Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?


Коморбідний ендокринологічний пацієнт
Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал Том 19, №4, 2023

Вернуться к номеру

Результати дослідження DAPA-CKD та їх вплив на клінічну практику

Результати дослідження DAPA-CKD та їх вплив на клінічну практику

Авторы: Більченко О.В.
Харківський національний медичний університет МОЗ України, м. Харків, Україна

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

Подано огляд публікацій даних дослідження DAPA-CKD і проаналізовано їх вплив на світову клінічну практику. Хронічні хвороби нирок (ХХН), основною причиною розвитку яких є цукровий діабет (ЦД), стають все більшою соціальною та медичною проблемою. Дані популяційних досліджень свідчать про зростання питомої ваги ХХН у структурі захворюваності та, що є більш важливим, у структурі смертності у світі. Аналіз міжнародних рекомендацій з ведення хворих з діабетичною хворобою нирок і ХХН унаслідок інших причин показав обмежені можливості терапії, такі як вплив на спосіб життя хворих і блокада ренін-ангіотензинової системи. Перші дослідження з інгібіторами натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу, зокрема дослідження DECLARE-TIMI 58 з дапагліфлозином, у хворих із цукровим діабетом продемонстрували значні можливості нефропротекції: уповільнення прогресування зниження функції нирок і значне зниження частоти термінальних захворювань нирок. Це стало підставою для проведення дослідження DAPA-CKD, у якому порівнювався ефект дапагліфлозину в дозі 10 мг на добу і плацебо на додаток до стандартної терапії ХХН як у хворих із цукровим діабетом 2-го типу, так і в осіб без ЦД. Дослідження DAPA-CKD було зупинено достроково через значну і беззаперечну перевагу дапагліфлозину порівняно з плацебо. Як показали результати дослідження DAPA-CKD, дапагліфлозин у дозі 10 мг на добу знизив на 39 % первинну кінцеву точку, що включала стійке зниження розрахункової швидкості клубочкової фільтрації ≥ 50 %, термінальну стадію ниркової недостатності або смерть з ниркових або серцево-судинних причин. Слід окремо відзначити зниження загальної смертності на 31 % серед хворих, які отримували дапагліфлозин, порівняно з плацебо. Важливо також те, що ефект дапагліфлозину не залежав від супутньої патології, вихідного рівня глікемії та функції нирок. За результатами дослідження DAPA-CKD внесені зміни в міжнародні рекомендації з лікування хворих із цукровим діабетом і хронічними хворобами нирок. Для дапагліфлозину було зареєстровано нове показання: зменшення ризику погіршення функції нирок, ниркової недостатності, серцево-судинної смерті та госпіталізації з приводу серцевої недостатності в дорослих із ХХН, що дає нові можливості в збереженні життя і його якості в цих хворих.

Chronic kidney disease (CKD) is a growing medical and social problem in the world. Data from population base stu­dies demonstrate an increase in the prevalence of CKD and mortality. One of the causes is an increase in the number of patients with diabetes. Another reason is the limited ability to prevent the progression of the loss of kidney function. The first studies with dapagliflozin, such as DECLARE-TIMI 58 in patients with type 2 diabetes, showed a slowing of the progression of CKD to end-stage renal disease. The DAPA-CKD trial included patients with both type 2 diabetes and those without diabetes with an estimated glomerular filtration rate of 25 to 75 ml/min/1.73 m2 and albuminuria. The DAPA-CKD trial was terminated prematurely by independent monitors because of dapagliflozin overwhelming placebo. The primary endpoint, which included a sustained decrease in estimated glomerular filtration rate ≥ 50 %, end-stage renal disease, or death from renal or cardiovascular causes, was 39 % lower in the dapagliflozin group than in the placebo group. The effect of dapagliflozin on the primary endpoint was also similar among patients with dia­betic nephropathy, glomerulonephritis, ischemic or hypertensive CKD, and CKD of other or unknown cause. Also, the effect of dapagliflozin was the same regardless of concomitant cardiovascular diseases or chronic heart failure. All-cause mortality was 31 % lower among patients who received dapagliflozin at a dose of 10 mg. Dapagliflozin also significantly reduced the frequency of sudden decline in kidney function in CKD patients by 32 %. According to the results of a post-hoc analysis of the DAPA-CKD trial, compared to placebo, dapagliflozin reduced the frequency of hospitalizations due to cardiac causes, kidney and urinary tract diseases, metabolic and nutritional disorders, and oncological problems. This effect of dapagliflozin was independent of baseline type 2 diabetes. Based on the DAPA-CKD trial, dapagliflozin was approved by the Food and Drug Administration for use in reducing the risk of worsening kidney function, kidney failure, cardiovascular death, and heart failure hospitalization in adults with CKD.


Ключевые слова

хронічна хвороба нирок; дапагліфлозин; дослідження DAPA-CKD; смертність з усіх причин; термінальні захворювання нирок

chronic kidney disease; dapagliflozin; DAPA-CKD trial; all-cause mortality; end-stage renal disease

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0721.19.4.2023.1290

Вступ

Поширеність хронічних хвороб нирок (ХХН), основною причиною розвитку яких є цукровий діабет (ЦД), у загальній популяції сягає 12 %, і вони є причиною смерті приблизно 1,2 млн людей у світі на рік. Хоча стандартизована за віком смертність за період з 1990 по 2017 рік майже не змінилась, смертність від ХХН за цей же час зросла на 41,5 % [1]. До останнього часу зменшення прогресування та ускладнень ХХН досягалося лише контролем артеріального тиску (АТ), застосуванням блокаторів ренін-ангіотензинової системи (РАС), зменшенням протеїнурії, змінами способу життя і лікуванням ускладнень ХХН [2].
Проте лише від 13 до 35 % хворих досягали цілей контролю АТ згідно з Рекомендаціями KDIGO, а блокатори РАС отримували від 52 до 81 % хворих із ХХН в індустріально розвинених країнах [3]. Пошук нових можливостей запобігання прогресуванню ХХН та ускладненням, і особливо зменшення серцево-судинної та ниркової смертності, є вкрай важливим. Одним з найбільш ефективних і перспективних методів лікування ХХН стало застосування інгібіторів натрій-залежного котранспортера глюкози 2-го типу (і-НЗКТГ2) [4], які знижують рівень глюкози в плазмі крові і створювались як препарати для лікування ЦД. 
Дапагліфлозин створювався як пероральний високоселективний і-НЗКТГ2, який знижує рівень глікемії в пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу (ЦД2) шляхом зменшення ниркової реабсорбції глюкози, що приводить до екскреції глюкози із сечею [5]. 
Відповідно до Керівництва для індустрії The Food and Drug Administration (FDA) щодо оцінки серцево-судинного ризику нових антидіабетичних препаратів для лікування ЦД2 [6] дапагліфлозин вивчався в міжнародному багатоцентровому подвійному сліпому дослідженні DECLARE-TIMI 58, що тривало з 2013 по 2018 рік і включало 17 160 хворих на ЦД2 зі встановленим атеросклеротичним серцево-судинним захворюванням або кількома факторами ризику і кліренсом креатиніну щонайменше 60 мл/хв/1,73 м2, які в середньому упродовж 4,2 року отримували на додаток до стандартної терапії або дапагліфлозин 10 мг, або плацебо методом рандомізації 1 : 1 [7]. Дослідження показало, що дапагліфлозин у хворих на ЦД2 вірогідно знизив — на 15,5 % порівняно з плацебо — сумарну кінцеву точку, яка включала серцево-судинну смерть і госпіталізацію з приводу серцевої недостатності (4,9 і 5,8 % у групі дапагліфлозину і плацебо відповідно) [8].

Вплив дапагліфлозину на нирки. Обґрунтування дослідження DAPA-CKD

Окрім позитивного впливу на первинну сумарну кінцеву точку, в дослідженні DECLARE-TIMI 58 також було показано затримку на 47 % під впливом терапії дапагліфлозином у дозі 10 мг зниження на ≥ 40 % розрахункової швидкості клубочкової фільтрації (рШКФ) від вихідного рівня до < 60 мл/хв/1,73 м2. При цьому сумарний ризик досягнення термінальної стадії захворювання нирок або ниркової смерті знизився під впливом терапії дапагліфлозином на 59 %. Дапагліфлозин за даними субаналізу в підгрупах довів позитивний ефект щодо сумарного аналізу кардіоренальних та окремо ниркових подій у хворих з різною вихідною рШКФ [9].
Важливим результатом було те, що вплив дапа–гліфлозину на ниркові кінцеві точки в дослідженні DECLARE-TIMI 58 також не залежав від вихідного рівня глікованого гемоглобіну (HbA1c), включно з хворими з вихідним рівнем HbA1c < 7 %. Це означає, що ниркові ефекти дапагліфлозину були поза межами антигіперглікемічної дії препарату [10]. На підставі отриманих результатів і підтвердженої значної нефропротекції в дослідженні DECLARE-TIMI 58 виникла гіпотеза, що дапагліфлозин може забезпечити нефропротекторну дію не тільки у хворих на ЦД2, але й у хворих на ХХН недіабетичної етіології, що й стало підґрунтям проведення дослідження DAPA-CKD. 

Дизайн дослідження і базові характеристики хворих

У дослідження DAPA-CKD було загалом включено 4304 хворІ на ХХН із рШКФ від 25 до 75 мл/хв/–1,73 м2 (у середньому 43,1 мл/хв/1,73 м2) і з рівнем альбумінурії, яка оцінювалась за співвідношенням альбуміну і креатиніну в сечі ≥ 200 мг/г (у середньому 949 мг/г). Хворі рандомізувались на дві групи порівняння, в одній з яких приймали на додаток до стандартної терапії ХХН, яка включала обов’язково максимально переносиму дозу блокатора РАС (інгібітору АПФ або блокатора рецепторів ангіотензину II), дапагліфлозин 10 мг один раз на день, а в другій — плацебо. Більшість хворих, включених у дослідження DAPA-CKD, мали ХХН унаслідок ЦД (2510 хворих), гіпертензивна/ішемічна нефропатія була причиною ХХН у 687 хворих, хронічний гломерулонефрит — у 695 хворих. Слід відзначити, що в дослідження DAPA-CKD не включались хворі на ЦД 1-го типу, полікістоз нирок і хворі, які отримували імуносупресивну терапію останні 6 місяців [11].

Результати застосування дапагліфлозину в пацієнтів із хронічними хворобами нирок

Дослідження DAPA-CKD було достроково припинено незалежними спостерігачами через значну і беззаперечну перевагу дапагліфлозину. Сумарна первинна кінцева точка, що включала стійке зниження рШКФ ≥ 50 %, термінальну стадію ниркової недостатності або смерть із ниркових або серцево-судинних причин, була нижче на 39 % у групі хворих, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг, порівняно з плацебо. При цьому потрібно було пролікувати 19 хворих із ХХН (показник NNT), щоб отримати цей результат. Привертає увагу зниження смертності з будь-яких причин на 31 % унаслідок лікування дапагліфлозином [12].
Під час спостереження померло 247 (5,7 %) пацієнтів, з них 91 (36,8 %) мали серцево-судинні причини, 102 (41,3 %) — несерцево-судинні причини, у 54 (21,9 %) пацієнтів причина смерті залишилась невстановленою. Відносне зниження ризику смертності з усіх причин при застосуванні дапагліфлозину на 31 % було постійним у попередньо визначених підгрупах. Вплив на загальну смертність здебільшого був зумовлений зниженням на 46 % відносного ризику несерцево-судинної смерті. Смертність унаслідок інфекцій і злоякісних новоутворень була найпоширенішою причиною смерті, не пов’язаної із серцево-судинними захворюваннями (ССЗ), і їх кількість зменшилася при застосуванні дапагліфлозину порівняно з плацебо [13].
Дапагліфлозин також вірогідно — на 32 % — знизив частоту виникнення у хворих на ХХН раптового зниження функції нирок. Подвоєння рівня креатиніну в сироватці крові між двома наступними візитами (середній часовий інтервал 100 днів) відбулося в 63 (2,9 %) і 91 (4,2 %) хворого в групах дапагліфлозину і плацебо відповідно [14].

Вплив дапагліфлозину на кардіальні й ниркові події в пацієнтів з діабетичним і недіабетичним хронічним захворюванням нирок

Попередньо спланований субаналіз у підгрупах хворих на ХХН із ЦД2 і без ЦД2 мав дати відповідь на важливе питання: чи однаково ефективним є дапагліфлозин залежно від наявності або відсутності ЦД? Відносне зниження ризику щодо виникнення первинної кінцевої точки при застосуванні дапагліфлозину не відрізнялось в учасників дослідження з ЦД2 (коефіцієнт ризику (HR) 0,64) і без діабету (HR = 0,50). Подібні результати спостерігалися і для інших показників: сумарна ниркова точка, серцево-судинна смерть або госпіталізація з приводу серцевої недостатності і смерть з усіх причин. Вплив дапагліфлозину на первинну кінцеву точку також був однаковим серед пацієнтів з діабетичною нефропатією, гломерулонефритом, ішемічною або гіпертензивною ХХН і ХХН іншої чи невідомої причини, з аналогічними результатами для вторинних кінцевих точок. Частки учасників у групах, які приймали дапагліфлозин і плацебо і мали серйозні побічні явища або припинили прийом досліджуваного препарату через побічні явища, не відрізнялися між особами із ЦД2 та без нього [15].
Як показав вихідний рівень HbA1c, з 4304 учасників дослідження DAPA-CKD 738 мали нормоглікемію, 660 мали предіабет і 2906 мали ЦД2 при включенні в дослідження. Дапагліфлозин запобігав прогресуванню ХХН в осіб з нормоглікемією, предіабетом і ЦД2 з однаковою безпекою в цих підгрупах без серйозної гіпоглікемії або кетоацидозу у хворих з нормоглікемією або предіабетом. Ці дані підтверджують сприятливе співвідношення користі/ризику дапагліфлозину в пацієнтів із ХХН незалежно від глікемічного статусу [16].
Від початку дослідження і до кінця лікування дапа–гліфлозин 10 мг порівняно з плацебо уповільнив зниження рШКФ на 0,95 мл/хв/1,73 м2 на рік. Вплив дапа–гліфлозину на криву зменшення рШКФ також був більш вираженим у пацієнтів із ЦД2 порівняно з хворими без ЦД, вищим вихідним рівнем HbA1c і більшим відношенням альбуміну до креатиніну в сечі [17].
Також важливим є аналіз впливу дапагліфлозину на виникнення нових випадків ЦД2. Для отримання відповіді на це питання дані дослідження DAPA-CKD (група хворих із ХХН без ЦД2 на момент включення в дослідження) були об’єднані з даними дослідження DAPA-HF. У хворих, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг на добу, частота виникнення нових випадків ЦД2 знизилась на 33 % незалежно від характеристик хворих. Цікавим фактом є те, що у хворих без ЦД2 вплив дапагліфлозину на середній рівень HbA1c не відрізнявся від плацебо [18]
Крім того, позитивний ефект дапагліфлозину в підгрупі хворих із ЦД2 щодо серцевих і ниркових подій, а також профіль безпеки не залежали від того, які інші класи антигіперглікемічних препаратів отримували хворі та в якій кількості. Важливим результатом було вірогідне зменшення на 28 % ініціації терапії інсуліном у групі хворих, які отримували терапію дапагліфлозином, порівняно з плацебо [19].

Ефект дапагліфлозину в пацієнтів із хронічним захворюванням нирок залежно від супутніх серцево-судинних захворювань

Позитивний вплив дапагліфлозину не відрізнявся в групах з перенесеними ССЗ і без них. Групу з перенесеними ССЗ становили 1610 хворих. Дапагліфлозин знизив сумарну первинну кінцеву точку (стійке зниження рШКФ щонайменше на 50 %, термінальна стадія ниркової недостатності або смерть з ниркових або серцево-судинних причин) так само на 39 % у групі хворих з перенесеними ССЗ. Госпіталізація внаслідок серцевої недостатності разом із серцево-судинною смертністю була знижена дапагліфлозином на 33 %, а загальна смертність — на 37 %. Частота побічних ефектів була загалом низькою і не відрізнялася між хворими із ССЗ і без них [20].
Також дапагліфлозин був однаково ефективним у хворих із ХХН незалежно від супутньої хронічної серцевої недостатності (ХСН). Показники госпіталізації/смертності від ССЗ і смерті з будь-якої причини були вищими в пацієнтів із ХСН, але ниркова недостатність спостерігалася з однаковою частотою як у хворих із ХСН, так і без неї. Абсолютне зниження серцево-–судинної смерті та госпіталізації внаслідок серцевої недостатності було вищим в групі хворих із супутньою ХСН, але відносно вихідного рівня зниження ризику було однаковим [21].
Серед хворих, включених у дослідження DAPA-CKD, 14,4 % мали помірно-високий, 31,3 % — високий і 54,3 % — дуже високий ризик згідно з категоріями ризику KDIGO. Позитивний вплив дапагліфлозину на первинну кінцеву точку не залежав від вихідного ризику згідно з категоріями ризику KDIGO, хоча абсолютне зниження ризику було найбільшим у групі з дуже високим ризиком [22].
Досить цікавими виявились результати зв’язку гострого зниження рШКФ при ініціації лікування з подальшим тривалим зниженням рШКФ. Серед хворих, які отримували дапагліфлозин, ті, у кого спостерігалось гостре зниження рШКФ > 10 %, надалі демонстрували тривале зниження рШКФ — –1,58 мл/хв/1,73 м2 на рік, і це було значно менше порівняно з –2,44 і –2,48 мл/хв/1,73 м2 на рік у тих хворих, у яких спостерігалось менш виражене зниження або підвищення рШКФ відповідно. У групі плацебо ця різниця була відсутня [23].
За результатами аналізу дослідження DAPA-CKD дапагліфлозин порівняно з плацебо знижував частоту госпіталізацій з приводу кардіальних причин, ниркових хвороб і захворювань сечовивідних шляхів, порушень обміну речовин і харчування, онкологічних проблем. Цей ефект дапагліфлозину не залежав від базової наявності ЦД2 [24]. 
Окремо було проаналізовано ефективність і безпеку застосування дапагліфлозину у хворих із четвертою стадією ХХН (рШКФ від 15 до 29 мл/хв/1,73 м2). Когорта хворих із четвертою стадією ХХН була достатньо репрезентативною: дапагліфлозин отримували 293 хворих, а плацебо — 331. Дапагліфлозин зменшив первинну кінцеву точку (стійке зниження рШКФ щонайменше на 50 %, термінальна стадія ниркової недостатності або смерть з ниркових або серцево-судинних причин) на 27 % порівняно з плацебо. Вторинну ниркову кінцеву точку (стійке зниження ≥ 50 % рШКФ, ниркова недостатність або смерть від захворювання нирок) дапа–гліфлозин зменшив на 29 %, серцево-судинні ускладнення (госпіталізація через серцеву недостатність або серцево-судинну смерть) — на 17 % і смерть з будь-яких причин — на 32 %. Порівняно з плацебо дапагліфлозин був кращим у збереженні функції нирок зі зниженням рШКФ на –2,15 проти –3,38 мл/хв/1,73 м2 на рік. Важливим результатом аналізу було те, що у хворих з четвертою стадією ХХН дапагліфлозин демонстрував порівнянну з плацебо кількість побічних ефектів. Загалом результати не відрізнялись у групі хворих з четвертою стадією ХХН порівняно з хворими другої та третьої стадії [25].
Ще один важливий аспект для реальної клінічної практики — це взаємодія дапагліфлозину з антагоністами мінералокортикоїдних рецепторів (АМКР) і вплив на гіперкаліємію. У дослідженні DAPA-CKD 229 хворих приймали АМКР. Ефект дапагліфлозину не відрізнявся вірогідно залежно від прийому АМКР. Так само зниження частоти випадків гіперкаліємії при застосуванні дапагліфлозину не відрізнялось у групах хворих, які отримували або не отримували АМКР (зниження частоти випадків гіперкаліємії на 16 і 23 % відповідно) [26].
Запланований дизайном дослідження DAPA-CKD аналіз впливу дапагліфлозину на суттєві ниркові події у хворих з IgA-нефропатією становить особливий інтерес, оскільки результати дослідження STOP-IgA показали неефективність імуносупресії при 10-річному лікуванні порівняно з плацебо [27]. Тому Рекомендації 2021 KDIGO з ведення хворих з гломерулярними захворюваннями фактично обмежуються рекомендацією проводити підтримуючу терапію і тільки при її неефективності розглянути можливість призначення імуносупресивної терапії та радять включати хворих у реєстри й дослідження з новими препаратами. Нові можливості лікування хворих з IgA-нефропатією були отримані за результатами досліджень DAPA-CKD і TESTING [28]. Так, спираючись на результати дослідження TESTING, опубліковані в 2022 році, запропоновано терапію хворих з IgA-нефропатією зниженими дозами метилпреднізолону [29].
Найбільшого позитивного результату було досягнуто в дослідженні DAPA-CKD, у якому взяло участь 270 хворих з IgA-нефропатією. Події, які входили до первинної кінцевої точки, спостерігалась у 4 % хворих, які отримували дапагліфлозин, і 15 % хворих у групі плацебо на додаток до стандартної підтримуючої терапії. Середнє зниження рШКФ було –3,5 у групі дапагліфлозину і –4,7 мл/хв/1,73 м2/рік у групі плацебо (на 25 % більше) відповідно. Крім того, дапагліфлозин знизив на 26 % відношення альбуміну до креатиніну в сечі. Загалом дапагліфлозин продемонстрував значну нефропротекторну дію у хворих з IgA-нефропатією, що відкриває нові можливості в лікуванні цих хворих [30].
Також окремо проведено запланований аналіз ефективності дапагліфлозину у хворих із ХХН унаслідок фокального сегментарного гломерулосклерозу (ФСГС). Зі 104 учасників з підтвердженим біопсією ФСГС 45 були рандомізовані на дапагліфлозин і 59 — на плацебо. Первинна кінцева точка зафіксована в 4 (8,9 %) і 7 (11,9 %) учасників, рандомізованих на дапагліфлозин і плацебо відповідно. Середні показники хронічного зниження рШКФ при застосуванні дапагліфлозину і плацебо становили –1,9 і –4,0 мл/хв/1,73 м2/рік відповідно (побічні ефекти, що призвели до припинення досліджуваного препарату, були подібними в обох групах; було менше серйозних побічних ефектів при застосуванні дапагліфлозину) [31].

Вплив дослідження DAPA-CKD на клінічну практику

За результатами дослідження DAPA-CKD Управління з контролю за продуктами й ліками США (FDA) у квітні 2021 року схвалило дапагліфлозин як перший препарат, який знижує ризик погіршення функції нирок, ниркової недостатності, серцево-судинної смерті та госпіталізації з приводу серцевої недостатності у дорослих із ХХН, які мають ризик прогресування захворювання, незалежно від наявності у хворого ЦД [32]. Станом на березень 2023 року дапагліфлозин залишається єдиним препаратом, для якого схвалене це показання. Вибір препарату має базуватись перш за все на зареєстрованих показаннях [33].
Додавання дапагліфлозину до стандартної терапії збільшило очікувану тривалість життя хворих із ХХН на 2 роки, тривалість якісного життя — з 6,75 до 8,06 року і зменшило загальну частоту ниркової недостатності при замісній нирковій терапії (ЗНТ) з 17,4 до 11,0 % і середню кількість років на ЗНТ від 0,77 до 0,43 року протягом життя хворих із ХХН [34].
Екстраполяція даних дослідження DAPA-CKD на 10-річний період дозволяє очікувати, що лікування дапагліфлозином запобігає смерті у 83, початку ниркової замісної терапії — у 51 і раптовому зниженню функції нирок — у 39 хворих на кожні 1000 пролікованих [35].
Важливим питанням щодо подальшої імплементації дослідження DAPA-CKD у клінічну практику є необхідність комбінації дапагліфлозину і блокатора РАС. При застосуванні обох класів препаратів для хворих віком 50–75 років період без подвоєння сироваткового креатиніну, ниркової недостатності або смерті становитиме в середньому 17 років, а без такого лікування — 9,6 року, що відповідно пролонгує період життя без ЗНТ на 7,4 року [36].

Висновки

Дапагліфлозин у дослідженні DAPA-CKD продемонстрував значний позитивний вплив на смертність, несприятливі серцево-судинні події та прогресування втрати функції нирок у хворих із ХХН. Цей позитивний ефект не залежав від наявності цукрового діабету, серцево-судинних захворювань і вихідної функції нирок.
Також дапагліфлозин у дослідженні DAPA-CKD показав високу ефективність при деяких формах гломерулярних захворювань, таких як IgA-нефропатія та фокальний сегментарний гломерулосклероз, щодо уповільнення зниження функції нирок і переходу в термінальну стадію ХХН.
Важливим аспектом є безпека застосування дапа–гліфлозину, який у дозі 10 мг загалом продемонстрував меншу кількість побічних ефектів і меншу частоту відміни препарату внаслідок побічних ефектів порівняно з плацебо. Дапагліфлозин не збільшував частоту гіпоглікемій, інфекцій сечової системи, незначно збільшував частоту генітальних грибкових інфекцій і зменшував ризик гіперкаліємії при одночасному застосуванні з антагоністами мінералокортикоїдних рецепторів.
За результатами дослідження DAPA-CKD відбулись суттєві зміни в міжнародних рекомендаціях з ведення хворих на цукровий діабет, хронічну серцеву недостатність і хронічні хвороби нирок. Для дапагліфлозину було зареєстровано унікальне показання: зменшення ризику погіршення функції нирок, ниркової недостатності, серцево-судинної смерті та госпіталізації з приводу серцевої недостатності у дорослих із ХХН, які мають ризик прогресування захворювання незалежно від наявності у хворого цукрового діабету, що дає нові можливості в збереженні життя та його якості у цих хворих.
Конфлікт інтересів. Більченко О.В. — головний націо–нальний дослідник від України в дослідженні DAPA-CKD.
Фінансування. Спонсором дослідження DAPA-CKD є компанія AstraZeneca.
 
Отримано/Received 27.03.2023
Рецензовано/Revised 02.05.2023
Прийнято до друку/Accepted 19.05.2023

Список литературы

  1. Bikbov B., Purcell C.A., Levey A.S. et al. Global, regional, and national burden of chronic kidney disease, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2020. 395. 709-733. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30045-3.
  2. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. IFAC Proc. Vol. 2013. 3. 30-130.
  3. Stengel B., Muenz D., Tu C. et al. Adherence to the Kidney Disease: Improving Global Outcomes CKD Guideline in Nephrology Practice Across Countries. Kidney Int. Reports. 2021. 6. 437-448. doi: 10.1016/j.ekir.2020.11.039.
  4. McEwan P., Foos V., Martin B. et al. Estimating the value of SGLT2 inhibitors within the context of contemporary guidelines and totality of evidence. Diabetes, Obes. Metab. Epub ahead of print 29 March 2023. doi: 10.1111/dom.15040.
  5. Kasichayanula S., Liu X., Lacreta F. et al. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of dapagliflozin, a selective inhibitor of sodium-glucose Co-transporter type 2. Clin. Pharmacokinet. 2014. 53. 17-27. doi: 10.1007/s40262-013-0104-3.
  6. FDA Guidance for Industry Diabetes Mellitus-Evaluating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Dia–betes. Office of the Federal Register, National Archives and Records Administration. 2008. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-treatment-chronic-kidney-disease.
  7. Wiviott S.D., Raz I., Bonaca M.P. et al. The design and rationale for the Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events (DECLARE)-TIMI 58 Trial. Am. Heart J. 2018. 200. 83-89. doi: 10.1016/j.ahj.2018.01.012.
  8. Wiviott S.D., Raz I., Bonaca M.P. et al. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N. Engl. J. Med. 2019. 380. 347-357. doi: 10.1056/NEJMoa1812389.
  9. Mosenzon O., Wiviott S.D., Cahn A. et al. Effects of dapagliflozin on development and progression of kidney disease in patients with type 2 diabetes: an analysis from the DECLARE-TIMI 58 randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019. 7. 606-617. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30180-9.
  10. Cahn A., Wiviott S.D., Mosenzon O. et al. Association of Baseline HbA1c With Cardiovascular and Renal Outcomes: Analyses From DECLARE-TIMI 58. Diabetes Care. 2022. 45. 938-946. doi: 10.2337/dc21-1744.
  11. Wheeler D.C., Stefansson B.V., Batiushin M. et al. The dapagliflozin and prevention of adverse outcomes in chronic kidney disease (DAPA-CKD) trial: Baseline characteristics. Nephrol. Dial. Transplant. 2020. 35. 1700-1711. doi: 10.1093/ndt/gfaa234.
  12. Heerspink H.J.L., Stefánsson B.V., Correa-Rotter R. et al. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N. Engl. J. Med. 2020. 383. 1436-1446. doi: 10.1056/NEJMoa2024816.
  13. Heerspink H.J.L., Sjöström C.D., Jongs N. et al. Effects of dapagliflozin on mortality in patients with chronic kidney disease: A pre-specified analysis from the DAPA-CKD randomized controlled trial. Eur. Heart J. 2021. 42. 1216-1227. doi: 10.1093/eurheartj/ehab094.
  14. Heerspink H.J.L., Cherney D., Postmus D. et al. A pre-specified analysis of the Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD) randomized controlled trial on the incidence of abrupt declines in kidney function. Kidney Int. 2022. 101. 174-184. doi: 10.1016/j.kint.2021.09.005.
  15. Wheeler D.C., Stefánsson B.V., Jongs N. et al. Effects of dapagliflozin on major adverse kidney and cardiovascular events in patients with diabetic and non-diabetic chronic kidney disease: a prespe–cified analysis from the DAPA-CKD trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021. 9. 22-31. doi: 10.1016/S2213-8587(20)30369-7.
  16. Persson F., Rossing P., Vart P. et al. Efficacy and Safety of Dapagliflozin by Baseline Glycemic Status: A Prespecified Analysis From the DAPA-CKD Trial. Diabetes Care. 2021. 44. 1894-1897. doi: 10.2337/dc21-0300.
  17. Heerspink H.J.L., Jongs N., Chertow G.M. et al. Effect of dapagliflozin on the rate of decline in kidney function in patients with chronic kidney disease with and without type 2 diabetes: a prespecified analysis from the DAPA-CKD trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021. 9. 743-754. doi: 10.1016/S2213-8587(21)00242-4.
  18. Rossing P., Inzucchi S.E., Vart P. et al. Dapagliflozin and new-onset type 2 diabetes in patients with chronic kidney disease or heart failure: pooled analysis of the DAPA-CKD and DAPA-HF trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022. 10. 24-34. doi: 10.1016/S2213-8587(21)00295-3.
  19. Beernink J.M., Persson F., Jongs N. et al. Efficacy of Dapagliflozin by Baseline Diabetes Medications: A Prespecified Analysis From the DAPA-CKD Study. Diabetes Care. 2023. 46. 602-607. doi: 10.2337/dc22-1514.
  20. McMurray J.J.V., Wheeler D.C., Stefánsson B.V. et al. Effect of Dapagliflozin on Clinical Outcomes in Patients With Chronic Kidney Disease, With and Without Cardiovascular Disease. Circulation. 2021. 143. 438-448. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.051675.
  21. McMurray J.J.V., Wheeler D.C., Stefánsson B.V., et al. Effects of Dapagliflozin in Patients With Kidney Disease, With and Without Heart Failure. JACC Hear Fail. 2021. 9. 807-820. doi: 10.1016/j.jchf.2021.06.017.
  22. Waijer S.W., Vart P., Cherney D.Z.I. et al. Effect of dapagliflozin on kidney and cardiovascular outcomes by baseline KDIGO risk categories: a post hoc analysis of the DAPA-CKD trial. Diabetologia. 2022. 65. 1085-1097. doi: 10.1007/s00125-022-05694-6.
  23. Jongs N., Chertow G.M., Greene T. et al. Correlates and Consequences of an Acute Change in eGFR in Response to the SGLT2 Inhibitor Dapagliflozin in Patients with CKD. J. Am. Soc. Nephrol. 2022. 33. 2094-2107. doi: 10.1681/ASN.2022030306.
  24. Schechter M., Jongs N., Chertow G.M., et al. Effects of Dapagliflozin on Hospitalizations in Patients with Chronic Kidney Disease: A Post Hoc Analysis of DAPA-CKD. Ann. Intern. Med. 2023. 176. 59-66. doi: 10.7326/M22-2115.
  25. Chertow G.M., Vart P., Jongs N. et al. Effects of dapagliflozin in stage 4 chronic kidney disease. J. Am. Soc. Nephrol. 2021. 32. 2352-2361. doi: 10.1681/ASN.2021020167.
  26. Provenzano M., Jongs N., Vart P. et al. The Kidney Protective Effects of the Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitor, Dapagliflozin, Are Present in Patients With CKD Treated With Mineralocorticoid Receptor Antagonists. Kidney Int. Reports. 2022. 7. 436-443. doi: 10.1016/j.ekir.2021.12.013.
  27. Cheung C.K., Barratt J. Should we STOP immunosuppression for IgA nephropathy? Long-term outcomes from the STOP-IgAN trial. Kidney Int. 2020. 98. 836-838. doi: 10.1016/j.kint.2020.05.033.
  28. Ghaddar M., Barratt J., Barbour S.J. An update on corticosteroid treatment for IgA nephropathy. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2023. Publish Ahead of Print. 263–270. doi: 10.1097/MNH.0000000000000881.
  29. Lv J., Wong M.G., Hladunewich M.A. et al. Effect of Oral Methylprednisolone on Decline in Kidney Function or Kidney Failure in Patients With IgA Nephropathy: The TESTING Randomized Cli–nical Trial. JAMA. 2022. 327. 1888-1898.
  30. Wheeler D.C., Toto R.D., Stefánsson B.V. et al. A pre-specified analysis of the DAPA-CKD trial demonstrates the effects of dapagliflozin on major adverse kidney events in patients with IgA nephropathy. Kidney Int. 2021. 100. 215-224. doi: 10.1016/j.kint.2021.03.033.
  31. Wheeler D.C., Jongs N., Stefansson B.V. et al. Safety and efficacy of dapagliflozin in patients with focal segmental glomerulosclerosis: a prespecified analysis of the dapagliflozin and prevention of adverse outcomes in chronic kidney disease (DAPA-CKD) trial. Nephrol. Dial. Transplant. 2022. 37. 1647-1656. doi: 10.1093/ndt/gfab335.
  32. U.S. Food and Drug Administration. FDA Approves Treatment for Chronic Kidney Disease. 2021. 0–0.
  33. Nashar K., Khalil P. Clinical Evaluation of Dapagliflozin in the Management of CKD: Focus on Patient Selection and Clinical Perspectives. Int. J. Nephrol. Renovasc. Dis. 2022. 15. 289-308. doi: 10.2147/IJNRD.S234282.
  34. Tisdale R.L., Cusick M.M., Aluri K.Z. et al. Cost-Effectiveness of Dapagliflozin for Non-diabetic Chronic Kidney Disease. J. Gen. Intern. Med. 2022. 37. 3380-3387. doi: 10.1007/s11606-021-07311-5.
  35. McEwan P., Boyce R., Sanchez J.J.G. et al. Extrapolated longer-term effects of the DAPA-CKD trial: a modelling analysis. Nephrol. Dial. Transplant. Epub ahead of print 6 October 2022. doi: 10.1093/ndt/gfac280.
  36. Vart P., Vaduganathan M., Jongs N. et al. Estimated Lifetime Benefit of Combined RAAS and SGLT2 Inhibitor Therapy in Patients with Albuminuric CKD without Diabetes. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2022. 17. 1754-1762. doi: 10.2215/CJN.08900722.

Вернуться к номеру