Мобильная версия

Международный неврологический журнал Том 19, №3, 2023

Ефективність Церебролізину в лікуванні черепно-мозкових травм

Авторы: Гук А. (1), Мізякіна К. (2), Зінов’єва К. (3), Павлов А. (1)
(1) — Інститут нейрохірургії ім. акад. А.П. Ромоданова НАМН України, м. Київ, Україна
(2) — Дніпровська державна медична академія, м. Дніпро, Україна
(3) — Ужгородський медичний універститет, м. Ужгород, Україна

Рубрики: Неврология

Разделы: Справочник специалиста

Черепно-мозкова травма (ЧМТ) є одним з найбільш поширених видів пошкоджень головного мозку, що посідає одне з перших місць серед причин смерті та інвалідизації населення. У більшості постраждалих із ЧМТ спостерігаються наслідки різного ступеня вираженості — від функціональних до грубих неврологічних розладів, що потребує медикаментозної корекції. У міжнародних протоколах з лікування ЧМТ рекомендується призначення Церебролізину, який значно поліпшує когнітивні функції, забезпечує функціональне відновлення в період реабілітації, скорочення періоду госпіталізації і поліпшення довгострокових результатів. Результати багатьох клінічних досліджень демонструють ефективність та безпеку використання Церебролізину при ЧМТ.

Traumatic brain injury (TBI) is one of the most common types of brain damage, which is one of the leading causes of death and disability in the population. Most patients with TBI have consequences of varying degrees of severity — from functional to severe neurological disorders that require medical correction. International protocols for the treatment of TBI recommend the administration of Cerebrolysin, which significantly improves cognitive functions, provides functional recovery during the rehabilitation period, reduces the period of hospitalization and improves long-term outcomes. The results of many clinical studies demonstrate the effectiveness and safety of Cerebrolysin in TBI.

Ключевые слова

черепно-мозкова травма, ефективність лікування, Церебролізин

traumatic brain injury; effectiveness of treatment; Cerebrolysin

Вступ

Останнім десятиліттям у світі спостерігається неухильне зростання стихійних лих, техногенних катастроф, транспортних аварій, військових конфліктів, які супроводжуються масовими травматичними ушкодженнями, особливо головного мозку. Так, пошкодження черепа і головного мозку становлять більше ніж третину від числа всіх травм і, за даними ВООЗ, щорічно зростають не менше ніж на 2 % [1–3].

За даними епідеміологічних досліджень, щороку у світі черепно-мозкову травму (ЧМТ) отримують 69 млн осіб, з яких 1,5 млн гинуть, а 2,5 млн стають інвалідами [4, 5]. У країнах Євросоюзу поширеність ЧМТ становить 235 випадків [6], у США — 500 випадків [8], в Україні — 400–420 випадків на 100 тис. населення на рік [7].

На ЧМТ припадає 9 % від загальної смертності населення і близько однієї третини від усієї смертності від зовнішніх причин [9]. У США смертність від ЧМТ становить 1,8–2,2, в Україні — 2,4 на 10 000 населення на рік [10].

У постраждалих з ЧМТ, які вижили, спостерігаються значні фізичні, психічні, емоційні та когнітивні розлади, які руйнують життя пацієнтів та їхніх родин [11, 12]. Академія мультидисциплінарної нейротравматологіі (AMN) має на меті поліпшення результатів лікування та реабілітації пацієнтів після черепно-мозкової травми через взаємодію між медичними спільнотами на міжнародному рівні, організацію наукових та навчальних заходів, комунікацію міждисциплінарних команд фахівців з різних країн. З 17 по 21 травня 2023 року у Відні відбулися другі симуляційні курси з лікування черепно-мозкової травми (Neurotrauma Simulation Courses) за підтримки компанії «ЕВЕР Фарма». Ця програма стала можливою завдяки роботі Академії мультидисциплінарної нев–рології (AMN), яку очолюють провідні європейські спеціалісти з лікування ЧМТ — prof. Dafin Muresanu, prof. Helmut Trimmel, prof. Cristian Matula, prof. Peter Lackner. В них брали участь мультидисциплінарні команди лікарів (нейрохірурги, неврологи, лікарі реабілітаційної медицини) з шести країн: Україна, Боснія, Азербайджан, Південна Корея, В’єтнам і Таїланд. Делегація від України була представлена мультидисциплінарною командою: Катерина Мізякіна (Медична академія, Дніпро), Андрій Павлов (Інститут нейрохірургії ім. Ромоданова), Катерина Зинов’єва (Ужгородський медичний університет). Стажування проходило в провідних клініках Відня, де спеціалісти охорони здоров’я мали можливість ознайомитись з умовами надання медичної допомоги пацієнтам з черепно-мозковою травмою в Австрії на всіх етапах — від догоспітального до довгострокової реабілітації. В кінці стажування кожна країна представила свій план дій щодо поліпшення надання допомоги пацієнтам з ЧМТ.

Від патогенезу ЧМТ до патогенетичного лікування: роль Церебролізину

В основі патогенезу ЧМТ лежать первинні й вторинні пошкодження мозку [1, 13]. Первинні пошкодження утворюються в момент травми. Вираженість первинних пошкоджень залежить від місця дії травмуючого агента, інтенсивності і тривалості впливу. У ділянці первинного пошкодження виникає пошкодження нейронів і гліальних клітин, некроз мозкової тканини, утворюються синаптичні розриви, тромбоз судин, порушується цілісність судинної стінки. Навколо вогнища первинного пошкодження утворюється зона пенумбри (або зона перифокального гальмування), у якій клітини морфологічно не пошкоджені і зберігають свою життєздатність, але страждають від нестачі кисню і поживних речовин [1, 13].

Вторинні пошкодження являють собою каскад біохімічних запальних та імунологічних стресових реакцій, які розвиваються у відповідь на первинне пошкодження. Унаслідок наростання реакцій вторинного пошкодження в кінцевому підсумку відбувається необоротне ішемічне ураження і загибель клітин, розташованих у безпосередній близькості від вогнища первинного пошкодження, а при подальшому розвитку — залучення в патологічний процес неушкоджених клітин мозку. Поряд з реакціями вторинних ушкоджень у момент травми також відбувається ініціація процесів нейрорегенерації і нейрорепарації, основну роль у яких відіграють нейротрофічні фактори (специфічні внутрішньоклітинні нейрорегуляторні білки) і поліпотентні стовбурові клітини, які розташовані в субгранулярній зоні зубчастої звивини гіпокампа і під епендимальним шаром бічних шлуночків. В експериментальних дослідженнях на біологічних моделях було показано, що при пошкодженні мозку ці клітини здатні мігрувати в уражену ділянку і протягом декількох місяців диференціюватися в нейрональну або гліальну тканину [14].

Однак у реальних умовах регенерація і репарація нервової тканини значно обмежені, зокрема через нестачу НТФ, і їх інтенсивність значною мірою поступається вторинним пошкодженням мозку, які призводять до ішемії мозку, погіршують відновлення психічної і моторної діяльності пацієнтів, підвищують ризик розвитку несприятливого функціонального результату. Таким чином, найважливішими завданнями нейропротекції у постраждалих з ЧМТ є запобігання процесам вторинного пошкодження, блокада біохімічних каскадів, що призводять до загибелі клітини, на різних рівнях, а також стимуляція і підтримка нейрорегенерації і нейрогенезу [1, 13, 15].

До препаратів, які не тільки блокують окремі реакції вторинного біохімічного каскаду, але й активують процеси нейропротекції і нейрорегенерації в нервовій тканині, належить Церебролізин® [16]. Механізм дії Церебролізину аналогічний дії ендогенних НТФ. Головною перевагою застосування Церебролізину порівняно з НТФ є здатність препарату проникати через гематоенцефалічний бар’єр, тоді як НТФ не можуть цього зробити в силу великої молекулярної маси [17]. Подібно до природних ендогенних НТФ –біологічно активні амінокислоти та нейропептиди, що входять до складу Церебролізину, індукують нейрональне диференціювання, активують процеси нейрональної пластичності, регенерації нейронів, мають антиапоптозну дію за рахунок інгібування кальпаїнів та інактивації каспаз, а також обмежують утворення вільних радикалів, стимулюють аеробний гліколіз та запобігають ексайтотоксичному каскаду шляхом активації ГАМК- та аденозинових А1-рецепторів. Таким чином, Церебролізин® впливає одночасно на кілька ланок патологічного каскаду за допомогою стимуляції системи ендогенного захисту нервової тканини [15, 17].

Доведена ефективність та безпека Церебролізину в лікуванні ЧМТ

Результати багатьох клінічних досліджень демонструють позитивні ефекти Церебролізину в лікуванні черепно-мозкової травми. Церебролізин поліпшує когнітивні функції, забезпечує функціональне відновлення в період реабілітації, скорочення періоду госпіталізації і поліпшення довгострокових результатів у пацієнтів [18–21].

У метааналізі досліджень CAPTAIN (CAPTAIN I і CAPTAIN II) була проведена оцінка ефективності й безпеки Церебролізину, що призначався на додаток до стандартної терапії, при середній і тяжкій ЧМТ [18–21]. До метааналізу (N = 188) увійшли дані пацієнтів з оцінкою за GOS-E6 (розширена шкала Глазго) 6–12 балів, які отримували курс терапії препаратом Церебролізин® або плацебо (додатково до стандартного лікування при ЧМТ). Препарат вводили внутрішньовенно або внутрішньом’язово за схемою: 1–10-й день — 50 мл на добу; 31–40-й день — 10 мл на добу; 61–70-й день — 10 мл на добу.

Серед статистично значущих переваг метааналізу були найвищий рівень доказовості; багатовимірне оцінювання за функціональними та нейропсихологічними шкалами на 10, 30 і 90-й день після ЧМТ (первинна кінцева точка); поєднання результатів дослідження — визначення середньої величини багатовимірного ефекту за критерієм Манна — Уїтні; оцінка розміру ефекту за методом Вей-Лачін [18–21].

Первинна кінцева точка, багатовимірний ансамбль результатів оцінки за функціональними та нейропсихологічними шкалами, вказувала на ефект «від малого до середнього» на користь Церебролізину, статистично вірогідний на 30-й та 90-й день (30-й день: MWcombined = 0,60, 95% ДІ 0,52–0,66, p = 0,0156; SMD = 0,31; OR = 1,69; 90-й день: MWcombined = 0,60, 95% ДІ 0,52–0,68, p = 0,0146; SMD = 0,34, OR = 1,77). Обидві групи продемонстрували порівнянні профілі безпеки та переносимості.

Церебролізин® продемонстрував поліпшення загального результату на 90-й день після ЧМТ, підтверджене статистично вірогідною перевагою за 13 шкалами, вірогідну перевагу щодо раннього відновлення вже на 10-й день, поліпшення когнітивного відновлення та зменшення частоти виникнення депресії. Це дозволяє прискорити раннє відновлення, зменшити час перебування пацієнтів у стаціонарі, поліпшити якість життя та відновлення працездатності пацієнтів після черепно-мозкової травми. Також важливим є вплив Церебролізину на зменшення смертності та тяжких ускладнень після ЧМТ.

Ці результати дали можливість авторам дослідження дійти висновку, що метааналіз досліджень CAPTAIN підтверджує безпеку та ефективність Церебролізину після середньотяжкої ЧМТ, відкриваючи новий горизонт щодо нейровідновлення. Слід розглянути питання про включення Церебролізину в існуючі рекомендації після ретельного перегляду міжнародних критеріїв.

У нещодавно опублікованому в журналі Clinical Neurology and Neurosurgery дослідженні Lucena et al. визначався ефект Церебролізину як доповнення до стандартного протоколу медикаментозної декомпресії для неоперованих пацієнтів з тяжкою ЧМТ. У дослідженні використано ретроспективний когортний дизайн; воно включало 87 пацієнтів з тяжкою ЧМТ під час госпіталізації. На додаток до поточного протоколу медикаментозної декомпресії 42 пацієнти отримували Церебролізин® у дозі 30 мл/добу протягом 14 днів, а потім ще 14 днів — 10 мл/добу. Контрольну групу становили 45 пацієнтів, які отримували лише стандартний протокол декомпресії.

Результати дослідження продемонстрували, що порівняно з контрольною групою значно більша частка пацієнтів, які отримували лікування Церебролізином, досягла сприятливого результату на 21-й день після ЧМТ (50 проти 87 %; p < 0,00001) і GOS ≥ 4 (18 проти 39 %; p = 0,043). Середня тривалість перебування в стаціонарі була приблизно на 7 днів коротшою в групі Церебролізину (25,61 проти 31,92 дня; p < 0,00001), і значно менша частка пацієнтів цієї групи мала LOS ≥ 30 днів (Церебролізин®: 13 %; контроль: 51 %; р < 0,0001). Не було помічено жодних суттєвих групових відмінностей у рівні 28-денної смертності.

Автори дослідження дійшли висновку, що Церебролізин® є корисним для пацієнтів із тяжкою ЧМТ та неопераційними ураженнями, що підтверджується більшим поліпшенням GOS/LOS та меншою тривалістю перебування в лікарні, ніж при стандартному лікуванні.

У дослідженні В.В. Білошицького і співавт. [22] вивчалась оптимізація лікувальної тактики у пацієнтів із наслідками закритої бойової ЧМТ середнього ступеня тяжкості на підставі вивчення клініко-когнітивних змін. У ньому узяли участь 28 пацієнтів віком від 20 до 45 років, які перебували на стаціонарному лікуванні у відділеннях нейротравми та нейрореабілітації. Пацієнти додатково до загальноприйнятої симптоматичної терапії отримували Церебролізин® (20 мл на добу внутрішньовенно).

На 1-й і 14-й день лікування проводили обстеження: клініко-неврологічні, інструментальні (електроенцефалографія та визначення когнітивних викликаних потенціалів), нейропсихологічні (визначення показника за короткою шкалою оцінювання психічного статусу, застосування тесту на запам’ятовування 10 слів, таблиці Шульте) [22].

Результати дослідження продемонстрували, що додаткове призначення Церебролізину вже на 14-й день лікування забезпечує зменшення скарг на загальну слабкість, головний біль, погіршення пам’яті, уваги, зниження зору, слуху, судомні напади, запаморочення, апатію і сонливість на 83,2 %. На фоні лікування вираженість астенічного синдрому, синдрому когнітивних порушень, цефалгічного, лікворно-гіпертензивного синдрому та вегетативної дистонії значно зменшилася — на 26,4 %. Відхилення латентності когнітивного потенціалу Р300 від нормальних показників зменшилося у середньому на 36,2 %.

На тлі проведеного лікування інтелектуальна продуктивність значно поліпшилася: у 46,4 % пацієнтів відповідала нормі; когнітивні порушення легкого ступеня спостерігалися у 25 % осіб; помірного ступеня — у 21,4 %; значне зниження інтелекту — у 7,2 %.

Крім того, результати дослідження функції вербальної пам’яті та уваги після лікування показали поліпшення продуктивності відтворення 10 слів на 23,6 % та зменшення середнього часу виконання завдань за таблицями Шульте на 42,7 %.

Отже, отримані дані переконливо свідчать про ефективність застосування препарату Церебролізин® у комплексній когнітивній реабілітації пацієнтів із бойовою ЧМТ [23].

Церебролізин® у протоколах лікування ЧМТ

Церебролізин® після численних клінічних досліджень (20 587 пацієнтів брали участь у 118 клінічних дослідженнях, з них 5411 — у 43 подвійних сліпих рандомізованих контрольованих клінічних дослідженнях) був включений до клінічних рекомендацій з лікування черепно-мозкової травми провідних західних країн, які є референтними для України, як препарат, який може поліпшити раннє відновлення та відновлення когнітивної функції й уваги у пацієнтів після черепно-мозкової травми. Зокрема:

1. Канадський огляд доказової бази з лікування черепно-мозкової травми середнього та тяжкого ступеня ERABI, оновлений у 2022 році, рекомендує Церебролізин® з рівнем доказовості 1В як ефективне лікування, яке може поліпшити когнітивне відновлення після черепно-мозкової травми середнього та тяжкого ступеня [24].

2. Румунські протоколи з лікування черепно-мозкової травми рекомендують використання Церебролізину: у гострій фазі в дозуванні 30–50 мл/добу, розведених у 50–100 мл стандартного інфузійного розчину, в/в, повільна інфузія, тривалість 10–20 днів; у фазі нейрореабілітації: періодичне хронічне лікування курсами по 10–20 днів, 10–30 мл/добу в/м або в/в інфузійно, 10–20 днів поспіль/місяць, щомісяця в перший рік після черепно-мозкової травми, потім можна застосовувати довгостроково з дотриманням між курсами лікування періодів без лікування з мінімальною тривалістю, рівною тривалості попереднього курсу; після першого року курси можна зменшити, залежно від терапевтичної відповіді, до 4 на рік (1 раз на 3 місяці) [25].

Також Церебролізин® був включений до клінічних рекомендацій з реабілітації після інсульту провідних західних країн, які є референтними для України, як препарат, що може поліпшити відновлення функції верхніх кінцівок, знизити тяжкість інсульту та поліпшити якість життя пацієнтів після інсульту. Зокрема:

1. У Австрії в 2018 році у клінічних рекомендаціях щодо реабілітації після інсульту відмічається, що Церебролізин® (30 мл протягом 3 тижнів чи довше) поліпшує результати відновлення верхньої кінцівки після інсульту (рівень доказовості 2В) [26].

2. У Польщі в клінічних рекомендаціях щодо лікування гострого ішемічного інсульту та реабілітації після інсульту 2019 року відзначено, що застосування Церебролізину під час ранньої реабілітації після інсульту поліпшує неврологічний статус та рухові функції і може сприяти зменшенню спастичності при парезі верхніх кінцівок [27].

3. Науково обґрунтований огляд та клінічні настанови щодо реабілітації після інсульту у Канаді 2020 року [28, 29] рекомендують Церебролізин® як препарат, який може поліпшити моторну функцію верхньої кінцівки (рівень доказовості 1А), активність у повсякденному житті та знизити тяжкість інсульту (рівень доказовості 1В).

4. Рекомендації 3-го ступеня Німецького товариства з нейрореабілітації 2020 року [30] свідчать, що «застосування Церебролізину слід починати якомога швидше (від 24 до 72 годин після інсульту) та призначати протягом 21 доби один раз на добу, в/в, на додаток до реабілітаційних заходів (рівень доказовості 1В).

5. Німецькі рекомендації опубліковані на офіційному сайті Швейцарського товариства з нейрореабілітації [31].

6. Панєвропейські рекомендації 2021 року — це рекомендації Європейської академії неврології (European Academy of Neurology) та Європейської федерації ней-рореабілітаційних товариств (European Federation of Neurorehabilitation Societies) з фармакологічної підтримки ранньої рухової реабілітації після гострого ішемічного інсульту, оприлюднені 21 червня 2021 року в «Європейському журналі неврології» [32]. У цьому протоколі зазначено: «Після ручного дослідження 17 969 унікальних записів у базі даних (з 57 001 оригінальним результатом запиту) пройшли метааналіз. Церебролізин (30 мл/добу, внутрішньовенно, мінімум 10 днів) та циталопрам (20 мг/добу, перорально) рекомендуються для клінічного застосування у ранній нейрореабілітації після гострого ішемічного інсульту.

У висновках відмічається, що ці рекомендації надають інформацію для клініцистів щодо існуючої фармакологічної підтримки при втручанні з метою нейровідновлення після гострого ішемічного інсульту. Оновлення цього матеріалу потенційно висвітлить існуючі загадки, поліпшить поточні рекомендації та, сподіваємось, розширить терапевтичні можливості для тих, хто пережив інсульт.

Європейська академія неврології (European Academy of Neurology, EAN) — це некомерційна організація, яка об’єднує та підтримує неврологів з усієї Європи. На сьогодні 47 європейських національних неврологічних товариств, а також 2300 осіб зареєстровані як члени EAN. Таким чином, EAN представляє понад 45 000 європейських неврологів. ГО «Асоціація неврологів, психіатрів та наркологів України» є офіційним членом EAN та має брати до уваги у своїй роботі її рекомендації.

Європейська федерація нейрореабілітаційних товариств (European Federation of Neurorehabilitation Societies, EFNS) — це міжнародна, позапартійна, неконфесійна, некомерційна організація, яка займається дослідженнями, освітою, інтелектуальним та науковим обміном, адвокацією та благодійною діяльністю в галузі нейрореабілітаційної медицини та суміжних галузях. ГО «Всеукраїнське товариство нейрореабілітації» є офіційним членом EFNS та має брати до уваги у своїй роботі її рекомендації.

Таким чином, висновки таких авторитетних європейських організацій про те, що Церебролізин® рекомендується для клінічного застосування у ранній нейрореабілітації після гострого ішемічного інсульту, ґрунтуються на найновіших дослідженнях 2021 року у цій сфері.

Крім того, в останньому огляді досліджень у галузі нейрореабілітації, опублікованому в найбільш відомому у світі науковому журналі з доказової медицини Lancet у 2020 році, лікарський засіб Церебролізин® (за результатами міжнародного дослідження CARS, у якому взяли участь 3 українські клінічні центри) визнаний єдиним препаратом, який продемонстрував ефективність у поліпшенні відновлення стану хворого після інсульту та його ускладнень [33].

Висновки

— Черепно-мозкова травма є одним з найбільш поширених видів пошкоджень головного мозку, що посідає одне з перших місць серед причин смерті та інвалідизації населення. У більшості постраждалих з ЧМТ спостерігаються наслідки різного ступеня вираженості — від функціональних до грубих неврологічних розладів, що потребує медикаментозної корекції.

— При ЧМТ вторинні пошкодження являють собою каскад біохімічних запальних та імунологічних стресових реакцій, які розвиваються у відповідь на первинне пошкодження. При цьому відбувається необоротне ішемічне ураження і загибель клітин, розташованих у безпосередній близькості від вогнища первинного пошкодження, а при подальшому розвитку — залучення в патологічний процес неушкоджених клітин мозку. Поряд з реакціями вторинних ушкоджень у момент травми відбувається ініціація процесів нейрорегенерації і нейрорепарації, основну роль у яких відіграють ней-ротрофічні фактори (специфічні внутрішньоклітинні нейрорегуляторні білки).

— Подібно до природних ендогенних НТФ біологічно активні амінокислоти та нейропептиди, що входять до складу Церебролізину, активують процеси нейропротекції і нейрорегенерації в нервовій тканині: індукують нейрональне диференціювання, активують процеси нейрональної пластичності, регенерації нейронів, мають антиапоптозну дію за рахунок інгібування кальпаїнів та інактивації каспаз, обмежують утворення вільних радикалів, стимулюють аеробний гліколіз та запобігають ексайтотоксичному каскаду шляхом активації ГАМК- та аденозинових А1-рецепторів.

— Результати багатьох клінічних досліджень (метааналіз CAPTAIN, дослідження Lucena et al. та В.В. Білошицького) демонструють позитивні ефекти та безпеку Церебролізину в лікуванні черепно-мозкової травми. Церебролізин® поліпшує когнітивні функції, забезпечує функціональне відновлення в період реабілітації, скорочення терміну госпіталізації і поліпшення довгострокових результатів у пацієнтів із середньою та тяжкою ЧМТ.

— Церебролізин був включений до клінічних рекомендацій з лікування черепно-мозкової травми провідних західних країн, які є референтними для України, як препарат, що може поліпшити раннє відновлення та відновлення когнітивної функції й уваги у пацієнтів після черепно-мозкової травми.

Отримано/Received 28.03.2023

Рецензовано/Revised 10.04.2023

Прийнято до друку/Accepted 20.04.2023

Список литературы

1. Bulloсk R., Chesunt R., Clifton G. Management and Prognosis of Severe Traumatic Brain Injury. Brain Trauma Foundation. Wa-shington, 2000. 116.

2. Epidemiology of traumatic brain injury in Europe. Acta Neurochir. 2015. 157. 1683-96.

3. Деменко В.Д., Базарний Н.Ф., Борисенко В.В. Клініко-параклінічні взаємини у віддаленому періоді закритої черепно-мозкової травми. Український вісник психоневрології. 2001. Т. 9. Вип. 1 (26). С. 41.

4. Neurosurg J. 2018. https://www.ncbi.nlm.nih.gOv/m/pubmed/29701556/?i=5&from=/26269030/related

5. Cristianson J., Phelps J. Assessment and treatment of the pediatric traumatic brain injury patient. Nurs. Spectr. Wash-D-S. 1998. 30. 24. 12-14.

6. Tagliaferri F., Compagnone C., Korsic M. A systematic review of brain injury epidemiology in Europe. Acta Neurochir (Wien). 2006. 148. 255-68.

7. Полщук М.Э., Марков О.В., Гайдаев Ю.О. Порiвняльна оцінка частоти виявлення черепно-мозкової травми у великих містах України. Укр. нейрохiрур. журн. 2002. 4. 44-48.

8. Rutland-Brown W., Langlois J.A., Thomas K.E. et al. Incidence of traumatic brain injury in the United States, 2003. J. Head Trauma Rehabil. 2006. 21. 5448.

9. Thornhill S., Teasdale G.M., Murray G.D. et al. Disability in young people and adults one year after head injury: prospective cohort study. BMJ. 2000. 320. 1631-1635.

10. Педаченко Г., Шлапак П., Гук А.П., Пилипенко М.Н. Черепно-мозкова травма: сучасні принципи невідкладної допомоги. Київ: ЗАТ «Віпол», 2009. 216 с.

11. Результат черепно-мозкової травми. Інвалідність. https://meduniver.com/Medical/travmi/isxod_cherepno-mozgovoi_travmi.html MedUniver

12. Thurman D.J. Epidemiology and economics of head trauma. Head Trauma: Basic, Preclinical, and Clinical Direction. 2001. 1193-1202.

13. Reed A.R., Welsh D.G. Secondary injury in traumatic brain injury patients — a prospective study. S. Afr. Med. J. 2002. 92. 221-224.

14. Sánchez-Arroyos R., Gaztelu J.M., Zaplana J., Dajas F., García-Austt E. Hippocampal and entorhinal glucose metabolism in relation to cholinergic theta rhythm. Brain Res. Bull. 1993. 32(2). 171-8.

15. Alvarez X.A., Lombardi V.R., Fernández-Novoa L. et al. Cerebrolysin reduces microglial activation in vivo and in vitro: a potential mechanism of neuroprotection. J. Neural. Transm. Suppl. 2000. 59. 281-292.

16. Інструкція із застосування Церебролізину. https://www.vidal.ru/drugs/cerebrolysin__41806?ysclid=lgqz77rv6z578617468.

17. Muresanu D.F., Buzoianu A., Ftorian S.I. et al. Towards a roadmap in brain protection and recovery. J. Cell Mol. Med. 2012. 16. 2861-2871.

18. Poon W., Vos P., Muresanu D., Vester J., von Wild K., Homberg V., Wang E., Lee T.M.C., Matula C. Cerebrolysin Asian Pacific trial in acute brain injury and neurorecovery: design and methods. J. Neurotrauma. 2015. 32. 571-580.

19. Poon W., Matula C., Vos P.F., Muresanu D.F., von Steinbüchel N., von Wild K., Homberg V., Wang E., Lee T.M.C., Strilciuc S., Vester J.C. Safety and efficacy of Cerebrolysin in acute brain injury and neurorecovery: CAPTAIN I — a randomized, placebo-controlled, double-blind. Asian-Pacific trial. Neurol. Sci. 2020. 41(2). 281-293.

20. Muresanu D.F., Fiorian S., Homberg V., Matula C., von Steinbüchel N., Vos P.E. et al. Efficacy and safety of cerebrolysin in neurorecoverv after moderate-severe traumatic brain injury: results from the CAPTAIN II trial. Neurol. Set. 2020.

21. Muresanu D.F., Vester J.C. Prospective meta-analysis (PMA) of the Cerebrolysin trials in Neuroprotection and Neurorecovery after traumatic brain injury (CAPTAIN I and CAPTAIN II). Foundation for the Study of Neuroprotection and ncuroplastieity. 2016. Available from: https://ssnn.ro/iniages/Images/Research/ PM A15062016.pdf. Accessed 01 Oct 2020.

22. Білошицький В.В., Гук A.П., Бондар Т.С., Степаненко I.В., Солонович A.C. Оптимізація когнітивної нейрореабілітації пацієнтів із бойовими травматичними ураженнями головного мозку. Міжнародний неврологічний журнал. 2016. 5. 83. 77-82.

23. Lucena L.L.N., Briones M.V.A. Effect of Cerebrolysin in severe traumatic brain injury: A multi-center, retrospective cohort study. Clinical Neurology and Neurosurgery. 2022. 216.

24. https://erabi.b-cdn.net/wp-content/uploads/2021/09/ERABI-Module-6_-V15-July-25-2022.pdf

25. http://www.ms.ro/wp-content/uploads/2021/04/Anexa-1_protocoale-terapeutice_25.03.2021.pdf

26. https://www.xn--gsf-rna.at/wp-content/uploads/2016/11/Positionspapier-2018_OEGSF_neurologisch.pdf)

27. https://journals.viamedica.pl/polski_przeglad_neurologiczny/issue/view/4583

28. http://www.ebrsr.com/evidence-review/10-upper-extremity-interventions

29. http://www.ebrsr.com/sites/default/files/EBRSR %20Handbook %20Chapter %204_Upper %20Extremity %20Post %20Stroke_ML.pdf

30. https://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/080-001.html

31. https://www.sgnr.ch/deutsch/leitlinien/

32. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ene.14936

33. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1474442219304156