помощи, а в интернатах находятся только 216-220 тыс., медицинское обслуживание пожилых в России ориентировано на «малобюджетные» способы лечения, поэтому у больного нет возможности для выбора врача, а у врача в связи с привязанностью к «льготным спискам» нет возможности выбора лекарств.

В то же время у пожилых людей за счет иволютивных изменений физиологических параметров изменяется и воздействие лекарств на организм. Так, у пациентов пожилого возраста уменьшается вес тела на 10%, общий объем жидкости на 10-15%, объем внутриклеточной жидкости на 30%; увеличивается количество жира на 100%, объем плазмы на 40% и объем интерстициальной жидкости на 20%, что напрямую влияет на распределение лекарств в организме. Изменяется и метаболизм лекарственных средств из-за уменьшения веса почек на 10%, соответственно уменьшения количества почечных клубочков на 40-50%, что приводит к уменьшению гломерулярной фильтрации на 40% и канальцевой секреции на 50%. У пожилых людей уменьшается сердечный выброс на 30%, а также церебральный (на 20%), коронарный (на 35%), кишечный (на 40-50%) и почечный (на 40-50%) кровоток, что значительно влияет на всасывание лекарств (P.S. Timiras, 1972, R.E. Vestal, 1978).

Другой проблемой обезболивания является болевой синдром онкологических больных. 70% онкологических больных страдают от боли. В России в 2003 году их было 2,26 млн и ежегодно вновь выявляется около 455 тыс. 23,6% из вновь выявленных уже при первом обращении имеют генерализованный процесс и нуждаются в обезболивании. При этом около 40% больных с промежуточными стадиями процесса и 60-87% с генерализацией заболевания испытывают боли в диапазоне от умеренных до сильных. Помимо развития стойких болей при поражении позвоночника и других отделов опорно-двигательного аппарата, у пациентов с онкологическими заболеваниями развиваются стойкие боли, обусловленные деструкцией нервных стволов, внутренних органов и синовиальных оболочек, кроме того, у онкобольных, получающих специфическое лечение, упорная боль может развиться в исходе противораковой терапии, из-за присоединения инфекции или позднего метастазирования.

К примеру, на догоспитальном этапе лечение пациентов с онкологическим заболеванием сопряжено с рядом трудностей, которые обусловлены в первую очередь отсутствием на СМП регламентации и опыта применения современных эффективных ненаркотических анальгетиков и адъювантных средств у онкологических больных.

Таким образом, на практике эффективное обезболивание, которое в соответствии с законодательством должно быть бесплатным, оказывается недоступным для большинства онкологических больных, еще не получающих наркотических анальгетиков.

Согласно рекомендациям ВОЗ, выбор средств для анальгезии базируется на выраженности онкогенной боли. ВОЗ предлагает «шаговую» схему обезболивания онкологических больных, согласно которой сила анальгезии увеличивается постепенно, от 1 к 4 уровню, что позволяет достигнуть удовлетворительного обезболивания у 90% пациентов [13]:

1 уровень: неопиоидные препараты;

2 уровень: неопиоидные препараты + слабые опиоиды;

3 уровень: неопиоидные препараты + сильные опиоиды;

4 уровень: инвазивные методы обезболивания — спинальная анальгезия, использование подкожных аппликаторов и т.д.

Традиционное лекарственное оснащение СМП позволяет провести адекватное обезболивание онкологических больных. Тем не менее в практике СМП практически отсутствует опыт применения у онкологических больных современных НПВП с коротким периодом полувыведения (обеспечивающим быстрое развитие и «управляемость» эффекта) и выраженным анальгетическим действием, таких как лорноксикам.

С целью оценки эффективности и безопасности применения лорноксикама (ксефокам) при догоспитальной терапии онкогенной боли ННПОСМП в 2004 году было проведено многоцентровое открытое исследование «Применение лорноксикама у онкологических больных на этапе СМП».

В исследование вошли 50 пациентов в возрасте 69 ± 11 лет с верифицированным онкологическим заболеванием, обратившихся на СМП по поводу сильного болевого синдрома и не получающих системные наркотические анальгетики. При оказании СМП пациентам однократно, в зависимости от тяжести болевого синдрома, внутривенно вводили 8 или 16 мг лорноксикама. Эффект однократного введения лорноксикама оценивали по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) исходно и через 20 минут после лечения, по длительности времени от введения лорноксикама до появления выраженного обезболивания. Кроме того, пациенты оценивали эффективность анальгезии по пятибалльной шкале через 20 и 60 минут после введения препарата и сравнивали эффективность однократного введения лорноксикама и препарата, который они принимали раньше. Из 50 пациентов, принявших участие в исследовании, у 34% больных был рак желудка, у 26% больных — рак легких, в 10, 14 и 16% случаев — рак матки, поджелудочной железы и молочной железы соответственно. До назначения лорноксикама пациенты наиболее часто применяли трамал и баралгин.

Динамика интенсивности болевого синдрома после однократного введения лорноксикама по ВАШ составила 54 балла, эффективность по 5-балльной шкале через 20 мин составила 3,4, а через 60 мин — 4,4 (рис. 2).

По субъективной оценке пациентов лорноксикам при однократном введении оказался достоверно эффективнее, чем любой из анальгетиков, ранее применявшихся больными (рис. 3).

Таким образом:

— лорноксикам является эффективным и безопасным средством лечения боли у онкологических больных, не получающих наркотические анальгетики;

— все пациенты, получавшие лорноксикам на догоспитальном этапе, оценили эффективность его однократного введения выше, чем любого другого ненаркотического анальгетика;

— ни в одном случае применение лорноксикама у онкобольных не привело к развитию значимых побочных эффектов лечения;

— ни один пациент, однократно получивший лорноксикам, в течение суток не вызывал СМП повторно.

Как уже говорилось, для обезболивания на догоспитальном этапе в России традиционно применяется метамизол, более современные препараты из группы НПВП используются редко. Лишь единичные работы посвящены оценке сравнительной эффективности и безопасности ненаркотических анальгетиков и НПВП, доступных в парентеральной форме, при болевом синдроме различного генеза. Сравнительный анализ эффективности, безопасности, а также экономической эффективности применения различных НПВП на догоспитальном этапе был проведен ННПОСМП в 2003-2004 годах.

В исследование вошел 991 пациент в возрасте 54,8 ± 0,46 года, обратившихся на СМП с жалобами на острую боль. Из принявших участие в исследовании 553 пациента (54,7%) обратились за неотложной помощью в связи со скелетно-мышечной болью, 244 (24,1%) — по поводу травмы, 214 (21,2%) — с почечной коликой (рис. 4).

В связи с острой болью пациентам методом случайного выбора назначали терапию: метамизолом натрия 2,0 50% раствора в/м, кеторолаком (кеторолом) 1,0 (30 мг) в/м, лорноксикамом (ксефокамом) 8 мг в/м. Анальгезирующая эффективность препаратов оценивалась по ВАШ и аналоговой шкале оценки интенсивности боли в баллах от 1 до 5.

По ВАШ из исследуемых препаратов наилучшей анальгетической эффективностью обладал лорноксикам, наихудшей — метамизол (рис. 5).

Наименьшее время обезболивания было у лорноксикама, наибольшее — у метамизола. По времени наступления обезболивания данные препараты можно расположить следующим образом: лорноксикам — кеторолак — метамизол (рис. 6).

Частота повторных вызовов по поводу скелетно-мышечной боли была высока у пациентов, получавших метамизол, а у пациентов, получавших кеторолак и лорноксикам, повторные вызовы были значительно реже (рис. 7).

Эффективность изученных препаратов существенно различалась при болевом синдроме различного генеза. Динамика интенсивности скелетно-мышечной боли по ВАШ в группе метамизола составила 37,7 ± 4,6 мм, в группе кеторолака — 69,3 ± 1,9 мм, лорноксикама — 70,8 ± 4,7 мм (рис. 8).

При почечной колике динамика интенсивности боли на фоне лечения в группе метамизола составила 72,4 ± 4,7 мм, кеторолака — 57,8 ± 3,6 мм, а лорноксикама — 77,8 ± 4,0 мм. Динамика острой боли травматического генеза на фоне лечения метамизолом составила 60,0 ± 4,6 мм, кеторолаком — 77,8 ± 1,9 мм, а лорноксикамом — 68,0 ± 4,7 мм.

При оценке безопасности наиболее безопасным оказался лорноксикам, а наибольшее количество осложнений было выявлено на фоне лечения метамизолом (табл. 2).

При анализе фармакологической эффективности лечения оказалось, что затраты на единицу эффективности препарата зависят не только от его первоначальной стоимости, но и от эффективности обезболивания и частоты возникновения побочных эффектов. По затратам на единицу эффективности препарата наилучшая позиция оказалась у кеторолака (табл. 3).

Таким образом, лорноксикам оказался наиболее эффективен при почечной колике и при скелетно-мышечной боли, кеторолак оказывает эффективное обезболивание при травме. У лорноксикама и кеторолака приблизительно одинаковые время наступления отчетливого обезболивания и частота повторных вызовов по поводу купирования боли. Лорноксикам редко вызывает нежелательные явления. Кеторолак является наиболее экономичным препаратом (табл. 4).

Препарат лорноксикам быстро и полностью всасывается в ЖКТ, обладает высокой биодоступностью — 97-100%, имеет короткий период полувыведения — 4 часа вне зависимости от дозы, элиминируется из организма — 70% с желчью, 30% с мочой, не активирует внутрипеченочные ферменты, не требует коррекции дозы в группах повышенного риска (пожилые люди, пациенты с нарушениями функции печени и почек).

По обезболивающему эффекту лорноксикам эквивалентен максимальным суточным дозам «стандартных» НПВП, эквивалентен 20 мг морфина (самый высокий показатель для НПВП). Препарат начинает действовать через 20-60 минут, пик обезболивания приходится на 1,5-2 часа и действует 8-12 часов. Важно также отметить, что лорноксикам не является учетным препаратом и его можно применять перорально, внутримышечно, внутривенно и в инфузиях, что является необходимым для экстренного и адекватного обезболивания.

Список литературы

1. Верткин А.Л., Тополянский А.В., Гирель О.И. Эффективность и безопасность нестероидных противовоспалительных препаратов при болевых синдромах на этапе оказания скорой медицинской помощи: Методические рекомендации для врачей. / Правительство Москвы, департамент здравоохранения, — 2004.

2. McLean S.A., Maio R.F., Domeier R.M. // Prehosp Emerg Care. — 2002. — Vol. 6, №4. — P. 402-405.

3. Жуков А.Е., Кошутин И.А., Морозов В.В. и соавт. // Неотложная терапия. — 2002. — №3-4 (8-9). — С. 88-90.

4. IASP, 1992.

5. Vanegas H., Tortorici V. // Cell Mol Neurobiol. — 2002. — Vol. 22, №5-6. — P. 655-661.

6. Chaudhary A., Gupta R.L. // J Indian Med Assoc. — 1999. — Vol. 97, №6. — P. 244-245.

7. Sanahuja J. // DICP. — 1990. — Vol. 24, №4. — P. 361-364.

8. Кукес В.Г. // Клиническая фармакология. — М.: Гэотар, 1999.

9. Kursten F.W., Bias P. // Der Schmerz. — 1994. — Vol. 8, Suppl. 1. — S. 51.

10. Brown C.R. // Pharmacotherapy. — 1990. — Vol.10, №6 (Pt. 2). — P. 45S-50S.

11. Martin Carrasco C. // Arch Esp Urol. — 1993. — Vol. 46, №9. — P. 763-768.

12. Garcia Rodriguez L.A. // Arch Intern Med. — 1998. — Vol. 158, №1. — P. 33-39

13. Edwards J.E., Meseguer F., Faura C.C., Moore R.A., McQuay H.J. // Cochrane Database Syst Rev. — 2001. — Vol. 3. — CD003227.

14. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств, 2003.

15. Kullich W., Klein G. // Die Aktuel Rheumatol. — 1992. — Vol. 17. — P. 128-132

16. Balfour J.A., Fitton A., Barradell L.B. Lornoxicam // Drugs. — 1996. — Vol. 51, №4. — P. 639-657.

17. Шостак Н.А. // Русский медицинский журнал. — 2004. — Т. 12, №20.

18. Справочник Видаль, 2004.

Журнал «Медицина неотложных состояний» 1(2) 2006

Вернуться к номеру

Некоторые вопросы дифференцированного назначения современных лекарственных препаратов для терапии острой боли

Версия для печати

Вернуться к номеру