Журнал «» 2(4) 2009

Актуальность

Значительная распространенность артериальной гипертензии (АГ) в ХХІ столетии остается ведущей мировой медико-социальной проблемой как наиболее частая причина возникновения сердечно-сосудистых осложнений, инвалидности и смертности у людей трудоспособного возраста [3, 5, 6, 8, 9, 12].

Актуальность изучения АГ как приоритетного направления детской кардиологии обусловлена тем, что, по мнению ведущих исследователей, истоки возникновения сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых нужно искать в детском и подростковом возрасте [3, 6, 8, 9]. Распространенность АГ в детском возрасте обусловливает необходимость ее ранней диагностики и профилактики, когда повышение артериального давления (АД) еще не имеет стабильного характера и не достигает высоких цифр [3, 5, 6, 8, 9].

Главной целью лечения больных АГ является максимальное снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений [15, 16]. Достижение этой цели возможно только при комплексном решении трех основных задач: снижение уровня АД до целевых значений, устранение всех модифицирующих факторов риска, защита органов-мишеней [5, 6, 8, 9]. Основу прогрессирования АГ составляют процессы сердечно-сосудистого ремоделирования, к кардиальным проявлениям которого относят гипертрофию, изменение геометрии миокарда левого желудочка и его дисфункцию. Гипертрофия миокарда левого желудочка (ГЛЖ) в настоящее время рассматривается как основной предиктор ранней сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Она выявляется примерно у половины больных с АГ [15].

По генезу АГ у детей делятся на первичные (эссенциальные) и вторичные (симптоматические). Для первичной АГ (ПАГ) характерна генетическая детерминированность, зависимость от различных факторов внешней среды. ПАГ характеризуется стойким повышением АД, вторичными изменениями со стороны органов-мишеней. Тщательный диагностический поиск не приводит к определению первопричины, вызвавшей стойкое повышение АД. Для вторичной АГ (ВАГ) первопричину удается установить, т.е. повышение АД является одним из симптомов первичного заболевания [11, 12]. У детей встречаются несколько групп заболеваний, приводящих к симптоматической АГ:

— ренальные (ренопаренхиматозные, реноваскулярные);

— заболевания сердца и магистральных сосудов;

— эндокринная патология;

— поражение нервной системы;

— в результате приема медикаментозных средств.

За последние десятилетия отмечен рост эндокринной патологии среди детей и подростков. Одним из заболеваний эндокринной системы, сопровождающихся повышением АД, является гипоталамический синдром пубертатного периода (ГСПП) [14]. Гипоталамический синдром — полиэтиологическое заболевание со сложным симптомокомплексом, характеризующимся вегетативными, эндокринными, обменными, трофическими, психоэмоциональными расстройствами. ГСПП может принимать прогрессирующее течение, и при отсутствии превентивных и лечебных мероприятий возможны неблагоприятные исходы данного синдрома — развитие стойкой артериальной гипертензии, раннее возникновение атеросклероза, прогрессирование ожирения, появление нарушений углеводного обмена [13, 14].

Терапевтическая тактика при АГ может идти в двух направлениях — применение немедикаментозных методов (нормализация режима дня, оптимизация физической активности, рациональное питание, фитотерапия, физиотерапия) и использование различных лекарственных средств.

Каждое направление имеет четкие обоснованные показания к назначению. Однако немедикаментозные методы лечения АГ часто оказываются недостаточными, и в этих случаях рекомендуется медикаментозная терапия. Абсолютными показаниями к назначению медикаментозной терапии у детей с АГ являются: симптоматическая и вторичная гипертензия, поражение органов-мишеней (гипертрофия левого желудочка, микроальбуминурия, поражение сосудов сетчатки). Необходимость в медикаментозной коррекции АД также возникает при выявлении стойкой или ночной АГ (по данным суточного мониторирования артериального давления (СМАД)), стабильной АГ с индексом времени гипертензии в дневное или ночное время более 50 %, при наличии кардиоваскулярных факторов риска (курение, гиперлипидемия, ожирение) и в случае отягощенного анамнеза.

Медикаментозное лечение АГ у детей включает использование препаратов, улучшающих центральную гемодинамику (ноотропы или ГАМКергические препараты), седативных, антигипертензивных лекарственных средств раз артериальная гипертензия, пульсовое артериальное давление, индекс жесткости аорты, прогноз. личных групп (β-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), антогонисты рецепторов ангиотензина II (АРА), блокаторы кальциевых каналов (БКК)), диуре­тиков. Однако использование антигипертензивных препаратов у детей и подростков существенно осложняет тот факт, что на сегодняшний день возможности доказательной базы и широта клинических испытаний современных лекарственных средств крайне ограничены, что усугубляется отсутствием четких возрастных формулярных рекомендаций.

Выбор препарата в педиатрической практике должен осуществляться с учетом особенностей патофизиологии АГ, наличия факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, характера осложнений и сопутствующих заболеваний (состояния липидного и углеводного обмена, нарушений вегетативной нервной регуляции, функционального состояния почек и печени), а также потенциального влияния препарата на состояние органов-мишеней. Критериями выбора медикаментозного средства также являются антигипертензивная эффективность, переносимость, кардиопротективный эффект, кратность приемов в день и финансовая доступность препарата для проведения полноценного курса лечения.

Использование ИАПФ в лечении АГ традиционно рассматривается как одно из приоритетных направлений в медикаментозной терапии детей и подростков. Потенциальные преимущества применения ИАПФ:

— влияют на механизмы прогрессирования сердечно-сосудистых осложнений, снижая их частоту и увеличивая продолжительность жизни больных при длительном применении;

— обладают выраженными органопротекторными свойствами (прежде всего кардио- и нефропротекция);

— реверсия ГЛЖ и устранение дисфункции миокарда;

— профилактика манифестации атеросклероза любой локализации;

— улучшение выживаемости и снижение кардиоваскулярного риска при метаболическом синдроме;

— метаболическая нейтральность и возможности благоприятного влияния на состояние углеводного обмена (устранение инсулинорезистентности);

— хорошая переносимость и низкая частота побочных эффектов;

— высокая клиническая эффективность, доказанная многочисленными клиническими исследованиями.

Наиболее широко при лечении АГ в педиатрической практике используются «традиционные» ИАПФ — каптоприл и эналаприл, особенно у больных с симптоматической артериальной гипертензией. Кратность приема каптоприла составляет 3 раза в сутки, эналаприла — 2 раза в сутки. Длительность применения препарата определяется клиническим эффектом и результатами суточного мониторирования АД. Курс лечения препаратом — не менее 1 месяца с последующей возможностью снижения дозы.

Однако, учитывая, что важнейшими условиями проведения медикаментозной терапии у детей и подростков являются минимизация побочных эффектов и дозировок применяемых препаратов, а также поддержание высокого комплайенса лечения, предпочтение следует отдавать препаратам c длительным периодом полувыведения, которые можно применять один раз в сутки и которые обладают хорошим профилем переносимости. Этим характеристикам в полной мере соответствует ИАПФ III поколения — лизиноприл, который оказывает длительное антигипертензивное действие (около 36 ч после однократного приема) и, почти не связываясь с белками плазмы крови, связывается исключительно с АПФ. Благодаря уникальным особенностям своей фармакокинетики и фармакодинамики, лизиноприл, будучи активной лекарственной формой, не нуждается в дополнительной внутрипеченочной биотрансформации и, таким образом, является идеальным гипотензивным препаратом для пациентов с нарушением функции гепатобилиарной системы, лиц с нарушениями липидного и углеводного обмена, а также при проведении конкурирующей терапии с необходимостью использования препаратов, метаболизирующихся в печени либо оказывающих гепатотоксическое влияние. Широкая доказательная база наряду с выраженным гипотензивным эффектом убедительно подтверждает его нефропротективные свойства, возможности коррекции метаболического синдрома, благоприятного влияния на ремоделирование миокарда [18–20].

Целью настоящего исследования явилась оценка состояния кардиогемодинамики у пациентов с первичной АГ и АГ в структуре ГСПП, а также анализ эффективности и переносимости препарата Лоприл^® (лизиноприл 5, 10, 20 мг, № 20) компании Bosnalijek при лечении АГ у детей и подростков.

Материалы и методы

В условиях областного детского кардиологического центра г. Харькова обследовано 48 мальчиков с АГ в возрасте от 12 до 17 лет (средний возраст 15,90 ± 0,58 года). Диагноз АГ установлен в соответствии с классификацией, предложенной International Pediatrikć Hypertension Association (2006). В исследование включались дети с первичной артериальной гипертензией и артериальной гипертензией в структуре ГСПП. Пациенты были распределены на 3 группы. В первую группу вошли дети с ПАГ (10 человек), во вторую — дети с АГ в структуре ГСПП (21 человек), третья (контрольная) группа, не получавшая Лоприл^® в составе терапии АГ, состояла из 17 детей с ПАГ (в данной группе применялись немедикаментозные средства и седативные препараты). В исследование не включались дети с АГ при наличии патологии почек, надпочечников, коарктации аорты. Группы были однородны по своему составу.

Исследование включало:

1. Клинико-анамнестический анализ истории болезни и жизни ребенка (жалобы, длительность заболевания, отягощенная наследственность по артериальной гипертензии и сердечно-сосудистой патологии, наличие триггерных факторов — курение, гиподинамия, злоупотребление солью).

2. Объективный осмотр по общепринятой методике; определение исходного вегетативного тонуса (ИВТ) по критериям Вейна, определение окружности талии (ОТ), окружности бедер (ОБ), абдоминального ожирения (соотношение ОТ/ОБ). Для оценки гармоничности физического развития рассчитывался индекс Кетле, или индекс массы тела (ИМТ).

3. Общеклиническое обследование: клинический анализ крови, клинический анализ мочи, анализ мочи по Нечипоренко, анализ мочи по Земницкому с определением суточной экскреции белка, биохимические исследования с целью верификации ПАГ.

Измерение АД проводилось по общепринятой методике. Всем детям было проведено суточное мониторирование артериального давления с помощью аппарата MDplus (комплекс амбулаторного мониторинга артериального давления) для оценки профиля АД в привычных для больного условиях. Измерения проводились каждые 20 минут в дневное время и через 35 минут в ночные часы. При проведении СМАД оценивались показатели среднего систолического АД (срСАД), среднего диастолического АД (срДАД), индекс времени САД и ДАД (ИВСАД, ИВДАД), вариабельность АД (варСАД, варДАД) в дневные и ночные часы. Оценивался суточный ритм АД по показателям суточного индекса САД и ДАД (СИСАД, СИДАД). Динамика утреннего АД характеризовалась величиной и скоростью утреннего подъема САД и ДАД.

Всем детям также была проведена стандартная электрокардиография (ЭКГ) на аппарате 6NEK-4 фирмы RET(Германия).

Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы изучалось методом допплерэхокардиографии на аппарате ультразвуковой диагностической системы PARTNER-3 фирмы ESAOT по стандартной методике, рекомендованной Ассоциацией специалистов по эхокардиографии (ЭхоКГ), с верификацией признаков гипертрофии и дисфункции миокарда.

Наиболее простым способом верификации гипертрофии миокарда и оценки ее степени является измерение толщины стенок ЛЖ [1]. Установлено, что толщина миокарда левого желудочка у детей меняется с возрастом пропорционально увеличению размеров желудочка. Так, толщина задней стенки ЛЖ у детей школьного возраста составляет 8–9 мм, межжелудочковой перегородки — 6–9 мм, у подростков — до 10 мм [2]. Однако у детей с сердечной патологией такой способ оценки гипертрофии может быть необъективным, поскольку при значительном увеличении объема полости ЛЖ толщина миокарда может оставаться как бы нормальной, в то время как масса его оказывается значительно увеличенной [2]. В подобных ситуациях представляется важным определение величины массы миокарда ЛЖ. Показатель рассчитывается по формуле:

ММЛЖ = 1,05 х (1,047 х (КДР + ТЗСЛЖ)3 — 1,047 х КДР3),

где ММЛЖ — масса миокарда левого желудочка (г);

КДР — конечно-диастолический размер левого желудочка;

ТЗСЛЖ — толщина задней стенки ЛЖ.

Объективным критерием наличия гипертрофии миокарда ЛЖ является индекс массы миокарда (ИММ): ИММ = ММ : S, где S — поверхность тела. Использовались возрастные нормы указанных показателей по Ю.М. Белозерову, В.В. Болбикову (2001) и А.С. Воробьеву, Т.Д. Бутаеву (1999).

В ходе ЭхоКГ определяли: конечно-диастолический размер левого желудочка (КДР), конечно-систоличес­кий размер левого желудочка (КСР), диаметр левого предсердия (ДЛП), диаметр аорты (ДАо), толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП), толщину мио­карда задней стенки левого желудочка (ТЗС), а также массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) и индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) и фракцию выброса (ФВ). Исследовались показатели диастолической дисфункции ЛЖ (Е, А, Е/А).

Результаты и обсуждение

При поступлении дети предъявляли жалобы на головные боли (62,5 %), головокружение (16,67 %), боли в области сердца (58,3 %), сердцебиение (20,83 %), повышение АД (79,2 %). Распределение жалоб представлено на рис. 1.

Жалобы носили астеноневротический характер вследствие вегетативной дисфункции. Так, у 93,75 % больных отмечался дисбаланс вегетативной нервной системы (ВНС) — у 87,5 % определена симпатикотония, у 6,25 % — ваготония. Отягощенная наследственность по сердечно-сосудистой патологии в 1-й группе выявлена у 38,7 %, во 2-й группе — у 41,2 %, в 3-й группе — у 38,5 % детей.

Анализ антропометрических данных продемонстрировал следующие средние значения по группам (табл. 1).

Превышение весовых показателей во 2-й группе обусловлено наличием в ней подростков с ГСПП, имеющих ИМТ выше 97-го центиля (у 38 % обследованных).

Анализ ЭКГ показал, что у 31,25 % пациентов выявлены нарушения реполяризации миокарда желудочков, у 16,7 % — начальные признаки гипертрофии миокарда ЛЖ, у 18,75 % — нарушения ритма в виде экстрасистолии (4,17 %), миграции водителя ритма (6,25 %), синдром преждевременного возбуждения желудочков (6,25 %), синдром слабости синусового узла (2,08 %). У 33,3 % обследованных не наблюдались изменения на ЭКГ. Достоверности различий частоты встречаемости ЭКГ-изменений у детей разных групп не выявлено.

При анализе допплер-ЭхоКГ у 58,9 % больных отмечено снижение сократительной способности миокарда ЛЖ, у 58,3 % — дилатация полости ЛЖ, у 56,25 % больных — склонность к концентрической форме ЛЖ. Нарушение диастолической функции ЛЖ наблюдалось только в группе детей с АГ в структуре ГСПП. Диастолическая дисфункция ЛЖ по I типу наблюдалась у 9,5 %, по II типу — у 33,3 % детей. Средние значения допплерэхокардиографических показателей представлены в табл. 2.

Анализ СМАД (табл. 3) свидетельствует о том, что у 67,7 % детей регистрировалась стабильная форма АГ. В 1-й группе она встречалась в 70 % случаев, а во 2-й группе — у 66,7 % больных. В 3-й группе регистрировалась лабильная форма АГ. Среднее САД в дневные часы выше в 1-й группе, тогда как в ночные часы отмечается увеличение показателя во 2-й группе. Такое же распределение отмечается и при анализе индекса времени. В дневные часы более высокие показатели ИВСАД и ИВДАД в группе с ПАГ. В ночное время суток данные показатели выше в группе с АГ в структуре ГСПП. Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о стойкой «мягкой» гипертензии при гипоталамическом синдроме пубертатного периода в дневное время, тогда как для ПАГ более характерны пиковые подъемы АД. Соответственно для пациентов с АГ в структуре ГСПП более характерен подъем АД в ночные часы.

При анализе суточного индекса АД были выявлены следующие нарушения циркадного ритма АД. В 1-й группе больных изменения нормальной суточной кривой АД наблюдались у 5 человек (50 %): в 10 % отмечалось недостаточное ночное снижение САД и ДАД (non-dippers); у 40 % пациентов зарегистрировано избыточное ночное снижение ДАД (hyper-dippers).

Во 2-й группе пациентов нарушения циркадного ритма АД регистрировались у 15 человек (71,4 %). Недостаточное ночное снижение САД (non-dippers) было у 9,5 %. У 19 % отмечалось недостаточное ночное снижение ДАД. У 4,8 % отмечался подъем ДАД в ночные часы (night peakers) при недостаточном снижении САД. У 19 % пациентов отмечалось недостаточное ночное снижение САД и ДАД одновременно. Избыточное ночное снижение ДАД (hyper-dippers) было зарегистрировано у 19 % детей.

В 3-й группе нарушения суточного ритма АД наблюдались у 4 человек (23,5 %) за счет избыточного ночного снижения ДАД (hyper-dippers).

Таким образом, нарушение нормального циркадного ритма у детей, по-видимому, является предвестником трансформации АГ в гипертоническую болезнь и объясняет больший процент стабильных форм АГ в 1-й и 2-й группах.

При анализе вариабельности АД в течение суток установлено, что она выше во 2-й группе больных в ночные часы.

Повышенная вариабельность АД является независимым фактором риска поражения органов-мишеней, ассоциируется с гипертрофией и аномальной геометрией левого желудочка [10, 16, 17]. Так, по данным некоторых исследований, кратковременная вариабельность АД (по стандартному отклонению от средней величины) явилась фактором, связанным с массой миокарда ЛЖ [17]. Данная закономерность объясняет различие в показателях ММЛЖ у пациентов 2-й группы по сравнению с 1-й группой.

Среди показателей утренней динамики АД от­мечалось увеличение скорости утреннего подъема САД, ДАД как в 1-й, так и во 2-й группе. Полученные результаты могут быть обусловлены гиперактивацией симпатоадреналовой системы в утренние часы [7, 10]. Повышенные показатели подъема скорости и величины АД в ранние утренние часы также являются независимыми факторами риска поражения органов-мишеней [17].

На фоне немедикаментозных мероприятий во всех клинических группах детям 1-й и 2-й групп был назначен препарат Лоприл^® (лизиноприл) для однократного приема в течение суток с последующим титрованием суточной дозы индивидуально с учетом динамики клинических проявлений (САД, ДАД) и показателей суточного мониторирования АД. В контрольной группе использовались седативные и немедикаментозные средства.

Лечение препаратом Лоприл^® начинали с дозы
5 мг/сут в утренние часы, индивидуально титруя дозу до 20 мг/сут. Дозу корректировали на 3-и, 5-е, 10-е сутки от начала лечения препаратом. Достоверных различий по эффективной используемой дозе препарата у пациентов 1-й и 2-й групп не выявлено, отмечена тенденция к нормализации АД при лечении в относительно низкой дозировке у пациентов с АГ при ГСПП. Доза старта составила 5 мг/сут, доза выхода в 1-й и 2-й группах составила соответственно 17,7 ± ± 2,3 мг/сут и 15,1 ± 7,4 мг/сут.

Эффективность лечения определялась по уменьшению субъективных жалоб, а также по динамике гемодинамических показателей (на 2, 5 и 10-е сутки наблюдения). Побочных действий препарата Лоприл^® нами выявлено не было, все дети переносили терапию хорошо. Отрицательной динамики со стороны клинических и биохимических показателей крови не выявлено. Динамика артериального давления в течение первой декады наблюдения представлена на рис. 2–4.

Стабилизация САД и ДАД в 3-й группе отмечалась на 10-е сутки, тогда как в группах, принимающих Лоприл^®, нормализация САД отмечена к 5-му дню терапии, а нормализация ДАД — к концу 3-х суток.

Выявлена достоверная разница показателей САД и ДАД на 10-е сутки лечения между пациентами 1-й группы (ПАГ) и группой контроля, пациентами с вторичной артериальной гипертензией и группой контроля (р < 0,05).

В настоящее время 31 пациент продолжает лечение препаратом Лоприл^® с целью оценки его влияния на структурно-функциональные параметры миокарда ЛЖ, гемодинамические характеристики, уточнение профиля переносимости препарата в ходе длительного курса терапии и оценки приверженности к лечению на амбулаторно-поликлиническом этапе.

Выводы

1. При оценке показателей кардиогемодинамики у пациентов с первичной артериальной гипертензией и артериальной гипертензией при гипоталамическом синдроме пубертатного периода достоверных различий не выявлено.

 2. У пациентов с первичной артериальной гипертензией и АГ при гипоталамическом синдроме пубертатного периода на фоне лечения препаратом Лоприл^® отмечались позитивная динамика субъективных жалоб и стойкое достоверное снижение артериального давления с нормализацией суточного профиля.

3. Достоверных различий по эффективной используемой дозе препарата у пациентов с ПАГ и артериальной гипертензией при гипоталамическом синдроме пубертатного периода не выявлено, отмечена тенденция к нормализации АД при лечении в относительно низкой дозировке у пациентов с артериальной гипертензией при гипоталамическом синдроме пубертатного периода.

4. При использовании препарата Лоприл^® в лечении детей и подростков с артериальной гипертензией не было зафиксировано нежелательных побочных действий препарата и эффекта гипотензии первой дозы.