Журнал «Здоровье ребенка» Том 18, №4, 2023

Актуальність. Про спалах гепатиту невідомого походження у дітей віком від 1 місяця до 16 років уперше було повідомлено ВООЗ у квітні 2022 року. При цьому спостерігали високу частоту гострої печінкової недостатності та до 5 % дітей потребували трансплантації печінки. Мета: визначити ймовірні етіологічні чинники та механізми розвитку гострого гепатиту невідомої етіології на основі системного аналізу літературних джерел. Матеріали та методи. Здійснено пошук у PubMed усіх статей про випадки або ж серії випадків гострого гепатиту невідомої етіології у період з січня 2022 року по лютий 2023 року. Для пошуку використовували поєднання наступних термінів: unknown hepatitis, hepatitis of unknown origin, non-A-E hepatitis, hepatitis of unknown etiology, children. Результати. За результатами пошуку було знайдено 312 публікацій. Після проведеного відбору до огляду увійшло 14 публікацій. Проведений системний аналіз 1188 випадків гострого гепатиту невідомої етіології, що відповідали визначеному випадку, показав високу варіабельність збудників. Проте найбільша кількість дітей мали позитивний результат тестування на аденовірус (майже 57 %), а у 14 % дітей виявилася позитивна ПЛР на SARS-CoV-2. Серед інших вірусів, які виявлялись у дітей, слід зазначити віруси родини герпесу, особливо вірус герпесу 7-го типу (34,2 %), вірус герпесу 6-го типу (20 %), Епштейна — Барр вірус (18,2 %), цитомегаловірус (9,2 %). Також часто виявляли риновірус (40,7 %), ентеровірус/риновірус (28,7 %), вірус парагрипу (15,4 %), стрептококову інфекцію, інші збудники. Висновки. У розвитку спалаху тяжкого гепатиту важливу роль відіграють збудники, генетична сприйнятливість організму та інші чинники, які змінюють імунну відповідь організму. Проведений системний аналіз показав, що аденовірус людини найчастіше виступає помічником для аденоасоційованого вірусу 2, який відіграє основну роль в ініціації імунної відповіді у генетично сприйнятливих осіб, викликаючи гострий гепатит та гостру печінкову недостатність. SARS-CoV-2-інфекція, очевидно, також відіграє роль в імунній активації і розвитку гіперзапалення, як і інші віруси, які виступають помічниками для аденоасоційованого вірусу 2. Постійний збір детальних клінічних, мікробіологічних та епідеміологічних даних про ймовірні випадки, а також добре сплановані та скоординовані подальші дослідження необхідні для виявлення факторів ризику та інших етіологічних чинників, пов’язаних із цим захворюванням.

Background. An outbreak of hepatitis of unknown origin in children aged 1 month — 16 years was first reported by the WHO in April 2022. It was accompanied by a high frequency of acute liver failure, and up to 5 % of children required liver transplantation. The purpose of the review was to determine probable etiological factors and mechanisms of acute hepatitis of unknown origin based on a systematic analysis of literary sources. Materials and methods. We conducted a search for studies on cases or case series of acute hepatitis of unknown origin in the PubMed between January 2022 and February 2023. A combination of the following terms was used for the search: “unknown hepatitis”, “hepatitis of unknown origin”, “non-A-E hepatitis”, “hepatitis of unknown etiology” and “children”. Results. According to the search results, 312 publications were found. After the selection, 14 publications were included in the review. A systematic analysis of 1,188 cases of acute hepatitis of unknown origin, which corresponded to the identified case, showed a high variability of causative agents. However, most children were tested positive for adenovirus (almost 57 %), and 14 % of children had a positive PCR for SARS-CoV-2. Among other viruses detected in children, viruses of the herpes family should be noted, especially human herpesvirus 7 (34.2 %), human herpesvirus 6 (20 %), Epstein-Barr virus (18.2 %), cytomegalovirus (9.2 %). Rhinovirus (40.7 %), enterovirus/rhinovirus (28.7 %), parainfluenza virus (15.4 %), streptococcal infection, and other pathogens were also found. Conclusions. Viruses, genetic predisposition and other factors that change the body’s immune response play an important role in the development of an outbreak of severe hepatitis. Systematic analysis has shown that human adenovirus most often acts as a helper for adeno-associated virus 2, which plays a major role in initiating an immune response in genetically predisposed individuals, causing acute hepatitis and acute liver failure. SARS-CoV-2 infection probably also plays a certain role in immune activation and in the development of hyperinflammation, as do other viruses that act as helpers for adeno-associated virus 2. Continued collection of detailed clinical, microbiological, and epidemiological data on probable cases, as well as well-planned and coordinated follow-up studies are necessary to identify risk factors and other etiological factors associated with this disease.

гострий гепатит; етіологія; аденоасоційований вірус 2; аденовірус; COVID-19; герпесвіруси; діти

acute hepatitis; etiology; adeno-associated virus 2; adenovirus; COVID-19; herpesviruses; children

1. World Health Organization (23 April 2022). Disease Outbreak News; Multi-Country — Acute, severe hepatitis of unknown origin in children. Available at: https://www.who.int/emergencies/disease-outbreak-news/item/2022-DON376. 
2. World Health Organization (12 July 2022). Disease Outbreak News; Acute hepatitis of unknown aetiology in children — Multi-country. Available at:  https://www.who.int/emergencies/disease-outbreak-news/item/2022-DON400.
3. Zhang L.Y., Huang L.S., Yue Y.H., Fawaz R., Lim J.K., Fan J.G. Acute Hepatitis of Unknown Origin in Children: Early Observations from the 2022 Outbreak. J. Clin. Transl. Hepatol. 2022. № 10(3). P. 522-530. doi: 10.14218/JCTH.2022.00281.
4. UK Health Security Agency. Investigation into acute hepatitis of unknown aetiology in children in England: Technical briefing 4. Available at:  https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/1094573/acute-hepatitis-technical-briefing-4.pdf.
5. Romaní Vidal A., Vaughan A., Innocenti F., et al. Hepatitis of unknown aetiology in children — epidemiological overview of cases reported in Europe, 1 January to 16 June 2022. Euro Surveill. 2022. № 27(31). 2200483. doi: 10.2807/1560-7917.ES.2022.27.31.2200483.
6. Gong K., Xu X., Yao J., et al. Acute hepatitis of unknown origin in children: A combination of factors. Front Pharmacol. 2022. № 13. 1056385. doi: 10.3389/fphar.2022.1056385.
7. Indolfi G., Czubkowski P., Fitzpatrick E., et al. Acute Hepatitis of Unknown Etiology Among Young Children: Research Agenda by the ESPGHAN Hepatology Committee. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2022. № 75(4). P. 543-548. doi: 10.1097/MPG.0000000000003567.
8. van Beek J., Fraaij P., Giaquinto C., et al.; Acute hepatitis study group. Case numbers of acute hepatitis of unknown aetiology among children in 24 countries up to 18 April 2022 compared to the previous 5 years. Euro Surveill. 2022. № 27(19). 2200370. doi: 10.2807/1560-7917.ES.2022.27.19.2200370.
9. Joint ECDC-WHO Regional Office for Europe. Joint –ECDC-WHO Regional Office for Europe hepatitis of unknown origin in children surveillance bulletin. August 26, 2022. Accessed August 30, 2022. Available at: https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/increase-severe-acute-hepatitis-cases-unknown-aetiology-children.
10. UK Health Security Agency. Investigation into acute hepatitis of unknown aetiology in children in England: Technical briefing 3. Available at: https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/1077027/acute-hepatitis-technical-briefing_3.pdf.
11. Deep A., Grammatikopoulos T., Heaton N., Verma A., Dhawan A. Outbreak of hepatitis in children: clinical course of children with acute liver failure admitted to the intensive care unit. Intensive Care Med. 2022. № 48(7). P. 958-962. doi: 10.1007/s00134-022-06765-3.
12. Marsh K., Tayler R., Pollock L., et al. Investigation into cases of hepatitis of unknown aetiology among young children, Scotland, 1 January 2022 to 12 April 2022. Euro Surveill. 2022. № 27(15). 2200318. doi: 10.2807/1560-7917.ES.2022.27.15.2200318.
13. Baker J.M., Buchfellner M., Britt W., et al. Acute Hepatitis and Adenovirus Infection Among Children — Alabama, October 2021 — February 2022. MMWR Morb. Mortal Wkly Rep. 2022. № 71(18). P. 638-640. doi: 10.15585/mmwr.mm7118e1.
14. Kelgeri C., Couper M., Gupte G.L., et al. Clinical Spectrum of Children with Acute Hepatitis of Unknown Cause. N. Engl. J. Med. 2022. № 387(7). P. 611-619. doi: 10.1056/NEJMoa2206704. 
15. Gutierrez Sanchez L.H., Shiau H., et al. A Case Series of Children with Acute Hepatitis and Human Adenovirus Infection. N. Engl. J. Med. 2022 Aug 18. № 387(7). Р. 620-630. doi: 10.1056/NEJMoa2206294.
16. Cates J., Baker J.M., Almendares O., et al.; Hepatitis of Unknown Etiology Group. Interim Analysis of Acute Hepatitis of Unknown Etiology in Children Aged <10 Years — United States, October 2021 — June 2022. MMWR Morb. Mortal Wkly Rep. 2022. № 71(26). P. 852-858. doi: 10.15585/mmwr.mm7126e1. 
17. Lexmond W.S., de Meijer V.E., Scheenstra R., et al. Indeterminate pediatric acute liver failure: Clinical characteristics of a temporal cluster of five children in the Netherlands in the spring of 2022. United European Gastroenterol. J. 2022. № 10(8). P. 795-804. doi: 10.1002/ueg2.12269. 
18. Craveiro Costa R., Schrempp Esteves C., Flores P., Varandas L. Acute Hepatitis of Unknown Origin in Children: Two Cases in a Portuguese Hospital. Acta Med. Port. 2023 Jan 25. doi: 10.20344/amp.18690. 
19. Zhou Y.J., Gu H.Y., Tang Q.Q., et al. Case report: A case of severe acute hepatitis of unknown origin. Front Pediatr. 2022. № 10. 975628. doi: 10.3389/fped.2022.975628.
20. Morita A., Imagawa K., Asayama K., et al Immunological characteristics of severe acute hepatitis of unknown origin in a child post SARS-CoV-2 infection. Clin. Immunol. 2022. № 245. 109138. doi: 10.1016/j.clim.2022.109138.
21. Boster J.M., Dominguez S.R., Messacar K., et al. Acute Liver Failure in a Child with Adenovirus Detected by PCR in the Explanted Li–ver. Pediatrics. 2023. № 151(2). e2022059237. doi: 10.1542/peds.2022-059237. 
22. Leiskau C., Tsaka S., Meyer-Ruhnke L., et al. Acute severe non-A-E-hepatitis of unknown origin in children — A 30-year retrospective observational study from north-west Germany. J Hepatol. 2022. S0168-8278(22)03464-X. doi: 10.1016/j.jhep.2022.12.012. 
23. Reyne M.I., Allen D.M., Levickas A., et al. Detection of human adenovirus F41 in wastewater and its relationship to clinical cases of acute hepatitis of unknown aetiology. Sci. Total Environ. 2023. № 857(Pt 2). 159579. doi: 10.1016/j.scitotenv.2022.159579.
24. Pellegrinelli L., Uceda Renteria S.C., Ceriotti F., et al. Wastewater Surveillance Captured an Increase in Adenovirus Circulation in Milan (Italy) during the First Quarter of 2022. Viruses. 2022. № 14(11). 2351. doi: 10.3390/v14112351.
25. Vimalesvaran S., Verma A., Kyrana E., Deheragoda M., Dhawan A. Acute Hepatitis of unknown aetiology in children — A clinical update on the recent outbreak with mechanistic insights. Clin. Exp. Immunol. 2023. uxad023. doi: 10.1093/cei/uxad023. 
26. Ho A., Orton R., Tayler R., et al. Adeno-associated virus 2 infection in children with non-A-E hepatitis. Nature. 2023 Mar 30. doi: 10.1038/s41586-023-05948-2. 
27. Morfopoulou S., Buddle S., Montaguth O.E.T., et al. Genomic investigations of unexplained acute hepatitis in children. Nature. 2023 Mar 30. doi: 10.1038/s41586-023-06003-w. 
28. Servellita V., Gonzalez A.S., Lamson D.M., et al. Adeno-associated virus type 2 in US children with acute severe hepatitis. Nature. 2023 Mar 30. doi: 10.1038/s41586-023-05949-1. 
29. Săndulescu O., Streinu-Cercel A., Miron V.D., Covăcescu S.M., Streinu-Cercel A., Craiu M. Liver Transaminases in Pediatric Adenovirus Infection — A Five-Year Study in Two Major Reference Centers from Romania. Microorganisms. 2023. № 11(2). P. 302. doi: 10.3390/microorganisms11020302. 
30. Alexander E.C., Deep A. Characterization of a Hepatitis Outbreak in Children, 2021 to 2022. JAMA Netw Open. 2022. № 5(10). e2237091. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2022.37091.
31. National Institute of Infectious Diseases Japan. Acute hepatitis of unknown aetiology in children in Japan, October 2021 — June 2022, as at 23 June, 2022 (First report). July 22, 2022 (https://www.niid.go.jp/niid/en/all-surveillance/2603-fetp/jissekijpn/11344-acute-hepatitis-of-unknown-aetiology-in-children-in-japan-october-2021-june-2022-as-at-23-june-2022-first-report.html. opens in new tab).
32. Nishiura H., Jung S.M., Hayashi K. High population burden of Omicron variant (B.1.1.529) is associated with the emergence of severe hepatitis of unknown etiology in children. Int. J. Infect Dis. 2022. № 122. P. 30-32. doi: 10.1016/j.ijid.2022.05.028.
33. Maes M., Khokhar F., Wilkinson S.A.J., et al. Multiplex MinION sequencing suggests enteric adenovirus F41 genetic diversity comparable to pre-COVID-19 era. Microb. Genom. 2023. № 9(1). mgen000920. doi: 10.1099/mgen.0.000920.
34. Brodin P. SARS-CoV-2 infections in children: Understanding diverse outcomes. Immunity. 2022. № 55(2). P. 201-209. doi: 10.1016/j.immuni.2022.01.014.
35. Brodin P., Arditi M. Severe acute hepatitis in children: investigate SARS-CoV-2 superantigens. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2022. № 7(7). P. 594-595. doi: 10.1016/S2468-1253(22)00166-2. 
36. Cantor A., Miller J., Zachariah P., DaSilva B., Margolis K., Martinez M. Acute Hepatitis Is a Prominent Presentation of the Multisystem Inflammatory Syndrome in Children: A Single-Center Report. Hepatology. 2020. № 72(5). P. 1522-1527. doi: 10.1002/hep.31526. 
37. Chapin C.A., Melin-Aldana H., Kreiger P.A., et al.; Pediatric Acute Liver Failure Study Group. Activated CD8 T-cell Hepatitis in Children With Indeterminate Acute Liver Failure: Results From a Multicenter Cohort. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2020. № 71(6). P. 713-719. doi: 10.1097/MPG.0000000000002893. 
38. Matthews P.C., Campbell C., Săndulescu O., et al.; and –ESCMID Study Group for Viral Hepatitis (ESGVH). Acute severe hepatitis outbreak in children: A perfect storm. What do we know, and what questions remain? Front Pharmacol. 2022. № 13. 1062408. doi: 10.3389/fphar.2022.1062408. 
39. Boyarchuk O., Kuka A., Yuryk I. Clinical and autoantibody phenotypes of juvenile dermatomyositis. Reumatologia. 2022. № 60. P. 281-291. DOI: 10.5114/reum.2022.119045.
40. Boyarchuk O., Predyk L., Yuryk I. COVID-19 in patients with juvenile idiopathic arthritis: frequency and severity. Reumatologia. 2021. № 59(3). P. 197-199. doi: 10.5114/reum.2021.107590. 
41. Boyarchuk O., Kovalchuk T. Overlapping clinical features of systemic juvenile idiopathic arthritis and SARS-CoV-2-related multisystem inflammatory syndrome in children. Reumatologia. 2023. № 61(1). P. 63-70. doi: 10.5114/reum/161185. 
42. Casanova J.L., Abel L. Mechanisms of viral inflammation and disease in humans. Science. 2021. № 374(6571). P. 1080-1086. doi: 10.1126/science.abj7965. 
43. Boyarchuk O., Volokha A., Hariyan T., et al. The impact of combining educational program with the improving of infrastructure to diagnose on early detection of primary immunodeficiencies in children. Immunol. Res. 2019. № 67(4-5). P. 390-397. doi: 10.1007/s12026-019-09103-w. 
44. Kelly D.A., Stamataki Z. Sudden onset hepatitis in children. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2022. № 19(9). P. 553-554. doi: 10.1038/s41575-022-00652-4. 
45. Zhu M., Chen L. Hepatitis of unknown etiology in children: What we know and what we can do? Front Microbiol. 2022. № 13. 956887. doi: 10.3389/fmicb.2022.956887. 
46. Boyarchuk O., Volyanska L., Kosovska T., Lewandowicz-Uszynska A., Kinash M. Awareness оf Primary Immunodeficiency Diseases Among Medical Students. Georgian Med. News. 2018. № 285. P. 124-130. PMID: 30702085.
47. European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC). Hepatitis of unknown origin — Reporting protocol 2022. Version 2.1. Stockholm: ECDC; 2022. Available from: https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/hepatitis-unknown-origin-reporting-protocol-2022.