Журнал «» 2(4) 2009

Згідно з даними Фремінгемського дослідження, систолічний (САТ), діастолічний (ДАТ) та пульсовий (ПАТ) артеріальний тиск змінюються протягом життя людини [5]. ДАТ, що в основному визначається периферичним опором, збільшується до досягнення людиною середнього віку, а потім дещо знижується. САТ та ПАТ, що визначаються більшою мірою жорсткістю великих артерій, периферичним відбиванням пульсової хвилі та функцією лівого шлуночка, постійно підвищуються з віком. Зміни жорсткості вели­ких артерій (аорти та її основних гілок) в основному й обумовлюють зміни САТ, ДАТ та ПАТ після 50 років. Хоча ДАТ традиційно знаходився у фокусі лікування артеріальної гіпертензії (АГ), в останні роки почали наголошувати, що саме САТ та ПАТ мають більше значення для прогнозу в людей похилого віку [3, 5–8, 10, 14, 18]. В останні роки спостерігається підвищений інтерес дослідників до вивчення зв’язку між жорсткістю артерій та кардіоваскулярною захворюваністю. Це пов’язане з декількома причинами. По-перше, доведено, що САТ має більш сильний вплив, ніж ДАТ, на частоту виникнення ішемічної хвороби серця (ІХС) в осіб віком понад 60 років [10]. По-друге, доведено, що рівень ПАТ має незалежне значення для прогнозу в пацієнтів старшого віку, із повторним інфарктом міокарда й серцевою недостатністю [2, 16, 17]. Його зміни від впливом терапії також можуть мати клінічне значення. По-третє, частота виникнення ізольованої систолічної АГ збільшується з віком та є основним фактором ризику виникнення інсульту, ІХС та кардіоваскулярної смерті. Формування ізольованої систолічної гіпертензії тісно пов’язане зі зміною жорсткості артерій. При цьому, якщо діагноз АГ ставити тільки на основі вимірювання САТ, то можна діагностувати більше 90 % випадків АГ [4, 12]. У той же час, якщо діагностичним критерієм буде тільки ДАТ, то можна виявити лише 20 % від загальної кількості хворих з АГ. По-четверте, результати багатьох досліджень продемонстрували позитивний вплив на прогноз зниження як САТ, так і ДАТ, але як показала практика, САТ рідше контролюється адекватно, ніж ДАТ [15]. По-п’яте, із віком спостерігається тенденція до зниження насосної функції лівого шлуночка, і жорсткість артерій стає основною детермінантою підвищення САТ і ПАТ [2, 11–13].

ПАТ змінюється як з віком пацієнтів, так і під впливом процесів, що виникають при серцево-судинних захворюваннях, — АГ, цукрового діабету, гіперхолестеринемії та на кінцевих стадіях захворювання нирок. Ці зміни обумовлені зміною жорсткості артерій. Їх можна виявити ще перед клінічними проявами судинного захворювання. Жорсткість артерій може бути як маркером виникнення атеросклеротичного захворювання у майбутньому, так і прямо впливати на атеросклеротичний процес, формування ізольованої систолічної гіпертензії. Існує багато методик, що дозволяють оцінити жорсткість артерій. Проте найбільш простими є визначення ПАТ та індексу жорсткості аорти [9].

У даній статті ми зробили спробу оцінити вплив АТ, у тому числі ПАТ, та індексу жорсткості аорти на частоту виникнення несприятливих подій у пацієнтів, які пройшли лікування у відділенні симптоматичних артеріальних гіпертензій ННЦ «Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска» АМН України.

Матеріали та методи

У ретроспективний аналіз було включено 524 пацієнти з різним ступенем АГ, які проходили лікування у відділенні симптоматичних артеріальних гіпертензії ННЦ «Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска» АМН України протягом 1997–1999 років. Характеристика хворих наведена в табл. 1. Не включалися хворі з вторинною АГ, причиною якої була ендокринна патологія (альдостеронізм, феохромоцитома, тиреотоксикоз, мікседема та ін.) та без стійкого підвищення АТ (транзиторна АГ, нейроциркуляторна дистонія). Середній строк спостереження склав 57,7 ± 4,6 місяця.

Аналіз проводили за факторами, що визначалися при стандартному обстеженні протягом перебування хворого у стаціонарі. Окрім клініко-демографічних даних, поданих у табл. 1, ураховували терапію, що призначалася й рекомендувалася для подальшого застосування, наявність шкідливих звичок (паління, зловживання алкоголем — більше 30 мл чистого алкоголю на добу), рівень систолічного та діастолічного АТ при виписці зі стаціонару, показники біохімічного та загальноклінічного аналізу крові, сечі, показники гіпертрофії лівого шлуночка (ГЛШ) за даними стандартної електрокардіографії (ЕКГ), показники ехокардіографії.

Вимірювання АТ прово­дили ртутним сфігмоманометром уранці між восьмою та десятою годинами відповідно до рекомендацій Американської асоціації кардіологів. Реєстрацію САТ та ДАТ у положенні сидячи проводили на од­ній і тій же руці два рази з інтервалом у дві хвилини, якщо величини АТ не різнилися більше як на 5 мм рт.ст. При виявленні біль­шої різниці між отриманими величинами проводили третє вимірювання та обчислювали середнє значення з двох або трьох послі­довних вимірювань. ПАТ визначається як різниця між САТ та ДАТ. ЧСС визначали після другого вимірювання.

Електрокардіографію проводили на 12-канальному електрокардіографі Unicar («Юнікар», Україна) або на портативному одноканальному електрокардіографі «ЕК1Т-03М2» (Україна). Визначали показники, що характеризують наявність ГЛШ: бали за Естес, індекс Соколова — Лайона, показники Корнелла (індекс амплітуди та індекс тривалості) за загальноприйнятими правилами.

Біохімічні аналізи виконувалися на автоматичному фотометрі Livia (Сormay, Польща) та на електролітному аналізаторі (Ciba Corning, Англія). Визначали рівень креатиніну, глюкози, холестерину, тригліцеридів, калію, натрію. Величину кліренсу креатиніну (КК) розраховували за допомогою формули Cocroft — Gault.

Показники гемодинаміки та скорочувальної спроможності міокарда лівого шлуночка (ЛШ) серця оцінювали за допомогою ехокардiографiї на апаратi Sonоlinе SL-1 (Siemens, Німеччина). Ультразвукове дослiдження серця виконували в М- та В-режимi стандартним способом. Визначали розмір лівого передсердя (ЛП), кінцево-діастолічний розмір (КДР) та кінцево-систолічний розмір (КСР) ЛШ. Масу мiокарда ЛШ серця (ММЛШ) розраховували за методикою Penn. Convention:

ММЛШ = 1,06 х ((КДР+ТЗС+ТМШП)³ – КДР³) – 13,6  (2),

де ММЛШ — маса міокарда лівого шлуночка, г; КДР — кінцевий діастолічний розмір, см; ТЗС — товщина зад­ньої стінки лівого шлуночка, см; ТМШП — товщина міжшлуночкової перегородки лівого шлуночка, см; 1,06 — розрахунковий коефіцієнт; 13,6 — розрахунковий коефіцієнт.

 Площу поверхні тіла розраховували за стандартними таблицями за формулою Du Bois. Індекс ММЛШ розраховували за формулою:

де індекс ММЛШ — індекс маси міокарда лівого шлуночка, г/м²; ММЛШ — маса міокарда лівого шлуночка, г.

Об’єми ЛШ, такi як кiнцевий дiастолiчний об’єм (КДО) та кiнцевий систолiчний об’єм (КСО) ЛШ, обчислювали, використовуючи формулу Teйхольця. Розраховували також фракцiю викиду (ФВ) ЛШ у відсотках.

Індекс жорсткості аорти визначався як відношення між ПАТ та ударним об’ємом (УО) [9].

де ПАТ — пульсовий артеріальний тиск, мм рт.ст.; УО — ударний об’єм, мл.

Через 5 років після виписки всім пацієнтам була розіслана поштою стандартна анкета, на запитання якої пацієнт мав відповісти письмово. Серед основ­них запитань були такі: чи змінили ви лікування, ­призначене в стаціонарі інституту, які антигіпертензивні препарати ви приймаєте на поточний момент, який АТ ви частіше в себе реєструєте, чи розвинулися у вас такі несприятливі події, як інсульт, інфаркт (ІМ), серцева або ниркова недостатність, цукровий діабет, інші серцево-судинні події (аневризма аорти, аортокоронарне шунтування, порушення серцевого ритму, гіпертензивний криз та ін.), що потребували госпіталізації. Якщо спостерігалися зазначені події, то вказувалися строки виникнення та госпіталізації. Якщо пацієнт помер, то родичі відповідали на запитання, вказуючи причини смерті та дату (згідно зі свідоцтвом про смерть).

Усі пацієнти, перебуваючи в стаціонарі, отримували антигіпертензивну терапію.

Статистичну обробку результатів проводили після створення бази даних у системі Microsoft Exсel за допомогою програм, інтегрованих у дану систему, та програми SPSS 13.0. Достовірність різниці середніх на етапах спостереження визначалася за допомогою довибіркового t-тесту для парних. Для визначення кореляційного зв’язку проводили кореляційний аналіз після перевірки на параметричність розподілу. Визначали коефіцієнти кореляції за Pearson. Для визначення факторів, що достовірно впливали на частоту виникнення кінцевих точок, були проведені уніваріантний та мультиваріантний Cox регресійний статистичний аналіз з розрахунком нестандартизованого та стандартизованого OR (odds ratio) при достовірному конфіденційному інтервалі (СІ) 95 %.

Результати та їх обговорення

Комбінована кінцева точка (КТ) — інфаркт міокарда, або інсульт, або нестабільна стенокардія, що потребувала госпіталізації, або ниркова недостатність, або серцева недостатність, або нововиявлений цукровий діабет, або госпіталізація з іншої серцево-судинної причини (аневризма аорти, аорто-коронарне шунтування, крововилив у сітківку ока та ін.), або смерть (була зареєстрована в 141 (26,9 %) випадку). ІМ розвинувся у 21 (4 %) пацієнта, інсульт — у 33 (6,3 %), нестабільна стенокардія — у 34 (6,4 %), кінцева стадія ниркової недостатності — у 6 (1,1 %), верифікована серцева недостатність — у 16 (3,1 %), цукровий діабет — у 20 (3,8 %), смерть від усіх причин — у 44 (8,4 %). Із них у 4 пацієнтів причина смерті невідома, у 5 пацієнтів вона була онкологічна. Кількість госпіталізацій з тих або інших серцево-судинних причин — 134 (25,6 %). Частота виникнення комбінованої кінцевої точки в нашому дослідженні порівнянна з результатами інших досліджень: у дослідженні НОТ — 14–17 %, у дослідженні ALLHAT — 25 %.

Було встановлено, що на частоту виникнення кінцевих точок незалежно від віку впливали рівень САТ та ДАТ при виписці зі стаціонару, а не при надходженні — OR для САТ/ДАТ при надходженні до стаціонару та при виписці відповідно становило 1,005 (Р = 0,22;
СІ 0,990–1,014)/1,00 (Р = 0,97; СІ 0,990–1,015) та 1,018 (Р = 0,013; СІ 1,004–1,032)/0,974 (Р = 0,028; СІ 0,950–0,997). Тобто чим вищим був рівень САТ та нижчим рівень ДАТ при виписці зі стаціонару, тим більшою була частота виникнення несприятливих
подій в обстежених пацієнтів. При цьому рівень ПАТ при виписці зі стаціонару мав більше значення для прогнозу, ніж САТ і ДАТ. При формуванні достовірної моделі, що включала вік, рівень САТ, ДАТ та ПАТ, тільки ПАТ незалежно від інших показників мав достовірне значення (OR = 1,021; P = 0,001; CI 1,009–1,034). При покроковому аналізі була визначена величина ПАТ, при якій різко та достовірно зростав ризик виникнення КТ, — 45 мм рт.ст. і більше. Дані щодо впливу ПАТ на частоту виникнення КТ та інсульту наведено на рис. 1. На частоту виникнення інфаркту міокарда та кардіальної смерті рівень ПАТ достовірно не впливав.

Отже, рівень ПАТ виявився в нашому дослідженні незалежним фактором ризику виникнення несприятливих серцево-судинних подій. У літературі існує багато доказів, що не тільки центральний ПАТ, а й виміряний на плечовій артерії є незалежними факторами ризику. Фремінгемське дослідження продемонструвало, що в пацієнтів віком понад 50 років з АГ ПАТ є кращим предиктором ІХС, ніж САТ та ДАТ (у наших пацієнтів середній вік склав 53,40 ± 0,73) [6, 10]. Ці дані підтверджено результатами дослідження MRC (м’яка АГ), у довгостроковому дослідженні в популяції нормотензивних та гіпертензивних чоловіків у Франції, у пацієнтів після інфаркту міокарда з погіршенням функції лівого шлуночка, у пацієнтів після транслюмінальної ангіопластики [12]. Результати метааналізу трьох досліджень у популяції гіпертензивних пацієнтів похилого віку також чітко продемонстрували, що при однаковому рівні САТ прогноз буде найгіршим у пацієнтів із більш низьким рівнем ДАТ [18]. У пацієнтів, молодших 50 років, для прогнозу більше значення має ДАТ; це пов’язане з тим, що в цьому віці АГ в основному підтримується за рахунок збільшеного периферичного опору, у той час як у пацієнтів старшого віку превалює збільшення жорсткості артерій.

Від чого ж залежить ПАТ? За допомогою кореляційного аналізу ми визначили, з якими показниками був тісно пов’язаний рівень ПАТ при надходженні та виписці зі стаціонару (табл. 2).

Як видно з табл. 2, рівень ПАТ як при надходженні до стаціонару, так і при виписці був тим вищим, чим більшими були вік пацієнтів, тривалість АГ, рівень холестерину сироватки крові, ЧСС при надходженні до стаціонару. Окрім того, рівень ПАТ був тісно пов’язаний з індексом ММЛШ (чим вищим був ПАТ, тим більшим був індекс), ТМШП та типом геометрії ЛШ (ПАТ був більшим у пацієнтів із концентричною гіпертрофією ЛШ). У пацієнтів жіночої статті, осіб, які палили, хворих з ознаками ІХС та серцевої недостатності, гіпертрофії ЛШ за Естес, з цукровим діабетом також спостерігався більший рівень ПАТ як при надходженні до стаціонару, так і при виписці. Більший рівень ПАТ при виписці корелював із рівнем САТ при надходженні (R = 0,45; P < 0,001) і ДАТ (R = 0,19; P < 0,001). Тобто чим важчою була АГ, тим більшим був рівень ПАТ при виписці зі стаціонару. Це підтверджується і тим, що більша кількість антигіпертензивних препаратів частіше призначалася пацієнтам із вищим рівнем ПАТ (табл. 2).

Під впливом терапії в стаціонарі рівень ПАТ достовірно знизився з 72,20 ± 0,95 мм рт.ст. до 53,50 ± 0,54 мм
рт.ст. (Р = 0,001). Ступінь зниження ПАТ достовірно корелював із рівнем САТ (R = 0,65; P < 0,001), ДАТ (R = 0,17; P < 0,001) та ПАТ (R = 0,81; P < 0,001) при надходженні пацієнта до стаціонару, з віком пацієнтів (R = 0,15; P = 0,001) та тривалістю АГ (R = 0,19; P < 0,001). Окрім того, більше зниження ПАТ спостерігалося при призначенні більшої кількості антигіпертензивних препаратів (R = 0,15; P = 0,001), тобто при агресивному лікуванні. Частіше більше зниження ПАТ спостерігалося при призначенні інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (R = 0,15; P = 0,001).

Через 5 років після виписки зі стаціонару рівень ПАТ виявився достовірно більшим, ніж при виписці зі стаціонару (Р = 0,001), але все ж таки нижчим, ніж при надходженні — 67,4 ± 0,8 мм рт.ст. (Р = 0,001). При цьому, за результатами нашого анкетування, 72 % хворих у подальшому змінювали свою терапію і в більшості випадків ці зміни були неадекватними — рівень АТ оптимально не контролювався [1]. Якщо порівняти середній ПАТ через 5 років у пацієнтів, які змінили призначене у стаціонарі лікування, та ПАТ у пацієнтів, що не змінили, то значно більшим був рівень ПАТ у першій групі — 79,0 ± 8,2 мм рт.ст. проти 59,0 ± 3,8 мм рт.ст. (Р = 0,048). Ступінь зниження ПАТ взагалі достовірно був меншим у пацієнтів, які змінили лікування (R = –0,45; P = 0,02).

Відомо, що величина ПАТ залежить від серцевого викиду, жорсткості артерій та відбивання пульсової хвилі. Уперше зв’язок між ПАТ та змінами в стінках артерій було встановлено в 1922 році дослідниками J. Bramwell та A.V. Hill. Із роками в популяції спостерігається тенденція до підвищення САТ та ДАТ [19–21]. Але після 50–60 років САТ продовжує підвищуватися, а ДАТ зменшується і, відповідно, зростає ПАТ. ПАТ визначається за допомогою стандартного сфігмоманометра. Цей спосіб найпростішої оцінки жорсткості артерій може широко застосовуватися в клінічній практиці. Нещодавно був запропонований простий індекс жорсткості аорти, що визначається за формулою (4), зазначеною вище [9]. Ми спробували оцінити прогностичну значимість цього індексу. Виявилося, що незалежно від віку, від рівня ПАТ при виписці зі стаціонару та рівня ударного об’єму індекс жорсткості аорти достовірно впливав на частоту виникнення КТ (OR = 1,39; P = 0,036; CI 1,033–2,690). При покроковому аналізі виявилося, що критичною є величина індексу жорсткості 1,5 мм рт.ст./мл. При індексі, що перевищує цю величину, ризик виникнення КТ збільшувався в 1,54 раза (рис. 1).

Через 5 років індекс жорсткості достовірно зменшився в обстежених хворих — із 1,087 ± 0,020 мм рт.ст./мл до 1,059 ± 0,020 мм рт.ст./мл (Р = 0,001), адже достовірно зменшився АТ, у тому числі й ПАТ. Відсутність зменшення індексу жорсткості аорти або його збільшення частіше спостерігалося при есенціальній АГ (R = 0,35; P = 0,004), у пацієнтів із більшим віком (R = 0,25; P = 0,043), із вищим рівнем САТ на момент обстеження через 5 років (R = 0,39; P = 0,001). Тобто чим більший вік пацієнта, тим важче зменшити жорсткість аорти, особливо за наявності есенціальної АГ (на відміну від ренопаренхімної) та при недостатньому контролі САТ. Антигіпертензивна терапія суттєво не впливала на зміну жорсткості аорти при стандартизації за рівнем САТ через 5 років спостереження. Тобто на зменшення жорсткості аорти впливало власне зменшення АТ, а не засоби, за допомогою яких воно досягалося.

Отже, у нашому дослідженні продемонстровано, що в пацієнтів, які пройшли лікування в спеціалізованому відділенні, рівень ПАТ, досягнутий на фоні лікування, мав незалежне та більш прогностичне значення, ніж рівень САТ і ДАТ. При збільшенні ПАТ на 45 мм рт.ст. і більше ризик виникнення КТ та інсульту зростав відповідно в 1,84 та 4,1 раза. Рівень АТ при надходженні до стаціонару не мав незалежного значення для частоти виникнення несприятливих подій на відміну від рівня АТ, досягнутого на фоні лікування в стаціонарі. Простий за визначенням індекс жорсткості аорти мав незалежне прогностичне значення в обстежених пацієнтів: чим більшою була величина індексу, тим меншим було виживання пацієнтів без КТ.

Висновки
1. У даному дослідженні на частоту виникнення кінцевих точок незалежно від віку впливали рівень САТ і ДАТ при виписці зі стаціонару, а не при надходженні: OR для САТ/ДАТ при надходженні до стаціонару та при виписці відповідно становили 1,005 (Р = 0,22; СІ 0,990–1,014)/1,00 (Р = 0,97; СІ 0,990–1,015) та 1,018 (Р = 0,013; СІ 1,004–1,032)/0,974 (Р = 0,028; СІ 0,950–0,997).
2. При формуванні достовірної моделі, що включала вік, рівень САТ, ДАТ та ПАТ, тільки ПАТ незалежно від інших мав достовірне прогностичне значення (OR = 1,021; P = 0,001; CI 1,009–1,034). При величині ПАТ 45 мм рт.ст. і більше достовірно зростав ризик виникнення КТ у 1,84 раза (Р = 0,014) та інсульту — в 4,1 раза (Р = 0,05).
3. Ступінь зниження ПАТ під впливом лікування у стаціонарі достовірно корелював із рівнем САТ (R = 0,65; P < 0,001), ДАТ (R = 0,17; P < 0,001) та ПАТ (R = 0,81; P < 0,001) при надходженні пацієнта до стаціонару, з віком пацієнтів (R = 0,15; P = 0,001), тривалістю АГ (R = 0,19; P < 0,001), кількістю призначених антигіпертензивних препаратів (R = 0,15; P = 0,001). Частіше більше зниження ПАТ спостерігалося при призначенні інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (R = 0,15; P = 0,001).
4. 72 % пацієнтів після виписки зі стаціонару змінювали своє лікування, що призводило до підвищення ПАТ при вимірюванні через 5 років порівняно з таким при виписці зі стаціонару.
5. Незалежно від віку, рівня ПАТ при виписці зі стаціонару та рівня ударного об’єму простий за визначенням індекс жорсткості аорт и мав достовірне прогностичне значення: при величині індексу 1,5 мм рт.ст./мл ризик виникнення КТ збільшувався в 1,54 раза.