Международный эндокринологический журнал Том 19, №5, 2023

Захворювання серцево-судинної системи протягом тривалого часу залишаються провідною причиною смертності в усьому світі. Незважаючи на численні дослідження, присвяченні вивченню патогенетичних механізмів розвитку серцево-судинних хвороб, залишається багато дискусійних питань. Останніми роками в науковому середовищі з’являється все більше повідомлень про наявність спільних механізмів у розвитку кісткової тканини та артеріальної кальцифікації. Однією із сполучних ланок у даній взаємодії вважають вплив остеокальцину. Остеокальцин є вітамін-К-залежним білком кісткового матриксу, який синтезується остеобластами. Основною функцією остеокальцину є синтез гідроксіапатитів як основного мінерального компонента кісткової тканини. Крім того, остеокальцин має широкий спектр позакісткових ефектів, серед яких найбільше досліджено участь у регуляції гліколіпідного й енергетичного обмінів. Робіт, присвячених вивченню ролі остеокальцину в розвитку й прогресуванні серцево-судинних захворювань, обмаль, доступні дані є спірними, часто одні суперечать іншим. Для глибшого розуміння вказаної проблеми нами було проведено системний аналіз сучасної літератури на основі даних наукометричних баз Medline (PubMed), Scopus, Web of Science, Google Scholar і Cochrane Library за 2013–2023 рр. Згідно з результатами проведеного аналізу остеокальцин є потенційним біомаркером стану серцево-судинної системи, а підвищені його значення пов’язані з потенційно захисним механізмом щодо розвитку серцево-судинних захворювань. Через суперечність поглядів на патогенетичні механізми впливу загального остеокальцину і його форм на перебіг серцево-судинних захворювань необхідне проведення подальших досліджень.

Cardiovascular diseases have been the leading cause of death worldwide for a long time. Despite numerous studies on the pathogenetic mechanisms of cardiovascular diseases, there are many debatable issues. In recent years, an increasing number of scientific reports have appeared regarding the presence of common mechanisms in the deve­lopment of bone tissue and arterial calcification. One of the connecting links in this interaction is considered to be the impact of osteocalcin. Osteocalcin is a vitamin K-dependent protein of the bone matrix, synthesized by osteoblasts. The main function of osteocalcin is the synthesis of hydroxyapatites as main mineral component of bone tissue. In addition, osteocalcin has a wide range of extraosseous effects, the most studied is participation in the regulation of glycolipid and ener­gy metabolism. Research on the osteocalcin role in the development and progression of cardiovascular diseases are scarce, the available data is contradictory. For a deeper understanding of this problem, we conducted a systematic analysis of modern literature based on data from the scientific databases Medline (Pubmed), Scopus, Web of Science, Google Scholar, and Cochrane Library for 2013–2023. According to its results, osteocalcin is a potential biomarker of cardiovascular status, its increased values are associated with a potentially protective mechanism against the development of cardiovascular diseases. Contradictory views on the understanding of the pathogenetic mechanism of influence of general osteocalcin and its forms on the course of cardiovascular diseases necessitate conduction of further research.

остеокальцин; серцево-судинні захворювання; біомаркер; атеросклероз; кальцифікація

osteocalcin; cardiovascular diseases; biomarker; atherosclerosis; calcification

1. Wen L., Chen J., Duan L., Li S. Vitamin K-dependent proteins involved in bone and cardiovascular health (Review). Molecular Medicine Reports. 2018. 18(1). 3-15. https://doi.org/10.3892/mmr.2018.8940.
2. Seidu S., Kunutsor S.K., Khunti K. Association of circulating osteocalcin with cardiovascular disease and intermediate cardiovascular phenotypes: systematic review and meta-analysis. Scandinavian Cardiovascular Journal. 2019. 53(6). 286-295. https://doi.org/10.1080/14017431.2019.1655166.
3. Roth G.A., Johnson C., Abajobir A., Abd-Allah F., Abera S.F., Abyu G. et al. Global, Regional, and National Burden of Cardiovascular Diseases for 10 Causes, 1990 to 2015. Journal of the American College of Cardiology. 2017. 70(1). 1-25. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2017.04.052.
4. Qaradakhi T., Gadanec L.K., Tacey A.B., Hare D.L., Buxton B.F., Apostolopoulos V. et al. The Effect of Recombinant Undercarboxylated Osteocalcin on Endothelial Dysfunction. Calcified Tissue International. 2019. 105(5). 546-556. https://doi.org/10.1007/s00223-019-00600-6.
5. Tian A., Yang C., Jin Z. Osteocalcin in acute stress response: from the perspective of cardiac diseases. Current Medical Research And Opinion. 2020. 36(4). 545-546. https://doi.org/10.1080/03007995.2020.1723073.
6. Mao H., Li L., Fan Q., Angelini A., Saha P.K., Coarfa C. et al. Endothelium-specific depletion of LRP1 improves glucose homeostasis through inducing osteocalcin. Nature Communications. 2021. 12(1). 5296. https://doi.org/10.1038/s41467-021-25673-6.
7. Rashdan N.A., Sim A.M., Cui L., Phadwal K., Roberts F.L., Carter R. et al. Osteocalcin Regulates Arterial Calcification Via Altered Wnt Signaling and Glucose Metabolism. Journal of Bone and Mineral Research. 2020. 35(2). 357-367. https://doi.org/10.1002/jbmr.3888.
8. Liu D., Chen L., Dong S., Peng Z., Yang H., Chen Y. et al. Bone mass density and bone metabolism marker are associated with progression of carotid and cardiac calcified plaque in Chinese elderly population. Osteoporosis International. 2019. 30(9). 1807-1815. https://doi.org/10.1007/s00198-019-05031-5.
9. Mizokami A., Kawakubo-Yasukochi T., Hirata M. Osteocalcin and its endocrine functions. Biochemical Pharmacology. 2017. 132. 1-8. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2017.02.001.
10. Zhang X.L., Shen Y., Ma X.J., Lu Z.G., Xu Y.T., Xiong Q. et al. Low serum osteocalcin levels are correlated with left ventricular systolic dysfunction and cardiac death in Chinese men. Acta Pharmacologica Sinica. 2019. 40(4). 486-491. https://doi.org/10.1038/s41401-018-0080-0.
11. Ling Y., Wang Z., Wu B., Gao X. Association of bone metabolism markers with coronary atherosclerosis and coronary artery disease in postmenopausal women. J. Bone Miner. Metab. 2017. 36(3). 352-363. doi: 10.1007/s00774-017-0841-8.
12. Liu S., Gao F., Wen L., Ouyang M., Wang Y., Wang Q. et al. Osteocalcin Induces Proliferation via Positive Activation of the PI3K/Akt, P38 MAPK Pathways and Promotes Differentiation Through Activation of the GPRC6A-ERK1/2 Pathway in C2C12 Myoblast Cells. Cellular Physiology and Biochemistry. 2017. 43(3). 1100-1112. https://doi.org/10.1159/000481752.
13. Gamal S.M., Sadek N.B., Rashed L.A., Shawky H.M., Ga–mal E.M. Effect of gamma-carboxylase inhibition on serum osteocalcin may be partially protective against developing diabetic cardiomyopathy in type 2 diabetic rats. Diab. Vasc. Dis. Res. 2016. 13. 405-417. doi: 10.1177/1479164116653239.
14. Dou J., Li H., Ma X., Zhang M., Fang Q., Nie M. et al. Osteocalcin attenuates high fat diet-induced impairment of endothelium-dependent relaxation through Akt/eNOS-dependent pathway. Cardiovascular Diabetology. 2014. 13. 74. https://doi.org/10.1186/1475-2840-13-74.
15. Jung C.H., Lee W.J., Hwang J.Y., Lee M.J., Seol S.M., Kim Y.M. et al. The preventive effect of uncarboxylated osteocalcin against free fatty acid-induced endothelial apoptosis through the activation of phosphatidylinositol 3-kinase/Akt signaling pathway. Metabolism. 2013. 62. 1250-1257. doi: 10.1016/j.metabol.2013.03.005.
16. Yang R., Ma X., Dou J., Wang F., Luo Y., Li D. et al. Relationship between serum osteocalcin levels and carotid intima-media thickness in Chinese postmenopausal women. Menopause (New York, N.Y.). 2013. 20(11). 1194-1199. https://doi.org/10.1097/GME.0b013e31828aa32d.
17. Kim K.J., Kim K.M., Park K.H., Choi, H.S., Rhee Y., Lee Y.H. et al. Aortic calcification and bone metabolism: the relationship between aortic calcification, BMD, vertebral fracture, 25-hydroxyvitamin D, and osteocalcin. Calcified Tissue International. 2012. 91(6). 370-378. https://doi.org/10.1007/s00223-012-9642-1.
18. Bao Y., Zhou M., Lu Z., Li H., Wang Y., Sun L. et al. Serum levels of osteocalcin are inversely associated with the metabolic syndrome and the severity of coronary artery disease in Chinese men. Cli–nical Endocrinology. 2011. 75(2). 196-201. https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.2011.04065.x.
19. Deng H., Lu H., Dai Y., Li L., Cao J., Zhu D. Relationship between Serum Osteocalcin and Carotid Atherosclerosis in Middle-Aged Men in China: A Cross-Sectional Study. BioMed Research International. 2018. 1751905. https://doi.org/10.1155/2018/1751905.
20. Goliasch G., Blessberger H., Azar D., Heinze G., Wojta J., Bieglmayer C. et al. Markers of bone metabolism in premature myocardial infarction (≤ 40 years of age). Bone. 2011. 48(3). 622-626. https://doi.org/10.1016/j.bone.2010.11.005.
21. Napal J., Amado J.A., Riancho J.A., Olmos J.M., González-Macías J. Stress decreases the serum level of osteocalcin. Bone and Mineral. 1993. 21(2). 113-118. https://doi.org/10.1016/s0169-6009(08)80013-x.
22. Berger J.M., Singh P., Khrimian L., Morgan D.A., Chowdhury S., Arteaga-Solis E. et al. Mediation of the Acute Stress Response by the Skeleton. Cell. Metabolism. 2019. 30(5). 890-902.e8. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2019.08.012.
23. Yu L., Huang B., Po S.S., Tan T., Wang M., Zhou L. et al. Low-Level Tragus Stimulation for the Treatment of Ischemia and Reperfusion Injury in Patients With ST-Segment Elevation Myocardial Infarction: A Proof-of-Concept Study. JACC. Cardiovascular Interventions. 2017. 10(15). 1511-1520. https://doi.org/10.1016/j.jcin.2017.04.036.
24. Go J.L., Prem K., Al-Hijji M.A., Qin Q., Noble C., Young M.D. et al. Experimental Metabolic Syndrome Model Associa–ted with Mechanical and Structural Degenerative Changes of the Aortic Valve. Scientific Reports. 2018. 8(1). 17835. https://doi.org/10.1038/s41598-018-36388-y.
25. Gossl M., Modder U.I., Atkinson E.J., Lerman A., Khosla S. Osteocalcin expression by circulating endothelial progenitor cells in patients with coronary atherosclerosis. Journal of the American College of Cardio–logy. 2008. 52. 1314-1325. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2008.07.019.
26. Flammer A.J., Gössl M., Widmer R.J., Reriani M., Lennon R., Loeffler D. et al. Osteocalcin positive CD133+/CD34-/KDR+ progenitor cells as an independent marker for unstable atherosclerosis. European Heart Journal. 2012. 33(23). 2963-2969. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehs234.
27. Sider K.L., Zhu C., Kwong A.V., Mirzaei Z., de Langé C.F., Simmons C.A. Evaluation of a porcine model of early aortic valve sclerosis. Cardiovascular pathology. 2014. 23(5). 289-297. https://doi.org/10.1016/j.carpath.2014.05.004.
28. Yeap B.B., Chubb S.A.P., Flicker L., McCaul K.A., Ebe–ling P.R., Hankey G.J. et al. Associations of total osteocalcin with all-cause and cardiovascular mortality in older men. The Health In Men Study. Osteoporos Int. 2012. 23(2). 599-606. doi: 10.1007/s00198-011-1586-1.
29. Choi B.H., Joo N.S., Kim M.J., Kim K.M., Park K.C., Kim Y.S. Coronary artery calcification is associated with high serum concentration of undercarboxylated osteocalcin in asymptomatic Korean men. Clin. Endocrinol. (Oxf). 2015. 83(3). 320-326. doi: 10.1111/cen.12792.
30. Yeap B.B., Alfonso H., Chubb S.A., Byrnes E., Beilby J.P., Ebeling P.R. et al. Proportion of Undercarboxylated Osteocalcin and Serum P1NP Predict Incidence of Myocardial Infarction in Older Men. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2015. 100(10). 3934-3942. https://doi.org/10.1210/jc.2015-1899.
31. Hwang Y.C., Kang M., Cho I.J., Jeong I.K., Ahn K.J., Chung H.Y. et al. Association between the circulating total osteocalcin levels and the development of cardiovascular disease in middle-aged men: a mean 8.7-year longitudinal follow-up study. J. Atheroscler. Thromb. 2015. 22(2). 136-143. doi: 10.5551/jat.25718.