Международный неврологический журнал Том 21, №3, 2025
Вернуться к номеру
Фармакологічні аспекти антипсихотиків: у фокусі безпека
Авторы: Тетяна Чистик
Рубрики: Неврология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Шизофренія — одне з найбільш поширеніших і тяжких психічних захворювань, що суттєво знижує якість життя пацієнтів, їхніх родичів та опікунів. Згідно з даними Всесвітньої організації охорони здоров’я, у світі близько 20 млн людей страждають від шизофренії. Ранній дебют, прогредієнтний перебіг і стійкі психічні порушення при шизофренії призводять до ранньої інвалідизації хворих, втрати працездатності та соціальної дезадаптації. В осіб із шизофренією ризик смерті, зокрема внаслідок самогубства, у 2–3 рази вищий, ніж у загальній популяції. Водночас ефективне, безперервне, своєчасне й безпечне лікування шизофренії асоційоване із суттєвим поліпшенням якості життя і виживаності хворих.
З лекцією «Фармакологічні аспекти антипсихотиків: у фокусі безпека» виступила доктор медичних наук, професор Національного фармацевтичного університету Наталія Володимирівна Бездітко (м. Харків).
Шизофренія — це поліморфний психічний розлад (або група психічних розладів), що характеризується розпадом процесів мислення та емоційних реакцій, погіршенням сприйняття реальності та значною соціальною дисфункцією.
Шизофренія є однією з 25 провідних причин інвалідності у світі, а середні суспільні витрати на лікування одного пацієнта із цим захворюванням найвищі серед психічних розладів. Середня тривалість життя пацієнтів із шизофренією на 10 років менша, ніж у популяції. Смертність цих пацієнтів від захворювань серцево-судинної, дихальної, ендокринної системи, шлунково-кишкового тракту, онкологічних хвороб вища, ніж у популяції. Загальні витрати у США на терапію одного хворого із шизофренією у 2003 році становили 15 000 доларів, а в 2018 році — 20 000 доларів, що майже дорівнює вартості лікування онкологічних захворювань.
Відомо, що ефективна терапія будь-якого захворювання ґрунтується на знаннях про його патогенез. Тому з розумінням патогенетичних аспектів шизофренії підходи до її лікування поступово змінювалися. У період з 1910 по 1933 рік основою лікування шизофренії була електросудомна терапія. У 1930–1950 рр. використовували інсулінокоматозну терапію. У 1935 році для лікування психічних розладів була запропонована операція лоботомії, яка перетворювала хворих на калік. Як метод лікування лоботомія протрималася до 1950 року (у СРСР), а у Франції — аж до 1980 року. І тільки в 1953 році вченими Анрі Лаборі, Симоною Курвуазьє і Полем Шарпантье був виведений на фармацевтичний ринок перший антипсихотичний засіб — хлорпромазин (аміназин). Успіх хлорпромазину в лікуванні пацієнтів із шизофренією стимулював створення інших психотропних препаратів. У 1960 р. були синтезовані флуфеназин і тіоридазин, у 1970 р. — галоперидол і сульпірид, у 1980 р. — амісульприд і клозапін, у 1990 р. — рисперидон, у 2000 р. — оланзапін, кветіапін, зипрасидон та арипіпразол.
Розробка і вивчення механізму дії цих препаратів посприяли розвитку дофамінової теорії шизофренії. Згідно із цієї теорією, у патологічному процесі задіяні певні підтипи дофамінових рецепторів. Відомо п’ять основних підтипів дофамінових рецепторів (D1-D5). Їх активність може відрізнятися в різних відділах головного мозку: в одних відділах виявляється патологічне зниження, в інших — надмірна активація певних типів рецепторів. Вважається, що виникненні позитивних симптомів шизофренії зумовлене гіпердофамінергічним станом у мезолімбічній системі, тоді як поява негативних і когнітивних симптомів викликана гіподофамінергічним станом у мезокортикальній системі. Що стосується клінічної ефективності антипсихотиків (АП), то вона залежить від здатності зв’язування з різними типами дофамінових рецепторів — D1/D2/D3.
На сьогодні розрізняють дві групи антипсихотичних препаратів — типові й атипові АП.
Типові антипсихотики (нейролептики першого покоління, або класичні антипсихотики) — це хлорпромазин, галоперидол, флуфеназин, трифлуоперазин, тіоридазин, пімозид. Вони, як правило, ефективні в зменшенні позитивних симптомів і майже не впливають на негативні. Характерними побічними ефектами при лікуванні шизофренії типовими АП є поява екстрапірамідних симптомів (ЕПС) — дистонії, паркінсонізму, акатизії, пізньої дискінезії та злоякісного нейролептичного синдрому. Також нерідко при використанні типових АП можуть виникати седація (сонливість і млявість), антихолінергічні ефекти (сухість у роті, запори, затримка сечі, нечіткість зору), ортостатична гіпотензія, подовження інтервалу QT на ЕКГ, гіперпролактинемія, збільшення ваги, сексуальна дисфункція. Рідко спостерігаються такі серйозні побічні ефекти, як агранулоцитоз, серцеві аритмії та судоми. Через значний ризик побічних ефектів, особливо ЕПС, типові антипсихотики використовуються з обережністю лише в певних ситуаціях.
До атипових АП відносять кветіапін, клозапін, оланзапін, рисперидон, арипіпразол, паліперидон. Поряд з дофаміновими вони впливають на рецептори до інших нейротрансмітерів, що обумовлює значний спектр можливих побічних ефектів під час лікування. При використанні атипових АП значно рідше виникають ЕПС. У той же час можлива поява психіатричних побічних ефектів — занепокоєння, збудження, депресії, суїцидальних думок, а також метаболічних ефектів — збільшення ваги, підвищення рівня цукру в крові, зміна рівня ліпідів, гіперпролактинемія. Також можливі ортостатична гіпотензія, подовження інтервалу QT на ЕКГ, запори й затримка сечі.
Виявлено, що показники безпеки при прийомі АП значно впливають на дотримання режиму терапії пацієнтами із шизофренією. Поява побічних ефектів в процесі лікування, як правило, є причиною незадовільного прийому препаратів у близько 50 % хворих, з діапазоном від 20 до 90 %. Крім того, причинами порушення режиму терапії можуть бути дуже складний режим лікування і нерозуміння пацієнтами необхідності прийому препаратів. Все це призводить до розвитку рецидивів захворювання, які погіршують стан здоров’я та якість життя пацієнтів із шизофренією.
У низці досліджень було виявлено, що при прийомі антипсихотиків пацієнтів найчастіше турбує збільшення маси тіла (38 %), сонливість/безсоння (29 %), труднощі при зосередженні (24 %), зниження пам’яті (20 %) та дезорганізованість мислення (16 %). На низький ступінь задоволеності лікуванням також суттєво впливають метаболічні порушення, зумовлені прийомом препаратів
З точки зору осіб, які здійснюють догляд за пацієнтами із шизофренією, найбільш негативними ефектами при прийомі АП є сонливість (43 %) і збільшення маси тіла (34 %). Тривожність (19 %), паркінсонізм (15 %), антихолінергічні ефекти (10 %), рання дискінезія (8 %) і безсоння (5 %) також спричиняють зниження комплаєнсу до лікування.
Карипразин (Реагіла®) — це атиповий антипсихотик ІІ/ІІІ покоління, синтезований у 2015 році. Він є частковим агоністом дофамінових рецепторів D3 і D2, з переважним впливом на рецептори D3, що відрізняє його від інших атипових антипсихотиків. Агоністи зв’язуються з рецепторами, але не активують їх, а імітують дію дофаміну, яка відбувається шляхом стимуляції рецепторів; антагоністи зв’язуються з дофаміновими рецепторами й перешкоджають їх активації дофаміном. Дія часткових агоністів дофамінових рецепторів залежить від навколишнього середовища. Антагоністична активність часткових агоністів відбувається при високому рівні нейротрансмітера, а агоністична активність — у середовищах з низьким рівнем дофаміну.
Терапевтичний ефект карипразину обумовлений комбінацією часткової агоністичної активності щодо дофамінових D3, D2 рецепторів, серотонінових 5-HT1A рецепторів та антагоністичної активності щодо серотонінових 5-НТ2В рецепторів. При цьому карипразин має низьку афінність до серотонінових 5-НТ2С і
1-адренергічних рецепторів, без помітної афінності до холінергічних мускаринових рецепторів, що пояснює відсутність побічних ефектів, які властиві іншим АП. У карипразину є два активних метаболіти — десметил-карипразин і дидесметил-карипразин, які мають профіль зв’язування з рецепторами in vitro і функціональну активність, схожу з такою в препарату в незміненому вигляді.
Карипразин, як частковий агоніст D3 і D2 рецепторів, має унікальний механізм дії. Якщо активність дофамінергічної системи мезолімбічної ділянки мозку є підвищеною, карипразин виступає як антагоніст, знижуючи її. Коли активність дофамінових рецепторів знижена, він виступає як агоніст, підвищуючи її. Даний регуляторний вплив є дуже важливим, адже карипразин не перенапружує систему рецепторів D3 і D2 і не викликає багато побічних ефектів.
Ефективність карипразину в пацієнтів із шизофренією вивчалася в чотирьох короткострокових 6-тижневих багатоцентрових рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях за участю 1754 пацієнтів віком від 18 до 60 років. Первинною кінцевою точкою в усіх дослідженнях була зміна вихідної загальної оцінки за шкалою позитивних і негативних синдромів (PANSS) через 6 тижнів, вторинною кінцевою точкою — зміна вихідної оцінки за шкалою загального клінічного враження про тяжкість захворювання (CGI-s) через 6 тижнів. У дослідженні EPAR використовували карипразин у дозі 1,5–3 мг у пацієнтів із шизофренією. Було показано вірогідне поліпшення позитивних і негативних симптомів захворювання, а також зменшення його тяжкості. У міжнародному плацебо-контрольованому дослідженні (Durgan et al., 2014) із застосуванням фіксованих доз карипразину 1,5; 3,0 і 4,5 мг і рисперидону 4,0 мг для чутливості аналізу було продемонстровано статистично вірогідне поліпшення первинної та вторинної кінцевих точок для всіх доз карипразину й активного контролю порівняно з плацебо. В іншому міжнародному плацебо-контрольованому дослідженні (Durgan et al., 2015) із застосуванням фіксованих доз карипразину 3 і 6 мг та арипіпразолу 10 мг для чутливості аналізу обидві дози карипразину й активний контроль призвели до статистично вірогідного поліпшення і первинної, і вторинної кінцевої точки порівняно з плацебо. Ще в одному міжнародному плацебо-контрольованому дослідженні (Kane et al., 2015) із застосуванням фіксованих/гнучких доз карипразину 3–6 мг і 6–9 мг обидві групи доз карипразину призвели до статистично вірогідного поліпшення і первинної, і вторинної кінцевої точки порівняно з плацебо.
Збереження антипсихотичного ефекту карипразину вивчалось у двох довгострокових клінічних дослідженнях (Durgan et al., 2017; Сulter et al., 2017). Загалом 2048 пацієнтів із симптомами загострення шизофренії прий-
мали карипразин у дозі 1,5–6 мг/добу протягом 20 тижнів. Після стабілізації пацієнтів рандомізували на прийом карипразину у фіксованій дозі 3 або 6 мг або плацебо у подвійному сліпому режимі до 72 тижнів. Первинною кінцевою точкою дослідження був час, що минув до розвитку рецидиву. До кінця дослідження симптоми шизофренії відновилися в 49,0 % пацієнтів, які приймали плацебо, і 21,6 % пацієнтів, які отримували карипразин. Отже, час до розвитку рецидиву (92 дні порівняно з 326 днями) в групі карипразину був вірогідно довшим, ніж у групі плацебо.
Крім того, у короткострокових дослідженнях вивчалася клінічна безпека карипразину та його вплив на метаболізм і вагу пацієнтів. Виявлено, що цукровий діабет і гіперглікемія становили менше за 1 %, а гіперліпідемія — 1 % у всіх групах лікування. Збільшення маси тіла при терапії карипразином становило 1,1 кг протягом тривалого періоду (понад 1 рік) порівняно з 0,9 кг при застосуванні плацебо. У довгострокових дослідженнях клінічно значуще збільшення ваги (≥ 7 %) при використанні карипразину спостерігалося в 9,8 % хворих, а в групі плацебо — у 7,1 % пацієнтів. Також у короткострокових дослідженнях при порівняні карипразину з плацебо, рисперидоном та арипіпразолом продемонстровано, що зміна рівнів триглицеридів, загального холестерину та глюкози була найменшою в групах плацебо та карипразину.
При вивченні побічних ефектів карипразину було показано, що прийом препарату викликає зниження концентрації пролактину під час лікування і досягнення нормальних значень у чоловіків та жінок (12,9 нг/мл vs 8,2 нг/мл при прийомі карипрзину та плацебо). Сексуальна дисфункція виникала лише в 1,0 % пацієнтів, що практично відповідало показникам плацебо — 0,3 %.
Частота випадків безсоння при застосуванні карипразину (14,0 %) була порівнянна з показником у групі плацебо (10,1 %). Частка виникнення млявості становила 3,7 і 3,1 % у групах карипразину й плацебо відповідно. Крім того, при проведенні клінічних досліджень карипразину було зареєстровано 6 смертельних випадків унаслідок завершеного суїциду, проте жоден з них не вважався пов’язаним з карипразином.
Клінічно значущий взаємозв’язок між концентрацією загального карипразину в плазмі крові (у дозі препарату від 0,5 до 21 мг/добу) і подовженням інтервалу QT був відсутній. Загальна частота розвитку катаракти серед пацієнтів з шизофренією становила від 0,2 до 9,5 %, при дослідженні карипразину — 0,4 %.
Дані про тератогенний ефект карипразину, які були отримані на тваринах, непереконливі, оскільки у двох біологічних видів спостерігалися різні результати. З міркувань безпеки карипразин не рекомендується застосовувати вагітним жінкам. Загалом 5 жінок, які отримували карипразин у першому триместрі вагітності (до моменту її встановлення) і вирішили народити дитину, мали 5 здорових новонароджених.
Щоб уникнути вагітності, жінки повинні використовувати надійні методи контрацепції. Імовірність впливу карипразину на ферменти, що беруть участь у метаболізмі контрацептивів, є низькою, проте Європейське агентство з лікарських засобів вимагало проведення дослідження лікарської взаємодії. Доки результати дослідження невідомі. Тому жінкам, які приймають гормональні контрацептиви, також слід використовувати бар’єрний метод.
У дослідженні шизофренії когнітивне зниження спостерігалося в 0,5 % пацієнтів при терапії карипразином і в 0,3 % — у групі плацебо. Показники когнітивних функцій за шкалою PANNS (факторна оцінка дезорганізованого мислення Мардера і факторна оцінка когнітивних функцій Мельтцера) свідчать про прокогнітивний ефект карипразину, що підтверджується значно вираженим поліпшенням пізнавальної діяльності в пацієнтів, які отримували карипразин, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо або рисперидон.
При порівнянні профілю безпеки з іншими антипсихотичними препаратами щодо зміни маси тіла, подовження інтервалу QT, збільшення концентрації пролактину була продемонстрована низка переваг карипразину порівняно з іншими АП.
Отже, на підставі всього наведеного можна дійти таких висновків:
— карипразин (Реагіла®) — атиповий антипсихотик ІІ/ІІІ покоління з унікальним механізмом дії: є частковим агоністом рецепторів D2, D3. За рахунок специфічного спектра спорідненості до різних нейромедіаторних рецепторів він має сприятливий профіль безпеки;
— карипразин добре переноситься, що доведено результатами рандомізованих клінічних досліджень. З позиції безпеки він має низку переваг: не спричиняє гіперпролактинемії, зумовлює менш виражену сексуальну дисфункцію, ніж препарати порівняння, спричиняє менш виражене збільшення маси тіла, ніж інші антипсихотичні засоби;
— карипразин є метаболічно інертним препаратом — частота розвитку гіперліпідемії, гіперглікемії і цукрового діабету порівнянна з показниками в групі плацебо;
— отримані дані свідчать про те, що карипразин позитивно впливає на когнітивну діяльність;
— карипразин не спричиняє серйозного або тяжкого подовження інтервалу QT і рідко зумовлює млявість (3,8 vs 3,1 % у групі плацебо).