Международный неврологический журнал 5(21) 2008

Цереброваскулярная болезнь, приводящая к острым и хроническим формам сосудисто-мозговой недостаточности, в настоящее время становится основной социально-медицинской проблемой неврологии и общества в целом. На сегодня около 9 млн человек страдают цереброваскулярными заболеваниями. В последние годы в нашей стране отмечается увеличение частоты острых нарушений мозгового кровообращения. Ежегодно в мире церебральный инсульт переносят около 6 млн человек, а в России — более 450 тыс., т.е. каждые 1,5 мин у кого-то из россиян впервые развивается это заболевание. В Москве количество острых инсультов составляет от 100 до 120 в сутки, столь же высокая заболеваемость инсультом в пересчете на количество населения отмечена и в других крупных мегаполисах нашей страны, таких как Санкт-Петербург, Новосибирск, Екатеринбург и т.д. Показатели смертности от цереброваскулярных заболеваний за последние 15 лет выросли в нашей стране на 18 % и достигли сегодня 280 человек на 100 тыс. населения.

Острые и хронические цереброваскулярные заболевания, и прежде всего церебральный инсульт и хроническая ишемия головного мозга, являются в настоящее время основной причиной инвалидизации населения. Менее 20 % выживших после церебрального инсульта больных могут вернуться к прежней работе и доинсультному образу жизни. Помимо этого, стоимость расходов на социальную реабилитацию и длительное восстановительное лечение одного больного с инсультом составляет от 55 до 73 тыс. долларов в год. Прогрессирующий, лавинообразный рост цереброваскулярной патологии приводит к значительному росту не только острых нарушений мозгового кровообращения по ишемическому и геморрагическому типу, но и к значительному увеличению числа больных с явлениями хронической сосудисто-мозговой недостаточности, т.е. пациентов с явлениями хронической ишемии головного мозга. Патофизиологию хронической ишемии головного мозга можно определить как «синдром хронического прогрессирующего поражения головного мозга, в основе которого лежат повторные церебральные инсульты и/или хроническая недостаточность кровоснабжения головного мозга» (Н.Н. Яхно, И.В. Дамулин, 2001). Число пациентов с явлениями хронической ишемии головного мозга в нашей стране растет так же неуклонно, как и число больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения, составляя не менее 700 на 100 000 населения. Если к настоящему времени в нашей стране пусть не в полном объеме, но имеется статистика по острым инсультам, то достоверных статистических данных о числе больных с хронической ишемией головного мозга нет. Это в основном пациенты амбулаторного звена, поход в поликлинику для них сложен, зачастую им выставляются комплексные диагнозы, в которых цереброваскулярная патология не учитывается или стоит в разряде осложнений, что затрудняет получение объективных данных. Дефицит квалифицированных кадров неврологов в амбулаторно-поликлинических учреждениях также нередко ведет к неправильной трактовке данного диагноза, который часто ставится уже на поздних стадиях заболевания.

В то же время морфофункциональные расстройства, возникающие у больных на поздних стадиях хронической ишемии, делают их лечение проблемой чрезвычайно сложной, в связи с чем необходимо более серьезно подходить к терапии больных на ранних стадиях хронической ишемии.

К возникновению и прогрессированию морфологических церебральных расстройств по типу энцефалопатии с развитием диффузных и очаговых нарушений могут приводить многие заболевания, в том числе хроническая алкогольная интоксикация и особенно сахарный диабет, при котором имеется сочетание факторов ишемически-гипоксического поражения мозга и метаболических расстройств, оказывающих выраженное негативное воздействие на сосудистое микроциркуляторное русло. В конечном итоге эти расстройства приводят к формированию расстройств, близких по патоморфологической картине к ишемии чисто сосудистого характера. Несмотря на отличия этиологических факторов этих заболеваний, особенности их патогенеза во многом сходны, так как в их основе лежат функциональные расстройства нейронной активности с последующими морфологическими нейронно-глиальными нарушениями, влияющими на когнитивную сферу и формирующими очаговый неврологический дефицит. Энергетические, метаболические и вторичные нейротрансмиттерные расстройства в результате ишемии и гипоксии у больных с любым видом энцефалопатий формируют и патоморфологическую, и клиническую их картину. В генезе хронической ишемии мозга важная роль отводится патологии системы гемостаза. Лабораторные исследования системы крови у больных с прогрессирующим течением хронической ишемии позволяют выявить: появление сфероидных и складчатых форм эритроцитов, их конгломератов; изменение деформируемости клеток; повышение агрегации клеток крови, изменение ее вязкости и патологические изменения объема эндотелиоцитов, вызывающие блокаду микроциркуляции.

Непосредственно поражение церебральных структур при хронических сосудистых процессах, несмотря на многообразие причин, их вызывающих, всегда обусловлено последовательным нарастанием комплекса патобиохимических расстройств, приводящих к снижению уровня кислорода артериальной крови (гипоксемии), с одной стороны, и токсическим воздействием интермедиатов недоокисленного кислорода (оксидантным стрессом) — с другой (Е.И. Гусев, В.И. Скворцова, 2000; С.А. Румянцева, 2006). Гипоксемия является ведущим повреждающим фактором при любых состояниях, связанных с расстройствами кровообращения, в том числе церебрального, как это имеет место при остром инсульте и хронической ишемии головного мозга. Известна роль гипоксии и гипоксемии в продукции вазоактивных метаболитов, которые воздействуют на сосудистое русло и миокард, вызывая депрессию его сократительной способности и создавая условия для прогрессирования расстройств макро- и микроциркуляции. Тяжесть повреждения вещества мозга (от нарушений корково-подкорковых взаимоотношений до мезэнцефально-диэнцефальных и стволовых расстройств) обусловлена прежде всего воздействием гипоксии. Восстановление же возможности адекватной утилизации кислорода создает предпосылки для нормального функционирования мозга и соматической сферы организма.

Головной мозг высокочувствителен к содержанию кислорода и глюкозы в крови, что определяется высоким уровнем нейронного метаболизма при низком содержании кислорода, в то время как процессы, лежащие в основе специфической деятельности ЦНС, такие как функционирование синапсов, АТФазные реакции нейронного проведения, синтез специфических белков для хранения и переработки информации, трансмембранный перенос нейромедиаторов, аксо- и дендроток, одномоментно чрезвычайно энергоемки и энергозависимы (Р.Н. Глебов, 1978; И.П. Ашмарин, 1996). Снижение энергетического потенциала нервной ткани при гипоксии является триггерным механизмом активации повреждающего постишемического каскада с выбросом лактата, дестабилизацией и конформационными изменениями мембран и ионоселективных каналов. Главной причиной негативных последствий даже кратковременной ишемии и гипоксии является образование при неполном восстановлении кислорода высокореакционных, а потому токсичных свободных радикалов или продуктов, их генерирующих. Жизнеспособность клеток, попавших в зону ишемии, определяется целым рядом факторов, ведущим из которых является степень нарушения энергосинтеза и энергопотребления, от чего напрямую зависит функциональная и морфологическая целостность мембранных структур. Современной неврологией сформулированы положения о ведущей роли гипоксии, ишемии и вызываемой ими эндогенной интоксикации в возникновении любого критического состояния, а также в дезинтеграции регуляторно-трофической деятельности центральной нервной системы (И.В. Ганнушкина, 2003; С.А. Румянцева, 2002, 2003).

Основной задачей и итогом деятельности реаниматологии и неврологии как нейронаук является не только поддержание основных жизненных функций, но и сохранение человека как социальной личности, а не вегетативной субстанции. Ни одно отделение реанимации не обладает возможностями эффективно лечить пациентов с уже развившимся в результате диффузной гипоксической агрессии персистирующим вегетативным состоянием. Эти пациенты тяжким и безнадежным грузом ложатся на руки персонала неврологических или нейрореанимационных отделений, а больные, перенесшие церебральный инсульт со стойким очаговым дефицитом, — на руки родственников. Упущенные на ранних этапах терапии мгновения некорригированной гипоксии и ишемии оборачиваются месяцами и годами бесперспективного лечения. Все вышесказанное делает понятными неоспоримые положения о том, что ведущим фактором сохранения нейроглиальных структур в условиях ишемии и гипоксии является поддержание стабильного церебрального кровотока, оксигенации и создание условий активации утилизации кислорода и глюкозы с целью обеспечения функционирования цикла Кребса, а соблюдение этих положений и следует считать истинной нейропротекцией.

Стратегии рациональной нейропротекции опираются на активацию механизмов неспецифической резистентности к гипоксии и складываются из восстановления адекватной перфузии тканей и устранения токсического действия гипоксии. Современные концепции терапии острых и хронических сосудистых церебральных расстройств основываются на комплексном применении нескольких групп препаратов:

1) инфузионных корректоров системной и церебральной перфузии, которые используются в суточной дозе 15–20 мл/кг и позволяют стабилизировать состояние церебрального и системного кровотока (реамберин 400,0 мл/сут, реополиглюкин 400,0 мл/сут, инфукол 500 мл/сут, 10% раствор глюкозы);

2) препаратов, позволяющих обеспечить стабильный уровень артериального давления (в острейшем периоде инсульта в настоящее время целесообразным считается коррекция АД до цифр не ниже 170/90 мм рт.ст., что предполагает применение мягких гипотензивных средств (магнезия, бисопролол (конкор), эналаприл);

3) антикоагулянтов, активизирующих механизмы текучести крови (эноксапарин, гепарин, варфарин); реопротекторов и вазоактиваторов, улучшающих кровоснабжение (пентоксифиллин, винпоцетин, кардиомагнил, клопидогрель);

4) препаратов, позволяющих при раннем (в острейшем периоде ишемического повреждения) и длительном применении стабилизировать церебральный энергетический метаболизм (витамин С, Актовегин);

5) препаратов для заместительной нейротрансмиттерной терапии, проведение которой необходимо начинать при условии стабилизации жизнеобеспечивающих функций организма (стимуляторы синтеза ацетилхолина — холина альфосцерат по 1000 мг/сут 5–10 дней с переходом на таблетированные формы в дозе 1 табл. 3 раза в сутки 30–60 дней, пирацетам в дозе 5 г/сут в остром периоде с переходом на таблетированные формы в дозе 1200 мг/сут).

Алгоритмы терапии постгипоксических и постишемических расстройств включают комплексное воздействие на поддержание нейронного гомеостаза в условиях сохранения адекватного системного кислородного, электролитного, ферментативного и белкового гомеостаза.

Направления медикаментозной терапии ишемии мозга:

— стабилизация системного и нейрометаболизма поддержанием оксигенации, содержания нейротрансмиттеров;

— стабилизация микроциркуляции метаболитами активации церебральной перфузии;

— коррекция расстройств гемостаза;

— активация иммунитета, механизмов саногенеза.

Совершенно обособленно в ряду антигипоксических препаратов, влияющих на содержание циклических нуклеотидов (АТФ) в клетке, т.е. на поддержание адекватного церебрального метаболизма и интегративной деятельности нервной системы, стоит препарат Актовегин. На протяжении последних 20 лет препарат стал уже не средством выбора, а неотъемлемой частью фармакологического арсенала многих неврологических отделений, а также отделений реанимации и интенсивной терапии. Актовегин — высокоактивный стимулятор потребления и утилизации кислорода и глюкозы в условиях ишемии и гипоксии. Препарат, являющийся гемодиализатом, помимо неорганических электролитов и других микроэлементов, содержит 30 % органических веществ, таких как олигопептиды, аминокислоты, нуклеозиды, промежуточные продукты углеводного и животного обмена, липиды и олигосахариды. Клетки различных клеточных и тканевых культур, а также органов людей и животных под воздействием Актовегина увеличивают потребление кислорода и глюкозы. Актовегин не только улучшает транспорт глюкозы и поглощение кислорода, но и стимулирует их утилизацию, что положительно влияет на кислородный метаболизм и, соответственно, энергообеспечение ишемизированных клеток. Этот механизм обеспечивает клиническую эффективность в условиях временно индуцированного стресса и гипоксии тканей. Влияние препарата на утилизацию глюкозы особенно велико, так как при артериальной недостаточности любого генеза глюкоза является единственным и самым важным субстратом для производства энергии. Более того, последние исследования показали: у пациентов с артериальной недостаточностью наблюдается резистентность к инсулину и карбогидратный метаболизм, что может быть устранено инсулиноподобным действием Актовегина. Структурный анализ раствора Актовегина выявил в нем присутствие 6 основных микроэлементов (натрия, калия, кальция, фосфора, магния). Магний входит в Актовегин на правах компонента нейропептидных фрагментов и ферментов, в качестве каталитического центра. При этом необходимо отметить, что, по данным современной нейробиохимии, именно магний является каталитическим центром всех известных на сегодня нейропептидов головного мозга и имеет статус нейроседативного иона.

Актовегин обладает как центральным церебральным, так и достаточно выраженным действием при периферических артериальных нарушениях. Этот механизм обеспечивает стабилизацию функционального метаболизма тканей в условиях временно индуцированного стресса и гипоксии при периферических артериальных расстройствах, часто сопровождающих тяжелое течение нарушений мозгового кровообращения. Речь идет о стимуляции под действием Актовегина периферического кровотока, об улучшении периферической трофики для профилактики пролежней. Применение Актовегина целесообразно в различных областях медицины для коррекции поражения органов и тканей при патологических состояниях, и в том числе с особенной эффективностью при критических состояниях, связанных с ишемией и гипоксией.

Использование Актовегина у пациентов с церебральными инсультами, а также у больных с любыми острыми и хроническими постгипоксическими поражениями показано при депрессии фоновой функциональной активности ЭЭГ, выявленной при мониторировании спектра ЭЭГ или при исследовании нативной ЭЭГ. Целесообразность использования Актовегина объективизирована большим количеством исследований в ведущих лечебных учреждениях, где препарат активно и с успехом используется уже в течение многих лет, и имеет под собой биохимическое обоснование, базирующееся на рецепторнотропных и нейрорегуляторных механизмах действия препарата. Таким образом, принимая во внимание вышеуказанные особенности механизма действия Актовегина, можно сказать, что он является истинным антигипоксантом патогенетического действия. Дозирование Актовегина у больных с различными формами постишемических и постгипоксических расстройств представлено в табл. 1. Достаточно давно описан дозозависимый эффект применения Актовегина, что делает необходимым его использование в соответствующих дозировках.

Актовегин, являясь биологическим субстратом, почти никогда не дает побочных явлений и осложнений, безопасен и идеально сочетается практически с любым видом сосудистой, реопротекторной и метаболической терапии, концепции которой описаны выше.

Применение средств, обладающих энергопротекторным действием, улучшает течение сосудистой патологии головного мозга и позволяет на более длительный период продлевать стадии относительно благоприятного клинического течения энцефалопатий различного генеза. Отличием ноотропов выраженного энерготропного действия от других групп фармпрепаратов является их идентичность с биологически активными веществами, присутствующими в центральной нервной системе человека. Эти вещества активно участвуют в обменных процессах в нервных клетках и синапсах головного мозга.

Одним из таких препаратов, в течение нескольких десятков лет пользующихся заслуженной популярностью у пациентов и врачей-неврологов, является нейропротектор Энцефабол. Препарат Энцефабол (пиритинол) принадлежит к группе нейротрофических средств, улучшающих метаболизм головного мозга и особенно усиливающих анаболические процессы. По своему химическому составу он близок к пиридоксину, хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер, уменьшает обмен фосфата между кровью и нервной тканью, усиливает транспорт глюкозы и натрия. Энцефабол, таким образом, является «нейродинамиком», нормализующим психическую и моторную активность за счет повышения нейромедиаторной трансмиссии в синапсах ЦНС. Выраженный тонизирующий эффект препарата связывают с непосредственным действием на нейронную активность, в том числе с усилением активности нейронов лимбической системы и ретикулярной формации, а также с усилением обмена глюкозы в энергозатратных областях головного мозга (Квадрбек, 1962; Дюбо, 1970; Беккер, Шорре, 1963; Новак, 1969; Н.В. Лебедева, 1982). Работами ряда авторов (Беккер, 1966; Романо, 1970) у больных с системным и церебральным атеросклерозом, посттравматической энцефалопатией, хроническим алкоголизмом, хронической ишемией головного мозга установлено нормализующее действие Энцефабола на обменные процессы головного мозга, заключавшееся в активации утилизации глюкозы, снижении образования молочной кислоты, усилении скорости окисления глюкозы. Многочисленные клинические и экспериментально-инструментальные исследования (Дольсе, 1970; Герршафт, 1978) показали, что Энцефабол вызывает значительные изменения в самопроизвольной и вызванной электрической деятельности центральной нервной системы; способствует прямому кортексному реагированию, в том числе в условиях ишемии и/или алкогольной интоксикации; нормализует электрогенез мозга. Видными отечественными неврологами (Н.В. Лебедева, 1982; А.С. Кадыков, 1980; Л.С. Петелин, 1998; Н.Н. Иванец, 2000; И.А. Завалишин, 1995; Л.Г. Столярова, 1978; Н.В. Андреенко,1997) показано положительное действие Энцефабола у пациентов с энцефалопатиями различного характера.

Так, у пациентов с явлениями недостаточности мозгового кровообращения под действием препарата выявлено снижение общей слабости, раздражительности, головных болей, головокружений, эмоциональной лабильности, повышение работоспособности, улучшение когнитивных функций, прежде всего памяти, внимания, улучшение психоэмоционального фона. Показано положительное действие препарата у больных с сосудистым паркинсонизмом, а также с когнитивными расстройствами при начальных и более поздних стадиях хронической ишемии, как и у пациентов с первоначально-дегенеративными корковыми заболеваниями (С.В. Кановский, 2001). Применение Энцефабола у больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения (Л.С. Петелин, 1996) также позволило объективизировать его положительное действие, заключавшееся в снижении апатии, уменьшении признаков психической истощаемости, упорядочении поведения и психических реакций, уменьшении неприятных соматических осложнений, головных болей и головокружений. Положительное действие препарата на эмоциональный фон и настроение пациентов с церебральной сосудистой недостаточностью и острым инсультом, несомненно, является очень важным аспектом комплексной терапии, так как может способствовать уменьшению или профилактике постинсультной депрессии. Эффективность терапии хронических форм сосудистой мозговой недостаточности, как и энцефалопатий несосудистого генеза, связанных с системными и церебральными расстройствами, во многом обусловлена длительностью приема. Необходимостью признано поддержание адекватной энергопротекции нервной ткани на протяжении не дней, а многих недель и месяцев. В связи с этим вопросы безопасности и соотношения «цена/качество» нейропротекторов различных групп становятся особенно актуальными.

В последние годы именно Энцефабол достаточно широко и с успехом применяется для коррекции нейропсихологических последствий у детей с перинатальными осложнениями (Д. Петова, 2001), что свидетельствует о его эффективности в качестве нейродинамического и нейрометаболического стимулятора, а также о высоком уровне безопасности, что обеспечивает возможность его длительного приема у пациентов с энцефалопатиями различного, прежде всего сосудистого генеза. Стандартная, рекомендуемая большинством исследователей доза Энцефабола составляет от 600 до 800 мг в 3–4 приема в сутки, что представлено в табл. 2.

Особенности развития, течения и прогрессирования гипоксии и ишемии головного мозга при его сосудистых поражениях, обусловленные многокомпонентностью патогенеза, в том числе наличием депрессии нейрометаболизма, расстройствами механизмов регуляции сосудистого тонуса, т.е. вазодилатации и вазоконстрикции, и состояния реопротекторных свойств крови, делают желательным использование в терапии больных данного профиля препаратов, обладающих комплексным действием. До настоящего времени на нейрофармакологическом рынке число таких препаратов крайне невелико, что является одной из причин полипрагмазии, иногда негативно сказывающейся как на состоянии здоровья, так и на финансовых возможностях пациентов с острой и хронической цереброваскулярной патологией.

Инстенон, состоящий из трех активных компонентов — гексобендина, этамивана и этофиллина, действующих синергично на различные звенья патогенеза ишемии (в/в капельно по 2,0 мл в 200 мл физиологического раствора 5 дней с переходом на таблетированные формы по 1 табл. 2–3 раза в сутки 30 дней) включен в группу истинных комбинированных препаратов нейрометаболического действия.

Подбор препаратов для длительной, практически пожизненной, терапии больных с хронической ишемией головного мозга может и должен осуществляться индивидуально, с учетом данных клиники, жалоб, состояния системной гемодинамики, параметров мозгового кровотока по данным УЗДГ и состояния церебрального метаболизма по данным ЭЭГ.

Комплексная нейропротекция, обеспеченная поддержанием стабильных параметров системного артериального давления, сбалансированной реопротекцией и коррекцией дисрегуляций метаболизма, позволяет предотвращать грубые функционально-морфологические церебральные расстройства и, следовательно, сохранять качество жизни и социальный статус больных с цереброваскулярной патологией.

Статья впервые опубликована в «Русском медицинском журнале», 18.05.2007 г. (№ 10, том 15)