Международный эндокринологический журнал 4(16) 2008

Согласно последним международным консенсусам, субклиническая тиреоидная дисфункция (СТД) является биохимическим понятием [19, 21, 40, 79]. Показателем, определяющим СТД, является уровень тиреотропного гормона (ТТГ), предполагающий гипофизарную «неудовлетворенность» концентрацией тиреоидного гормона [12].

Субклиническая тиреоидная дисфункция определяется как состояние, при котором нормальные уровни свободного тироксина и/или трийодтиронина сочетаются с ненормальным уровнем ТТГ. При низком (неопределяемом) показателе тиреотропного гормона диагностируется субклинический гипертиреоидизм, при повышенном — гипотиреоидизм.

Комитет экспертов пришел к выводу о том, что нормальный уровень ТТГ составляет 0,45–4,5 мЕд/л [79, 82, 100] при отсутствии антитиреоидных антител (аТА). Согласно последним данным, для установления СТД при измененном ТТГ наиболее информативным тиреоидным гормоном является уровень свободного Т₄ [11]. Однако многие клиницисты считают биохимический подход однобоким и не отвечающим современным требованиям ведения больных [11, 19, 95]. Существуют противоречивые данные относительно симптомов СТД [74]. Спорным остается и уровень ТТГ, определяющий СТД [8, 17, 50, 74]. Поэтому в настоящее время следует считать указанный уровень ТТГ нормальным только для клинически эутиреоидных лиц с семейным анамнезом заболеваний щитовидной железы (ЩЖ), не получающих медикаментов (тиреоидных, андрогенов, эстрогенов, йодосодержащих, карбоната лития, интерферона, амиодарона и других бензофурановых производных, сульфониламидов, препаратов сульфонилмочевины, метоклопрамида и фенотиазина), не имеющих патологических изменений при ультразвуковом исследовании (УЗИ) ЩЖ, с отрицательными показателями аТА [63].

Распространенность СТД варьирует в достаточно широких пределах и встречается у 0,5–10 % лиц в общей популяции и у 7–26 % пожилых людей. Следует отметить, что распространенность СТД зависит от потребления йода в исследуемом регионе [74, 87]. От уровня потребления йода зависит и пороговый уровень ТТГ, определяющий СТД, особенно гипотиреоидную СТД (гипоСТД). В исследовании Colorado Thyroid Disease Prevalence Study, охватившем 25 000 лиц, гипоСТД определялась при ТТГ 5–10 мЕд/л [87]. По критериям Dutch national healthcare consensus committee гипоСТД соответствовал уровень ТТГ > 4,0 мЕд/л при наличии нормального уровня свободного Т₄ (11–25 пмоль/л) [17]. J.G. Hollowell и соавт. (2002), подводя итоги исследования NHANES III (13 334 лиц), настаивают на том, что верхняя граница нормы ТТГ должна быть изменена на 2,5 мЕд/л вместо существующей 4,0 мЕд/л [74]. Это подтверждается и данными, полученными в ходе исследования SHIP-1 у 1488 здоровых лиц в йододефицитных районах Германии по тем же критериям, что и NHANES III, но с исключением лиц, имеющих изменения в ЩЖ по данным УЗИ. Согласно этим данным установлен рефрентный интервал ТТГ 0,25–2,12 мЕд/л [91]. Важные результаты были получены G. Brabant и соавт., показавшими, что для лиц с клиническими проявлениями гипоСТД верхней границей ТТГ следует считать 2,5 мЕд/л [50]. Важность клинической картины, а не только биохимического уровня ТТГ, для определения СТД связана и с тем, что существует несколько циркулирующих изоформ ТТГ, которые различаются по своей биоактивности, в основном вследствие гликозилирования [95].

ГиперСТД определяется низким или неопределяемым уровнем ТТГ в сочетании с нормальной концентрацией Т₄ и Т₃ [20, 75]. Согласно последнему заключению экспертов, биохимически по уровню ТТГ выделяется два типа гиперСТД: с низким, но определяемым сывороточным ТТГ (0,1–0,4 мЕд/л) и с неопределяемым ТТГ (< 0,1 мЕд/л) [79]. A.R. Cappola и соавт. (2007) считают определяющим гиперСТД уровень ТТГ < 0,5 мЕд/л [12]. Наиболее частые случаи гиперСТД связаны с экзогенными причинами — избыточная гормонозаместительная терапия тиреоидными гормонами, целенаправленная супрессивная терапия тиреоидными гормонами и эндогенными — диффузный токсический зоб, аутоиммунные тиреоидиты, многоузловой зоб или автономно функционирующие узлы [75]. Возможно также транзиторное снижение ТТГ, не связанное с гиперфункцией ЩЖ. Это подострые, бессимптомные и послеродовые тиреоидиты, а также нетиреоидные заболевания, требующие приема высоких доз стероидов, допамина или добутамина. Препараты йода, в том числе контрастные вещества, также подавляют ТТГ [11].

Этиологические факторы, приводящие к развитию гипоСТД, во многом соответствуют причинам развития выраженного гипотиреоза. Это хронические аутоиммунные тиреоидиты; подострый тиреоидит, тиреоидит беременных; повреждение ЩЖ; использование йодосодержащих медикаментов, нарушающих функцию ЩЖ (амиодарон и контрастные вещества), а также препаратов лития, интерферона, этионамида, сульфаниламидов и др.; неадекватное лечение гипо- и гипертиреоидизма; инфильтрация ЩЖ (амилоидоз, саркоидоз, гемохроматоз, синдром Риделя, цистиноз, СПИД, первичная лимфома); центральный гипотиреоидизм с нарушенной биоактивностью ТТГ; мутация рецепторов ТТГ.

Больные с гипоСТД по уровню ТТГ делятся на две группы: с мягко (умеренно) повышенным уровнем ТТГ (4,5–10 мЕд/л) и сильно повышенным ТТГ (>10 мЕд/л) [79].

Один из мифов, окружающих гипотиреоидную СТД, заключается в том, что повышенный уровень ТТГ и нормальные уровни свободных тиреоидных гормонов свидетельствуют о «компенсированном гипотиреоидизме». Эта идея базируется на том, что при снижении уровней тиреоидных гормонов ТТГ повышается и стимулирует ЩЖ для их продукции до эутиреоидного состояния. Конечно, повышение ТТГ стимулирует даже больную ЩЖ, однако при длительном повышении ТТГ уровень тиреоидных гормонов не соответствует индивидуальной норме. Подобная ситуация складывается из-за различной кинетики и клиренса ТТГ и тиреоидных гормонов. Период полужизни тироксина (Т₄) — 7 дней, трийодтиронина (Т₃) — 1 день, а ТТГ — менее 1 часа. Из этого следует, что повышение уровня ТТГ лишь частично компенсирует тиреоидную недостаточность, и изменения ТТГ требуют тщательного клинического, инструментального и иммунологического дообследования пациентов, а после этого — принятия взвешенного решения о проведении заместительной терапии [8]. При этом в большинстве случаев гипоСТД требует лечения.

Важность своевременной диагностики СТД связана с высокой вероятностью прогрессирования СТД до клинически выраженных состояний. Установлено, что гипоСТД прогрессирует в клинически выраженную у 3–18 % человек в год. Так, при наблюдении за 154 женщинами с гипоСТД в течение 10 лет оказалось, что у 57 % состояние сохранилось, у 34 % развился клинически выраженный гипотиреоз и лишь у 9 % установился нормальный уровень ТТГ [8]. Следует отметить, что гипоСТД у пожилых женщин рано или поздно приводит к развитию клинически выраженного гипотиреоза со снижением сывороточного и свободного Т₄ [67]. Это положение подтверждается результатами рандомизированного исследования 82 больных гипоСТД в течение 9,2 года (в среднем), проведенного G. Huber и соавт. (2002). По завершении исследования у 28 % развился клинический гипотиреоз, у 68 % сохранилась СТД, и только у 4 % произошла спонтанная нормализация [67]. Guidelines for diagnosis and management Subclinical thyroid disease (2004) указывает, что в год у 2–5 % больных гипоСТД прогрессирует до клинически выраженного гипотиреоза [79].

Риск прогрессирования гиперСТД до явного тиреотоксикоза составляет 2–7 % в год у больных с неопределяемым уровнем ТТГ.

К наиболее важным предикторам прогрессирования СТД относятся аТА, это в основном антитела к сывороточной антитиреоидной пероксидазе, антитиреоглобулин, а также антитела к ТТГ-рецепторам [67, 74, 85, 92].

Сложность диагностики СТД состоит в наличии так называемых мягких клинических проявлений. При СТД клинические проявления не так ярко выражены, как при явном заболевании, и часто маскируются возрастными изменениями и сопутствующей патологией [11].

В исследовании CTDS было показано, что гипоСТД часто бессимптомна, однако у 30 % больных имелись симптомы тиреоидного дефицита, а именно: сухая кожа (28 %); плохая память (24 %); замедление мышления (22 %); мышечная слабость (22 %); утомляемость (18 %); мышечные судороги (17 %); непереносимость холода (15 %); одутловатость лица/век (12 %); запоры (8 %); осиплость голоса (7 %). Следует отметить, что практически у всех лиц с гипоСТД отмечались нервно-психические (депрессия, нарушение памяти, когнитивные расстройства) и множественные нейромышечные нарушения (снижение рефлексов, повышение КФК, измененные электромиографические тесты) [87]. Рабочая группа по изучению СТД в США (2004) показала наличие симптоматики, характерной для гипотиреоза, у 56 % лиц с гипоСТД (ТТГ > 4,0 мЕд/л) [42]. G.Brabant и соавт. отмечали появление клинических признаков гипоСТД при целенаправленном опросе у лиц с уровнем ТТГ 2,5–4,5 мЕд/л [50]. Известно, что основным показанием для лечения гипоСТД является наличие клинических проявлений [11]. Однако в отличие от клинически выраженного заболевания при гипоСТД симптомы нечеткие и часто напоминают депрессивные состояния. В то же время при обследовании лиц с депрессией было обнаружено повышение ТТГ у 20 % (в контроле — 5 %) [11]. Необходимость раннего лечения больных с гипоСТД установлена в 20-летнем исследовании M.P.J. Vanderpump (1995), в котором показано, что наличие малозначимых клинических проявлений и ТТГ > 2,0 мЕд/л указывают на риск развития в дальнейшем клинически выраженного гипотиреоза [89].

Среди клинических симптомов гиперСТД наиболее часто встречаются: сердцебиение (увеличение ЧСС), тремор, непереносимость жары, потливость, нервозность, тревожность, раздражительность, ощущение ухудшения здоровья, ухудшение качества сна и способности к концентрации. В большинстве случаев это симптомы, напоминающие повышенную β-адренергическую активность [14].

Среди клинических проявлений СТД следует особо выделить изменения со стороны сердечно-сосудистой системы, которые представляют главную опасность, угрожающую жизни человека. Сердечно-сосудистые симптомы являются самыми частыми проявлениями СТД, в значительной степени устраняющимися при ее лечении [51]. Основные клинические проявления СТД зависят от ее направленности в сторону гипо- или гиперфункции. СТД приводит к тем же изменениям, что и гипер- и гипотиреоз, но несколько менее выраженным [60]. При гипоСТД отмечается повышение АД, в особенности диастолического [38, 56], как результат повышения общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) [60], увеличивается толщина интимы-медии (ТИМ) сонной артерии [23, 28], нарушается эндотелийзависимая вазодилатация [36] с развитием эндотелиальной дисфункции [55], отмечаются и более частые заболевания периферических сосудов [71]. При ТТГ > 6 мЕд/л определяется диастолическая дисфункция левого желудочка [9, 60]. В популяционном исследовании (2007) 30 728 лиц без заболеваний ЩЖ в анамнезе было показано, что уровень АД имеет прямую линейную зависимость от ТТГ [1], что подтверждается данными, полученными J.P. Walsh (2006) [80].

Опубликовано множество данных, указывающих на то, что гипоСТД является несомненным фактором риска атеросклероза [13, 76]. Выраженность коронарного атеросклероза у больных гипоСТД вдвое большая, чем у других [64], причем заместительная терапия левотироксином (LТ) устраняет это различие [53]. Даже у лиц с высоким нормальным ТТГ (2,0–4,0 мЕд/л) повышается уровень общего холестерина [45, 48].

В целом СТД ассоциируется с повышением сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [73, 81], это может быть связано и с ухудшением гемостаза [41], в частности с гипофибринолитическим и гиперкоагуляционным состояниями [32]. Выраженное влияние гипоСТД на сердечно-сосудистую систему может быть связано и с тем, что клетки эндотелия и гладкой мускулатуры сосудов имеют ТТГ-рецепторы [27, 97]. Большое исследование СТД, проведенное в Норвегии, включавшее 17 311 женщин и 8002 мужчин, показало, что уровень ТТГ в пределах относительной нормы (0,5–3,5 мЕд/л) положительно линейно связан с сердечно-сосудистой смертностью, особенно у женщин [96]. Важно отметить, что риск сердечно-сосудистых заболеваний достоверно возрастает при уровне ТТГ > 2,5 мЕд/л и ассоциируется с увеличением холестерина ЛПНП, ТИМ, нарушением функции миокарда и развитием ЭД [31, 35, 45, 47]. Причем эти изменения регрессируют при назначении малых доз тироксина (25–50 мкг/сут). Однако данные о снижении сердечно-сосудистого риска при проведении лечения полностью корректны только для йододефицитных регионов [13, 50].

Наиболее полные данные о большем сердечно-сосудистом риске у лиц с гипоСТД получены в Роттердамском исследовании, в которм при анализе данных 1149 женщин старше 55 лет установлена более высокая распространенность атеросклероза аорты и инфаркта миокарда, чем у эутиреоидных женщин, с учетом коррекции в соответствии с возрастом, весом, уровнем ЛПВП, АД и курением. У женщин с комбинацией высокого ТТГ и аТА отмечался еще более высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний [71].

При гиперСТД трийодтиронин (Т₃) через геномные и негеномные механизмы влияет на сердечный ритм, систолическую и диастолическую функцию и резистентность сосудов [52], это приводит к уменьшению системного сосудистого сопротивления, что вместе с возрастанием венозного возврата и преднагрузки увеличивает сердечный выброс [30, 61]. При гиперСТД, кроме повышения сердечного выброса, отмечается и падение ОПСС [29, 46]. У больных увеличивается сосудистая реактивность вследствие усиления чувствительности эндотелия [46, 84]. В целом гиперСТД достоверно повышает сердечно-сосудистый риск у пожилых, повышая ЧСС, риск возникновения наджелудочковых аритмий в связи с нарушениями систолической и диастолической функции ЛЖ, увеличением массы ЛЖ [66].

Необходимость своевременной диагностики СТД связана и с наличием провоспалительного эффекта. При гипоСТД это состояние выделяется в синдром хронического воспаления [77]. ТТГ индуцирует продукцию TNF-α костномозговыми клетками [5], увеличение СОЭ [47], СРБ [22, 77] и IL-6 [5, 72]. Наиболее выраженная общая воспалительная реакция проявляется при наличии аТА [55]. Показано, что при гипоСТД повышение СРБ и нарушение свертываемости отмечается независимо от других факторов (возраста, пола, ССЗ и др.) и регрессирует при назначении LТ [57]. J.J. Carrero и соавт. (2007) показали, что снижение Т₃ ассоциировалось с повышением маркеров воспаления (hs-CРБ, IL-6, VCAM-1), а также коррелировало со снижением инсулиноподобного фактора роста (insulin-like growth factor-1, IGF-1) и s-альбумина [16]. J. Malyszko и соавт. (2006, 2007) описали взаимосвязь между тиреоидными гормонами и маркерами воспаления (hs-СРБ, ферритин, АлАТ, АсАТ) [65, 93].

Важно отметить и то, что «мягкие» клинические проявления СТД часто расцениваются как проявления других (нервно-психических, сердечно-сосудистых и др.) заболеваний.

Для объективизации «мягких» клинических симптомов СТД существуют так называемые опросники, позволяющие подвести количественный итог субъективным проявлениям заболевания. Среди опросников, наиболее часто используемых при гипоСТД, следует отметить: ThyDQoL [25], ThyTSQ [68], ThySC [69], HRQL [18].

При эндогенном гиперСТД чаще используется «клинический индекс гипертиреоидизма» (Wayne score) [88]. B. Biondi (2003) и S. Gulseren (2006) с успехом использовали и общепринятые при заболеваниях ЩЖ опросники SRS и SF-36 [24, 33], а G. Mercuro (2000) и J.A. Sgarbi (2003) — опросник WDS [14, 70, 88].

Достаточно важным разделом при оценке состояния лиц с СТД является оценка нервно-психического состояния, нарушения памяти, когнитивной функции и «счет тревожности» [4, 7, 37, 49, 59, 62].

Ряд опросников носит универсальный характер — SF-36, PGWI, GHQ-30 [2, 59, 87, 101].

Клинические проявления СТД приобретают особую важность при наличии аТА. Установлено, что при выраженном иммунном ответе биохимические показатели функции ЩЖ и ТТГ искажаются и не позволяют адекватно оценивать тиреоидную дисфункцию [54]. Следует отметить, что не только наличие аТА, но и повышенное количество любых антител может затруднять правильное количественное определение ТТГ [44].

Основная цель лечения — поддержание ТТГ на нормальном уровне, который должен периодически контролироваться во избежание недостаточного или избыточного лечения (после 2, 4 и 6-го месяцев лечения) [11]. К сожалению, на сегодня нет больших рандомизированных исследований, позволяющих разработать определенный алгоритм ведения больных с СТД [12]. Решение о назначении лечения больным с СТД во многом основывается на клинических проявлениях [11].

При гипоСТД в целом ряде плацебо-контролируемых исследований подтверждено положительное влияние заместительной терапии L-тироксином на уменьшение симптоматики, улучшение качества жизни и психометрические параметры больных [15, 86, 99]. Так, еще в 1984 г. D.S. Cooper и соавт. было показано, что назначение LT в дозе 0,05–0,125 мг больным с гипоСТД с достижением уровня ТТГ 0,5–2,6 мЕд/л приводило к улучшению симптоматики в 50 % случаев [98]. Сходные данные были получены и в более поздних исследованиях. Так, W.M. Kong и соавт. (2002) исследовали 40 женщин с гипоСТД. По окончании 6 мес. в исследуемой группе тревожность уменьшилась у 50 % и депрессия — у 65 %. В ходе исследования больные получали фиксированные дозы LT — 50 и 100 мкг, при этом ТТГ у многих больных не нормализовался, хотя и существенно снизился (с 8,9 ± 1,5 до 4,6 ± 2,3 мЕд/л) [2]. A.R. Cappola и соавт. (2003) при установленном атеросклерозе для уменьшения его прогрессирования рекомендуют стартовую дозу LТ 12,5–25 мкг, с повышением на 12,5–25 мкг с 4–6-недельным интервалом до нормализации ТТГ [13]. Некоторые исследователи используют комбинированную терапию LТ и лиотиронином [18]. F. Monzani и соавт. (2004) при проведении двойного слепого плацебо-контролируемого исследования начинали лечение LT с 25 мкг и увеличивали дозу на 25 мкг через 3 мес. в случаях, если уровень ТТГ оставался повышенным и сохранялись клинические проявления СТД. Средняя заключительная доза составила 70 мкг. В конце лечения уровень ТТГ колебался от 0,34 до 2,59 мЕд/л (в среднем 1,32 мЕд/л) [28].

На сегодняшний день опробовано много различных методик назначения препарата. Так, при проведении международного исследования The Beneficial Effect of L-Thyroxine on Cardiovascular Risk Factors, Endothelial Function, and Quality of Life in Subclinical Hypothyroidism (2007) сразу использовалась доза LT в 100 мкг [86].

Как показали результаты многих исследований, большое влияние заместительная терапия оказывает и на сосудистую систему. Так, в целом ряде работ отмечено снижение сосудистой резистентности после заместительной терапии [26, 43, 78]. В исследовании S. Taddei (2003) после 6-месячного лечения больных с гипоСТД с поддержанием стабильного эутиреоидного состояния отмечено значительное улучшение эндотелийзависимой вазодилатации и увеличение высвобождения NO [47]. Сходные результаты получены и S. Razvi с соавт. в двойном слепом исследовании (2007), причем улучшение эндотелийзависимой вазодилатации было получено вне зависимости от других факторов сердечно-сосудистого риска [86]. Кроме того, F. Monzani (2004) в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании лиц младше 55 лет (в среднем 37 лет) показал уменьшение ТИМ и общего холестерина, причем уменьшение ТИМ прямо коррелировало с изменением уровня ТТГ [28]. При назначении LT достоверно установлена нормализация большинства проявлений гипоСТД, в том числе общего холестерина [48], холестерина ЛПНП, в большей степени у лиц с аТА [45], уменьшение признаков хронического воспаления и эндотелиальной дисфункции [22, 34, 47], ТИМ сонной артерии [28], признаков хронического воспаления [47].

Большинство эндокринологов считают необходимым проводить лечение СТД при ТТГ > 4,5 мЕд/л и наличии факторов риска: симптомов увеличения ЩЖ и/или наличия аТА [10, 21, 58]. Для лечения лиц с гипоСТД однозначно используется LT. У пожилых больных целесообразно начинать лечение с очень низкой дозы — 12,5–25 мкг/сут, с постепенным повышением дозы каждые 4–8 нед. Целевой уровень ТТГ — 1–3 мЕд/л, а у пожилых (60–75 лет) — 3–4 мЕд/л [10]. Большинство исследований показывает, что для достижения адекватных результатов лечения гипоСТД препаратами LT необходимо поддерживать ТТГ на уровне 0,4–1,9 мЕд/л [3, 8, 11, 45, 48]. Следует помнить о том, что у 10–33 % больных, получающих LТ, отмечается снижение уровня ТТГ (< 0,3 мЕд/л и даже 0,1 мЕд/л) и появляются клинические признаки гиперСТД. Эти больные требуют динамического наблюдения и корректировки лечения [39]. У больных с высокой чувствительностью к LT необходимо дополнительно использовать блокаторы β-адренорецепторов, а также кальциевую поддержку [11].

Другой весьма важной задачей коррекции гипоСТД является купирование аутоиммунного процесса, определяемого в значительной степени наличием аТА [6]. Так, в исследовании N. Takasu и соавт. (1990) при длительной заместительной терапии (4–8 лет) это достигалось у 71 % больных и останавливало прогрессирование заболевания [83].

Лечение эндогенной гиперСТД осуществляется в соответствии с рекомендациями Американской ассоциации терапевтов (2004) [79] и считается обоснованным при ТТГ < 0,1 мЕд/л, особенно у лиц старше 60 лет и при наличии сердечно-сосудистого риска [90]. Малые дозы антитиреоидных препаратов (метимазол 5–15 мг в день или пропилтиоурацил 50–150 мг в день) обычно позволяют нормализовать ТТГ при гиперСТД. Возможно также использование радиойодной терапии [72, 88].

Если сохраняются клинические проявления, то рассматривается возможность назначения симптоматических доз различных β-блокаторов, как неселективных (типа карведилола), так и β₁-селективных [11], этим также достигается дополнительное снижение сердечно-сосудистого риска [31, 88].

Таким образом, СТД является сложным для диагностики состоянием, особенно если используется поверхностный подход. Наибольшую трудность для диагностики и опасность для больного представляет гипоСТД. Важность проблемы СТД состоит в опасности прогрессирования до клинически выраженных состояний, в развитии изменений во многих органах и системах, особенно сердечно-сосудистой, возникновении эффекта хронического воспаления. В большинстве случаев гипоСТД требует проведения заместительной терапии. Важнейшим принципом проведения лечения СТД является постоянный контакт с больным и тщательный мониторинг клинических симптомов во избежание передозировки препаратов.