International neurological journal 3(19) 2008

Проблема перинатальных повреждений головного мозга (ППМ) является актуальной в связи с высоким удельным весом этой патологии в структуре неврологической заболеваемости у детей. Для недоношенных детей при ППМ характерно перивентрикулярное размягчение белого вещества мозга — перивентрикулярная лейкомаляция (ПВЛ) преимущественно в области наружных углов боковых желудочков. Несмотря на многолетнюю историю изучения проблемы, в этой области остается много неясного и противоречивого. Трудность топической диагностики объясняется анатомической и функциональной незрелостью ЦНС и неспецифичной ответной реакцией мозга. Основными этиологическими факторами перинатальной патологии нервной системы и, в частности, цереброваскулярных нарушений признаются гипоксия, асфиксия и инфекция.

Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) — актуальная проблема перинатологии, так как является одной из наиболее частых врожденных инфекций и встречается у 0,2–2,5 % новорожденных детей [7]. Высокая частота внутриутробного инфицирования вирусом цитомегалии обусловлена рядом факторов, основными среди которых являются эпидемиологические особенности заболевания, а также особенности иммунитета у беременных женщин, плодов и новорожденных детей [1, 4, 6].

Несмотря на значительную частоту внутриутробного инфицирования детей цитомегаловирусом (ЦМВ), клинические проявления врожденной цитомегаловирусной инфекции до настоящего времени остаются недостаточно изученными. Наибольшую ценность в дифференциальной диагностике имеет обнаружение в сыворотке крови детей антител класса IgM к ЦМВ, наличие которых свидетельствует о значительной активности врожденной ЦМВИ и обычно сочетается с отчетливыми клиническими проявлениями заболевания [2, 3, 5].

Цель работы — изучить клинико-иммунологическую характеристику врожденной ЦМВИ у новорожденных с ПВЛ.

Материалы и методы

Из 202 новорожденных от матерей с ЦМВИ, родившихся в НИИ акушерства и гинекологии МЗ РУз, врожденная ЦМВИ диагностирована у 41 (20,3 %) новорожденного на основании обнаружения в сыворотке крови антител к ЦМВ класса IgM (ИФА), ДНК ЦМВ в лейкоцитах крови (ПЦР). Клиническим критерием врожденной ЦМВИ считали появление симптомов ЦМВИ не позднее чем через 2–3 недели после рождения. Клинико-лабораторные методы исследований включали анализ акушерско-гинекологического и соматического анамнеза матерей, течения настоящей беременности, данных рентгенографии грудной клетки, нейросонографии и допплерографии сосудов головного мозга, а также других исследований в сочетании с общепринятой тактикой наблюдения за новорожденными.

Концентрацию IgA, IgM, IgG и содержание популяционного состава лимфоцитов в периферической крови определяли при помощи моноклональных антител к маркерам CD+ (T-лимфоциты), CD4+ (Т-хелперы), CD8+ (Т-супрессоры), CD16+ (натуральные киллеры), CD19+ (В-лимфоциты) (Институт иммунологии АН РУз).

Результаты и обсуждение

Отягощенный акушерско-гинекологический анамнез и неблагоприятное течение предыдущих беременностей отмечены у 80,4 % женщин с ЦМВИ. Наиболее встречаемым осложнением у данных беременных было досрочное прерывание гестации: аборты, самопроизвольные выкидыши, преждевременные роды, неразвивающаяся беременность.

В структуре перенесенных экстрагенитальных заболеваний ведущее место занимала хроническая инфекционно-воспалительная патология: заболевания ЛОР-органов — у 70,7 %, мочевыделительной системы — у 34,2 %, органов дыхания — у 26,8 %.

У большинства матерей (95,1 %) течение настоящей беременности было патологическим, при этом у 60,9 % диагностирована внутриутробная гипоксия плода, у 31,7 % — ОРВИ, у 17,0 % — выраженный токсикоз в первой половине беременности, у 19,5 % — во второй, у 19,5 % — многоводие. У 29 (70,7 %) женщин настоящая беременность закончилась преждевременными родами, при этом у 10 детей диагностирована ПВЛ I степени, у 12 — ПВЛ II степени, у 7 — ПВЛ III степени (рис. 1).

В тяжелом состоянии (оценка по шкале Апгар ниже 4 баллов) родилось 19 детей. У 20 новорожденных состояние расценивалось как удовлетворительное, и у 22 — как среднетяжелое.

У подавляющего большинства новорожденных (53,6 %) отмечен синдром угнетения ЦНС: гипотония, гипорефлексия, угнетение сосательного рефлекса до 5–6 суток жизни. У 39,1 % преобладал синдром гипервозбудимости: наблюдалось усиление спонтанной двигательной активности, тремор подбородка, конечностей, разбросанность движений, преобладание дистонии по гипертоническому типу. У 3 детей прогрессировал гипертензионный синдром, у 2 — судорожный.

Необходимо отметить, что не все признаки поражения ЦНС могли быть однозначно отнесены к проявлениям врожденной ЦМВИ, они могли быть связаны с воздействием других патогенных факторов на мозг ребенка во время внутриутробного развития. Более частое поражение ЦНС у новорожденных с ЦМВИ согласуется с данными ряда авторов [3].

Клиническая картина врожденной ЦМВИ у новорожденных с ПВЛ многолика и характеризуется полисистемностью поражения. Поражение печени и ЦНС, желтуха, гипотрофия наблюдались у большинства обследованных. 70,7 % новорожденных с врожденной ЦМВИ родились недоношенными. Сходные данные о высокой частоте поражения недоношенных ЦМВ приводят и другие исследователи [2, 3]. У 34,1 % новорожденных отмечены пороки развития и стигмы дизэмбриогенеза. По-видимому, не все эти поражения однозначно связаны с ЦМВИ, они могут быть вызваны и другими возбудителями, при этом вызываемые ими инфекции легко присоединяются к врожденной ЦМВИ, поскольку последняя обусловливает глубокое угнетение системы клеточного и гуморального иммунитета.

Анализ иммунного статуса выявил изменения показателей как клеточного, так и гуморального иммунитета (табл. 1).

ЦМВИ сопровождается повышенной супрессорной активностью, о чем свидетельствует увеличение количества лимфоцитов-супрессоров с CD8+-фенотипом. Количественные изменения уровня регуляторных субпопуляций лимфоцитов у женщин с ЦМВИ нашли свое отражение в снижении индекса иммунорегуляции (ИИР) в основной группе по отношению к контрольной (Р < 0,05). Повышение Т-супрессоров при ЦМВИ отмечают и другие авторы [3]. В то же время в литературе имеются данные и о снижении Т-супрессоров у детей, больных цитомегалией [4]. Большинство исследователей указывают на снижение ИИР у пациентов с ЦМВИ [3, 4].

При проведении корреляционного анализа выявлена достоверная взаимосвязь между уровнем субпопуляций лимфоцитов, ИИР и тяжестью состояния ребенка: обратная корреляция для CD4+-маркеров и ИИР (r = –0,28 и r = –0,32 соответственно; Р < 0,05), прямая связь для CD8+ (r = 0,46; P < 0,05). Выявленные взаимосвязи свидетельствуют о том, что чем ниже уровень субпопуляций лимфоцитов с CD4+-фенотипом и ИИР и выше количество CD8+-лимфоцитов, тем тяжелее заболевание. Обнаружена отрицательная корреляция между титром анти-ЦМВ IgM и ИИР (r = 0,35; P < 0,05), которая, очевидно, характеризует иммуносупрессивный эффект ЦМВ.

Исследование содержания иммуноглобулинов в сыворотке крови показало достоверное повышение содержания IgM (Р < 0,001) у новорожденных с врожденной ЦМВИ. Концентрация IgA и IgG не отличается от контроля. Выявленная дисиммуноглобулинемия свидетельствует, по-видимому, о гипоиммунном состоянии этих больных. Подобное состояние гуморального иммунитета можно расценить как его дисфункцию. Повышенный уровень IgM является показателем активности инфекционного процесса, что подтверждено результатами корреляционного анализа.

Таким образом, у новорожденных при ПВЛ с врожденной ЦМВИ выявлены значительные нарушения иммунитета в виде лимфоцитопении, дисбаланса субпопуляций лимфоцитов (снижение уровня CD3+, CD4+, ИИР, повышение маркеров CD8+, CD16+, повышение иммуноглобулинов класса М. Полученные нами результаты согласуются с данными Н.В. Непокульчицкой [4] о том, что снижение уровня субпопуляций лимфоцитов с CD4+-фенотипом характерно для внутриутробной ЦМВИ. Возможно, депрессия CD4+-субпопуляции Т-лимфоцитов может быть следствием прямого избирательного действия ЦМВ на эти клетки или служить фоном, на котором происходит инфицирование ЦМВ [4]. Установлена взаимосвязь уровня субпопуляций лимфоцитов с тяжестью болезни.

Полученные данные о нарушениях Т-клеточного иммунитета явились основанием для применения иммуномодуляторов, то есть для проведения патогенетически обоснованной терапии.

На фоне сосудистой, ноотропной терапии 18 новорожденным с ПВЛ был назначен препарат рекомбинантного интерферона — виферон, обладающий противовирусным, иммуномодулирующим, антиоксидантным, антибактериальным, антипаразитарным действием. Препарат назначали в дозе 1 млн МЕ 2 раза в сутки в свечах в течение 15 дней с 5-дневным интервалом. В результате терапии вифероном отмечалось исчезновение проявлений врожденной ЦМВИ у 83,4 % больных. Критерием эффективности лечения служили отсутствие симптоматики ЦМВИ, исчезновение анти-ЦМВ IgM в сыворотке, ЦМВ-антигена в крови, нормализация иммунологических параметров.

Из 41 обследованного с врожденной ЦМВИ в периоде новорожденности умерло 17 детей (41,5 %), а 24 (58,5 %) выписаны в удовлетворительном состоянии.

Выводы

1. Для диагностики врожденной ЦМВИ необходимо одновременное использование ПЦР с выявлением ДНК ЦМВ и ИФА с обнаружением анти-ЦМВ класса IgM. IgM-антитела являются ценным показателем остроты инфекционного процесса у матерей, несмотря на возможность определенной как гипо-, так и гипердиагностики. В связи со способностью плода к самостоятельной выработке IgM их обнаружение у новорожденных с ПВЛ свидетельствует о перманентной врожденной инфекции и позволяет установить ее этиологию.

2. У новорожденных с ПВЛ с врожденной ЦМВИ выявляются специфические нарушения в системе иммунитета, которые характеризуются снижением числа CD3+, CD4+, ИИР, увеличением субпопуляций лимфоцитов с CD8+, CD16+-фенотипами, гиперпродукцией иммуноглобулина М.