Международный эндокринологический журнал Том 19, №3, 2023

Стаття є узагальненням власного досвіду та даних літературних джерел в базах PubMed, Scopus, Web of Science, ClinicalTrials.gov. У результаті проведеного аналізу визначено основні проблеми, які постають перед практикуючими ендокринологами при проведенні інсулінотерапії пацієнтам з цукровим діабетом типу 2 (ЦД2). Інсулінотерапія залишається важливою складовою цукрознижувальної терапії при ЦД2. Значне зростання кількості пероральних антигіперглікемізуючих препаратів дозволило відтермінувати початок інсулінотерапії, однак лікування ЦД2 без інсуліну на сьогодні не реальне. Проблемами сучасної інсулінотерапії у пацієнтів з ЦД2 є несвоєчасний її початок, недостатня титрація дози базального інсуліну, надмірне використання базального та болюсного інсулінів, нераціональність застосування преміксів та базис-болюсного режиму інсулінотерапії. Для кожної із зазначених проблем існують шляхи вирішення, які довели свою ефективність за даними клінічних досліджень та реальної клінічної практики. Важливу роль відіграє поєднання інсуліну та пероральної терапії ЦД — додавання таблетованих гіпоглікемізуючих препаратів, що сприяє підвищенню ефективності лікування. Однією з найперспективніших опцій вважається використання фіксованих комбінацій базального інсуліну з агоністами рецепторів глюкагоноподібного пептиду типу 1. Фіксовані комбінації можуть застосовуватися як початкова терапія і розглядатися як пріоритетний крок при потребі у зміні інших варіантів інсулінотерапії. Застосування фіксованих комбінацій також може бути варіантом модифікації (спрощення) складних варіантів інсулінотерапії, у тому числі базально-болюсного режиму. За даними невеликих досліджень, така тактика не лише не погіршує, а й поліпшує глікемічний контроль та має інші переваги. Загалом більшість сучасних проблем інсулінотерапії має варіанти успішного вирішення.

The article is a summary of personal experience and lite­rature data from PubMed, Scopus, Web of Science, ClinicalTrials.gov databases. As a result of the analysis, the main problems faced by practical endocrinologists when administering insulin therapy to patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) have been determined. Insulin therapy remains an important component of glucose-lowe­ring therapy in T2DM. A significant increase in the number of oral hypoglycemic agents has allowed delaying the start of insulin therapy but the treatment for T2DM without insulin is not real today. The current problems of insulin therapy are as follows: untimely start, insufficient titration of the dose of basal insulin, excessive use of basal and bolus insulins, the irrationality of the use of premixes and the basis bolus regimen of insulin therapy. There are methods to overcome each of these issues that have proven their effectiveness according to clinical trials and real clinical practice data. The combination of insulin and oral therapy plays an important role, the addition of oral hypoglycemic agents is effective at different stages of insulin therapy. One of the most promising options is the use of fixed combinations of basal insulin with glucagon-like peptide-1 receptor agonists. Fixed combinations can be used as initial therapy and are often the first step when changing other insulin therapy regimens. The use of fixed combinations can be an option for modification (simplification) of complex insulin therapy regimens, including the basal bolus regimen. Authors review current evidence and circumstances in which insulin can be used, consider individualized choices of alternatives and combination regimens, and offer some guidance on personalized targets and approaches to glycemic control in type 2 diabetes. In general, most of the modern problems of insulin therapy have options for successful overcome.

інсулінотерапія; цукровий діабет типу 2; базальний інсулін; фіксована комбінація базального інсуліну з агоністом рецепторів глюкагоноподібного пептиду типу 1

insulin therapy; type 2 diabetes mellitus; basal insulin; fixed combination of basal insulin with a glucagon-like peptide-1 receptor agonist

1. Aschner P. Insulin Therapy in Type 2 Diabetes. Am. J. Ther. 2020 Jan/Feb. 27(1). e79-e90. doi: 10.1097/MJT.0000000000001088. PMID: 31567175.
2. Rachdaoui N. Insulin: The Friend and the Foe in the Development of Type 2 Diabetes Mellitus. Int. J. Mol. Sci. 2020 Mar 5. 21(5). 1770. doi: 10.3390/ijms21051770. 
3. ElSayed N.A., Aleppo G., Aroda V.R., Bannuru R.R., Brown F.M., Bruemmer D., et al., on behalf of the American Diabetes Association. 2. Classification and Diagnosis of Diabetes: Standards of Care in Diabetes-2023. Diabetes Care. 2023 Jan 1. 46(Suppl 1). S19-S40. doi: 10.2337/dc23-S002. Erratum in: Diabetes Care. 2023 Feb 01. PMID: 36507649; PMCID: PMC9810477.
4. Garber A.J., Handelsman Y., Grunberger G., Einhorn D., Abrahamson M.J., Barzilay J.I., Blonde L., et al. Consensus Statement by the American Association оf Clinical Endocrinologists аnd American College оf Endocrinology on the Comprehensive Type 2 Diabetes Management Algorithm — 2020 Executive Summary. Endocr. Pract. 2020 Jan. 26(1). 107-139. doi: 10.4158/CS-2019-0472. PMID: 32022600.
5. Mannucci E., Candido R., Monache L.D., Gallo M., Giaccari A., Masini M.L., Mazzone A., et al.; for Società Italiana di Diabetologia (SID) and Associazione Medici Diabetologi (AMD). Italian guidelines for the treatment of type 2 diabetes. Acta Diabetol. 2022 May. 59(5). 579-622. doi: 10.1007/s00592-022-01857-4. Epub 2022 Mar 15. PMID: 35288805; PMCID: PMC8995274.
6. Schernthaner G., Barnett A.H., Betteridge D.J., Carmena R., Ceriello A., Charbonnel B., Hanefeld M., et al. Is the ADA/EASD algorithm for the management of type 2 diabetes (January 2009) based on evidence or opinion? A critical analysis. Diabetologia. 2010 Jul. 53(7). 1258-69. doi: 10.1007/s00125-010-1702-3.
7. DeMarsilis A., Reddy N., Boutari C., Filippaios A., Sternthal E., Katsiki N., Mantzoros C. Pharmacotherapy of type 2 diabetes: An update and future directions. Metabolism. 2022 Dec. 137. 155332. doi: 10.1016/j.metabol.2022.155332. 
8. Chadha M., Jain S.M., Chawla R., Dharmalingam M., Chaudhury T., Talwalkar P.G., Tripathi S., et al. Evolution of Guideline Recommendations on Insulin Therapy in Type 2 Diabetes Mellitus Over the Last Two Decades: A Narrative Review. Curr Diabetes Rev. 2023 Jan 16. doi: 10.2174/1573399819666230116150205. 
9. Venkatraman S., Echouffo-Tcheugui J.B., Selvin E., Fang M. Trends and Disparities in Glycemic Control and Severe Hyperglycemia Among US Adults With Diabetes Using Insulin, 1988-2020. JAMA Netw. Open. 2022 Dec 1. 5(12). e2247656. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2022.47656. 
10. Kodama S., Fujihara K., Ishiguro H., Matsubayashi Y., Kitazawa M., Iwanaga M., Yamada T., et al. Network meta-analysis of glucose-lowering drug treatment regimens with the potential risk of hypoglycemia in patients with type 2 diabetes mellitus in terms of glycemic control and severe hypoglycemia. J. Investig. Med. 2023 Jan 25. 10815589221149188. doi: 10.1177/10815589221149188. 
11. Leto G., Barchetta I., De Candia L., Magotti M.G., Cianciul–lo M., Manti R., Negri C., et al. Identification of the Inappropriate Clinical Actions (DON'T) to Improve the Management of Patients with Type 2 Diabetes Failing Basal Insulin Supported Oral Treatment: Results of Survey for a Panel of Diabetes Specialists in Italy. Diabetes Ther. 2021 Oct. 12(10). 2645-2661. doi: 10.1007/s13300-021-01137-4.
12. Forst T., Choudhary P., Schneider D., Linetzky B., Pozzilli P. A practical approach to the clinical challenges in initiation of basal insulin therapy in people with type 2 diabetes. Diabetes Metab. Res. Rev. 2021 Sep. 37(6). e3418. doi: 10.1002/dmrr.3418.
13. Kennedy L., Herman W.H., Strange P., Harris A.; GOAL AIC Team. Impact of active versus usual algorithmic titration of basal insulin and point-of-care versus laboratory measurement of HbA1c on glycemic control in patients with type 2 diabetes: the Glycemic Optimization with Algorithms and Labs at Point of Care (GOAL A1C) trial. Diabetes Care. 2006 Jan. 29(1). 1-8. doi: 10.2337/diacare.29.01.06.dc05-1058.
14. Heller S.R., Peyrot M., Oates S.K., Taylor A.D. Hypoglycemia in patient with type 2 diabetes treated with insulin: it can happen. BMJ Open Diabetes Res. Care. 2020 Jun. 8(1). e001194. doi: 10.1136/bmjdrc-2020-001194. 
15. Leung E., Wongrakpanich S., Munshi M.N. Diabetes Mana–gement in the Elderly. Diabetes Spectr. 2018 Aug. 31(3). 245-253. doi: 10.2337/ds18-0033. 
16. Kuritzky L., Reid T.S., Wysham C.H. Practical Guidance on Effective Basal Insulin Titration for Primary Care Providers. Clin. Diabetes. 2019 Oct. 37(4). 368-376. doi: 10.2337/cd18-0091. 
17. Meneghini L., Koenen C., Weng W., Selam J.L. The usage of a simplified self-titration dosing guideline (303 Algorithm) for insulin detemir in patients with type 2 diabetes — results of the randomized, controlled PREDICTIVE 303 study. Diabetes Obes. Metab. 2007 Nov. 9(6). 902-13. doi: 10.1111/j.1463-1326.2007.00804.x.
18. Bae J.H., Ahn C.H., Yang Y.S., Moon S.J., Kwak S.H., Jung H.S., Park K.S., Cho Y.M. Efficacy and Safety of Self-Titration Algorithms of Insulin Glargine 300 units/mL in Individuals with Uncontrolled Type 2 Diabetes Mellitus (The Korean TITRATION Study): A Randomized Controlled Trial. Diabetes Metab. J. 2022 Jan. 46(1). 71-80. doi: 10.4093/dmj.2020.0274.
19. Tourkmani A.M., Alharbi T.J., Rsheed A.M.B., AlRasheed A.N., AlBattal S.M., Abdelhay O., Hassali M.A., et al. Hypoglycemia in Type 2 Diabetes Mellitus patients: A review article. Diabetes Metab. Syndr. 2018 Sep. 12(5). 791-794. doi: 10.1016/j.dsx.2018.04.004. 
20. Owens D.R., Traylor L., Mullins P., Landgraf W. Patient-le–vel meta-analysis of efficacy and hypoglycaemia in people with type 2 diabetes initiating insulin glargine 100U/mL or neutral protamine Hagedorn insulin analysed according to concomitant oral antidiabetes therapy. Diabetes Res. Clin. Pract. 2017 Feb. 124. 57-65. doi: 10.1016/j.diabres.2016.10.022. 
21. Semlitsch T., Engler J., Siebenhofer A., Jeitler K., Berghold A., Horvath K. (Ultra-)long-acting insulin analogues versus NPH insulin (human isophane insulin) for adults with type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst. Rev. 2020 Nov 9. 11(11). CD005613. doi: 10.1002/14651858.CD005613.pub4. 
22. Umpierrez G.E., Skolnik N., Dex T., Traylor L., Chao J., Shaefer C. When basal insulin is not enough: A dose-response relationship between insulin glargine 100 units/mL and glycaemic control. Diabetes Obes. Metab. 2019 Jun. 21(6). 1305-1310. doi: 10.1111/dom.13653. 
23. Baser O., Tangirala K., Wei W., Xie L. Real-world outcomes of initiating insulin glargine-based treatment versus premixed analog insulins among US patients with type 2 diabetes failing oral antidiabetic drugs. Clinicoecon Outcomes Res. 2013 Oct 3. 5. 497-505. doi: 10.2147/CEOR.S49279. 
24. Gomez-Peralta F., Al-Ozairi E., Jude E.B., Li X., Rosenstock J. Titratable fixed-ratio combination of basal insulin plus a glucagon-like peptide-1 receptor agonist: A novel, simplified alternative to premix insulin for type 2 diabetes. Diabetes Obes. Metab. 2021 Jul. 23(7). 1445-1452. doi: 10.1111/dom.14365. 
25. Fadini G.P., Disoteo O., Candido R., Di Bartolo P., Laviola L., Consoli A. Delphi-Based Consensus on Treatment Intensification in Type 2 Diabetes Subjects Failing Basal Insulin Supported Oral Treatment: Focus on Basal Insulin + GLP-1 Receptor Agonist Combination Therapies. Diabetes Ther. 2021 Mar. 12(3). 781-800. doi: 10.1007/s13300-021-01012-2. 
26. Smith N.K., Hackett T.A., Galli A., Flynn C.R. GLP-1: Mole–cular mechanisms and outcomes of a complex signaling system. Neurochem. Int. 2019 Sep. 128. 94-105. doi: 10.1016/j.neuint.2019.04.010. 
27. Yang W., Dong X., Li Q., Cheng Z., Yuan G., Liu M., Xiao J., et al.; LixiLan-O-AP trial investigators. Efficacy and safety benefits of iGlarLixi versus insulin glargine 100 U/mL or lixisenatide in Asian Pacific people with suboptimally controlled type 2 diabetes on oral agents: The LixiLan-O-AP randomized controlled trial. Diabetes Obes. Metab. 2022 Aug. 24(8). 1522-1533. doi: 10.1111/dom.14722.
28. Kesavadev J., Gowda A., Kumar H., Yalamanchi S.R., Lod–ha S., Singh K.P., Basu D., et al. Safety of Insulin Degludec/Insulin Aspart in Patients with Diabetes Mellitus over a Period of 1 Year during Routine Clinical Care in India: SMART (Study of Management of Diabetes with Ryzodeg™ Treatment). Med. Sci. (Basel). 2021 Dec 21. 10(1). 1. doi: 10.3390/medsci10010001. 
29. Yacoub T. Impact of improving postprandial glycemic control with intensifying insulin therapy in type 2 diabetes. Postgrad Med. 2017 Nov. 129(8). 791-800. doi: 10.1080/00325481.2017.1389601. 
30. Chawla R., Mukherjee J.J., Chawla M., Kanungo A., Shunmugavelu M.S., Das A.K. Expert Group Recommendations on the Effective Use of Bolus Insulin in the Management of Type 2 Diabetes Mellitus. Med. Sci. (Basel). 2021 May 28. 9(2). 38. doi: 10.3390/medsci9020038. 
31. Walsh J., Roberts R., Bailey T.S., Heinemann L. Insulin Titration Guidelines for Patients With Type 1 Diabetes: It Is About Time! J. Diabetes Sci. Technol. 2022 Apr 2. 19322968221087261. doi: 10.1177/19322968221087261. 
32. DeFronzo R.A., Inzucchi S., Abdul-Ghani M., Nissen S.E. Pioglitazone: The forgotten, cost-effective cardioprotective drug for type 2 diabetes. Diab. Vasc. Dis. Res. 2019 Mar. 16(2). 133-143. doi: 10.1177/1479164118825376. Epub 2019 Feb 1. PMID: 30706731.
33. Pankiv V. Pioglitazone: Thoughts about Reality and Prospects for Use. International Journal of Endocrinology (Ukraine). 2012. 41. 69-73. https://doi.org/10.22141/2224-0721.0.1.41.2012.176813 (in Ukrainian).
34. Lebovitz H.E. Thiazolidinediones: the Forgotten Diabetes Medications. Curr Diab. Rep. 2019 Nov 27. 19(12). 151. doi: 10.1007/s11892-019-1270-y. 
35. Ando Y., Shigiyama F., Hirose T., Kumashiro N. Simplification of complex insulin regimens using canagliflozin or liraglutide in patients with well-controlled type 2 diabetes: A 24-week randomized controlled trial. J. Diabetes Investig. 2021 Oct. 12(10). 1816-1826. doi: 10.1111/jdi.13533. 
36. Candido R., Wyne K., Romoli E. A Review of Basal-Bolus Therapy Using Insulin Glargine and Insulin Lispro in the Management of Diabetes Mellitus. Diabetes Ther. 2018 Jun. 9(3). 927-949. doi: 10.1007/s13300-018-0422-4. 
37. McCrimmon R.J., Home P., Cheng A., Giorgino F., Fonseca V., Souhami E., Alvarez A., Picard P., Rosenstock J. Hypoglycaemia events with iGlarLixi versus premix biphasic insulin aspart 30 (BIAsp 30) in people with type 2 diabetes advancing from basal insulin: An analysis of the SoliMix trial. Diabetes Obes. Metab. 2022 Dec. 24(12). 2391-2399. doi: 10.1111/dom.14825. 
38. Home P.D., Mehta R., Hafidh K.A.S., Gurova O.Y., Alvarez A., Serafini P., Pourrahmat M.M. Efficacy and safety of iGlarLixi versus IDegAsp: Results of a systematic literature review and indirect treatment comparison. Diabetes Obes. Metab. 2021 Dec. 23(12). 2660-2669. doi: 10.1111/dom.14518. 
39. Guja C., Kis J.T., Haluzík M., Bonnemaire M., Bigot G., Tournay M., Freemantle N., Seufert J. iGlarLixi (insulin glargine 100 U/mL plus lixisenatide) is effective and well-tolerated in people with uncontrolled type 2 diabetes regardless of age: A REALI pooled analysis of prospective real-world data. Diabetes Obes. Metab. 2023 Feb 21. doi: 10.1111/dom.15027. 
40. Mehta R., Billings L.K., Liebl A., Vilsbøll T. Transitioning from basal-bolus or premix insulin therapy to a combination of basal insulin and glucagon-like peptide-1 receptor agonist in people with type 2 diabetes. Diabet Med. 2022 Sep. 39(9). e14901. doi: 10.1111/dme.14901. 
41. Bostandzic A.D., Beslic V.K., Surkovic I., Balic S., Dujic T., Asimi Z.V., Burekovic A. IDegLira Improves Metabolic Control in Patients with Type 2 Diabetes Previously Treated with Premix Insulin. Med. Arch. 2022 Apr. 76(2). 96-100. doi: 10.5455/medarh.2022.76.96-100. 
42. Giugliano D., Longo M., Caruso P., Di Fraia R., Scappatic–cio L., Gicchino M., Petrizzo M., Bellastella G., Maiorino M.I., Esposito K. Feasibility of Simplification From a Basal-Bolus Insulin Regimen to a Fixed-Ratio Formulation of Basal Insulin Plus a GLP-1RA or to Basal Insulin Plus an SGLT2 Inhibitor: BEYOND, a Randomized, Pragmatic Trial. Diabetes Care. 2021 Jun. 44(6). 1353-1360. doi: 10.2337/dc20-2623. 
43. Kawaguchi Y., Miyamoto S., Hajika Y., Ashida N., Masumoto K., Sawa J., Hamazaki K., Kumeda Y. Comparisons of efficacy and safety in insulin glargine and lixisenatide plus glulisine combination therapy with multiple daily injection therapy in Japanese patients with type 2 diabetes. J. Diabetes Investig. 2022 Mar. 13(3). 505-514. doi: 10.1111/jdi.13677.