Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?


Коморбідний ендокринологічний пацієнт
Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал Том 19, №3, 2023

Вернуться к номеру

Відоме та невідоме про вроджений гіпотиреоз: оновлення за 2022 рік

Відоме та невідоме про вроджений гіпотиреоз: оновлення за 2022 рік

Авторы: Tomoyo Itonaga (1), Yukihiro Hasegawa (2), Shinji Higuchi (3), Mari Satoh (4), Hirotake Sawada (5), Kazuhiro Shimura (6), Ikuko Takahashi (7), Noriyuki Takubo (8), Keisuke Nagasaki (9)
(1) — Department of Pediatrics, Oita University Faculty of Medicine, Oita, Japan
(2) — Division of Endocrinology and Metabolism, Tokyo Metropolitan Children’s Medical Center, Tokyo, Japan
(3) — Division of Pediatric Endocrinology and Metabolism, Children’s Medical Center, Osaka City General Hospital, Osaka, Japan
(4) — Department of Pediatrics, Toho University Omori Medical Center, Tokyo, Japan
(5) — Division of Pediatrics, Faculty of Medicine, University of Miyazaki Hospital, Miyazaki, Japan
(6) — Department of Pediatrics, Keio University School of Medicine, Tokyo, Japan
(7) — Department of Pediatrics, Akita University Graduate School of Medicine, Akita, Japan
(8) — Department of Pediatrics and Adolescent Medicine, Juntendo University Graduate School of Medicine, Tokyo, Japan
(9) — Department of Pediatrics, Niigata University Medical and Dental Hospital, Niigata, Japan

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

На сьогодні доступні деякі високоякісні рекомендації та експертні думки щодо вродженого гіпотиреозу (ВГ). Однак деякі моменти, пов’язані з ВГ, у них не розглядаються детально. У даному огляді автори обговорюють сім клінічних питань, які, на їхню думку, є особливо важливими, сподіваючись, що привернення уваги до них допоможе дитячим ендокринологам у подальшому лікуванні ВГ. 1. Наскільки високою має бути доза левотироксину (L-T4) для початкового лікування тяжкого і перманентного ВГ? 2. Який оптимальний метод моніторингу лікування тяжкого ВГ? 3. Яка доза споживання йоду матір’ю під час вагітності впливає на функцію щитоподібної залози плода та новонародженого? 4. Чи відрізняється сироватковий тиреоглобулін у пацієнтів з варіантами подвійної оксидази 2 (DUOX2) і в пацієнтів з надлишком йоду? 5. Кому треба проводити генетичну діагностику? 6. Який показник є найкращим для того, щоб розрізнити транзиторний і перманентний ВГ? 7. Чи існує ризик раку, пов’язаний із ВГ? Автори обговорили ці теми та разом написали цей огляд, щоб поліпшити розуміння ВГ і пов’язаних з ним питань.

Several excellent guidelines and expert opinions on congenital hypothyroidism (CH) are currently available. Nonetheless, these guidelines do not address several issues related to CH in detail. In this review, the authors chose the following seven clinical issues that they felt were especially deserving of closer scrutiny in the hope that drawing attention to them through discussion would help pediatric endocrinologists and promote further interest in the treatment of CH. 1. How high should the levothyroxine (L-T4) dose be for initial treatment of severe and permanent CH? 2. What is the optimal method for monitoring treatment of severe CH? 3. At what level does maternal iodine intake during pregnancy affect fetal and neonatal thyroid function? 4. Does serum thyroglobulin differ bet­ween patients with a dual oxidase 2 (DUOX2) variants and those with excess iodine? 5. Who qualifies for a genetic diagnosis? 6. What is the best index for distinguishing transient and permanent CH? 7. Is there any cancer risk associated with CH? The authors discussed these topics and jointly edited the manuscript to improve the understanding of CH and related issues.


Ключевые слова

вроджений гіпотиреоз; подвійна оксидаза 2 (DUOX2); йод; левотироксин; молекулярна генетика

congenital hypothyroidism; the dual oxidase 2 (DUOX2); iodine; levothyroxine; molecular genetics

Вступ

На сьогодні доступні деякі високоякісні рекомендації та експертні думки щодо вродженого гіпотиреозу (ВГ) [1–4]. Однак, незважаючи на це, оцінка якості доказів щодо деяких моментів, пов’язаних із ВГ, може становити певні труднощі для клініцистів.
У цьому огляді ми зосередилися на семи клінічних питаннях, які не були детально розглянуті в існуючих рекомендаціях, але є особливо важливими для клінічної практики в Японії (наприклад, надлишок йоду та варіації подвійної оксидази 2 [DUOX2]) або стосуються досягнень щодо досліджень і лікування ВГ. Ці клінічні проблеми не охоплюють усі аспекти ВГ, але автори намагалися знайти відповіді на питання, щодо яких на сьогодні немає чіткої доказової бази, але які мають практичну цінність.
1. Наскільки високою має бути доза левотироксину (L-T4) для початкового лікування тяжкого і перманентного ВГ?
Довгострокові ускладнення тяжкого ВГ включають затримку розвитку й затримку росту навіть за умови швидкого призначення L-T4 [4–6]. Разом з потенційним впливом гіпотиреозу у внутрішньоутробному періоді початкова доза L-T4 є важливою проблемою.
У декількох дослідженнях встановлено, що рекомендована раніше доза L-T4 — 6–8 мкг/кг/день може бути неадекватною для пацієнтів з тяжким ВГ [7, 8]. Згодом було показано, що раннє призначення L-T4 і його високі дози забезпечують адекватне лікування тяжкого ВГ [8, 9], і рекомендації з 2000 року радять призначати початкову дозу 10–15 мкг/кг/день. Однак навіть раннє призначення L-T4 і його висока доза не запобігають тому, що коефіцієнт інтелекту (IQ) у пацієнтів з тяжким ВГ є дещо нижчим, ніж у контрольній групі [10]. Раннє призначення L-T4 не продемонструвало істотної різниці між віком на початку лікування і прогнозом щодо інтелектуального розвитку; останній асоціювався з низьким рівнем T4 під час першого візиту [10]. Отже, питання щодо оптимальної початкової дози L-T4 залишається відкритим у пацієнтів з тяжким ВГ. У цьому розділі підсумовуються звіти, опубліковані з 2010 року, щодо початкової дози L-T4 і довгострокового прогнозу в пацієнтів з тяжким ВГ.
З 2010 року було опубліковано п’ять досліджень щодо початкової дози L-T4 у пацієнтів із ВГ (табл. 1) [5, 11–14]. Цей огляд класифікує ступінь ВГ за концентрацією вільного Т4 (вT4) як тяжкий (< 0,39 нг/дл), помірний (0,39–0,78 нг/дл) і легкий (0,78–1,17 нг/дл) згідно з класифікацією, вказаною в останніх настановах [4]. Незважаючи на середню початкову дозу L-T4 12,3 мкг/кг/день, пацієнти з тяжким ВГ мали більш помітні когнітивні й моторні порушення, ніж пацієнти з легким або помірним ВГ [5]. При тяжкому ВГ, такому як атиреоз, повідомлялося про поганий руховий розвиток навіть при застосуванні L-T4 у дозі 15 мкг/кг/день [11], тоді як при інших ступенях тяжкості пацієнти не продемонстрували відмінностей від здорових братів і сестер при однакових дозах [12]. Повідомлялося про сприятливі результати при застосуванні 10–15 мкг/кг/день L-T4 у пацієнтів із ВГ через ектопічний або дисгормоногенез [11, 12].
У попередньому метааналізі оцінювали зв’язок між IQ і початковою дозою L-T4 на основі тяжкості ВГ [14]. Було вибрано 438 пацієнтів із ВГ: 156 із тяжким ВГ (початковий сироватковий рівень Т4 < 2 мкг/дл або вT4 < 3 пмоль/л) і 282 з помірним або легким ВГ (початковий сироватковий рівень Т4 > 2 мкг/дл або вT4 > 3 пмоль/л). У 157 пацієнтів (36 %; 47 з тяжким ВГ і 110 з легким/помірним ВГ) лікування було розпочато з дози > 10 мкг/кг/день. Було встановлено, що при початковій дозі < 10 мкг/кг/день пацієнти з тяжким ВГ продемонстрували значно більше зниження IQ (< 8 мкг/кг/день: –6,03; 95% довірчий інтервал [ДІ]: від –9,10 до –2,96; 8–10 мкг/кг/день: –9,2; 95% ДІ: від –15,07 до –3,33), ніж пацієнти з легким і помірним ВГ. Навпаки, доза > 10 мкг/кг/день не асоціювалася зі зниженням IQ або погіршенням якості життя навіть у пацієнтів з тяжким ВГ [14]. Пероральний прийом високих доз L-T4 скорочував час, необхідний для нормалізації рівня вT4 [12, 14].
Однак призначення високої дози L-T4 під час початкового лікування може мати несприятливі наслідки щодо розвитку нервової системи. У 7 попередніх дослідженнях оцінювали наслідки використання високих доз L-T4, при цьому дози різнилися, і три із цих досліджень [13, 15, 16] проводилися в одній установі [13–19]. Craven et al. [17] виявили, що доза L-T4 понад 12,5 мкг/кг/день може бути надмірною, і Tuhan et al. і Vaidyanathan et al. [18, 19] так само виявили ризик надмірного лікування в пацієнтів, які отримували 12–17 мкг/кг/день. У дослідженнях наслідків надмірного лікування L-T4 довгострокове спостереження після 2-річного постнатального періоду надмірного лікування продемонструвало нижчий IQ і підвищену частоту синдрому дефіциту уваги й гіперактивності у віці 11 років [13, 16]. Однак Aleksander et al. [14] у разі такої самої тривалості лікування надмірними дозами не виявили різниці в IQ між пацієнтами та їхніми братами і сестрами. Оскільки в кількох дослідженнях порівнювали початкову дозу L-T4 у пацієнтів з тяжким ВГ, побічні ефекти надмірного лікування L-Т4 при тяжкому ВГ точно невідомі.
Згідно з дослідженнями, згаданими вище, і поточними рекомендаціями [1–4], у неонатальному періоді початковою терапією тяжкого ВГ є дози L-T4 10–15 мкг/кг/день. Пацієнтам з тяжким ВГ з атиреозом може знадобитися доза 15 мкг/кг/день [11, 20]. Клініцисти повинні визначати дозу на основі ступеня тяжкості гіпотиреозу, прийому йоду в анамнезі, захворювання щитоподібної залози в матері, ліків, які застосовувалися в перинатальному періоді, і наявності структурних аномалій щитоподібної залози. Клініцисти повинні контролювати лабораторні дані й клінічні симптоми після початку лікування L-T4, щоб уникнути призначення доз, які є недостатніми або завеликими.
Відповідь на це питання вимагає дослідження двох доз L-T4 (10–15 і 15 мкг/кг/день), в ідеалі — у когорті пацієнтів з порівнянною тяжкістю захворювання. Кінцеві точки повинні включати не лише короткострокове спостереження щодо показників функції щитоподібної залози, але й віддалені наслідки розвитку нервової системи.
2. Який оптимальний метод моніторингу лікування тяжкого ВГ?
Як мета замісної терапії L-T4 при ВГ було запропоновано підтримання рівнів вT4 у сироватці крові між середнім і верхньою межею норми в кожній віковій групі при підтримці рівнів ТТГ у сироватці крові в межах норми [2, 3]. Обґрунтуванням цієї рекомендації є негативна кореляція між рівнями ТТГ і вT4 у сироватці крові. Однак Т3 має більш виражену біологічну активність, ніж Т4, і перетворення Т4 на Т3 відбувається в клітинах, що виробляють ТТГ. У нокаутних мишей з геном селенодейодинази типу 2 (DIO2) рівні Т3 у сироватці крові не відрізнялися від рівня в диких мишей, тоді як рівні Т4 і ТТГ у сироватці крові були вищими, що вказує на те, що перетворення внутрішньоклітинного Т4 у Т3 є вирішальним у регуляції ТТГ [21]. Крім того, приблизно 20 % сироваткового Т3 безпосередньо виділяється щитоподібною залозою, тоді як решта 80 % виробляється шляхом перетворення Т4 [22]. Отже, регуляція рівня ТТГ у сироватці включає не тільки рівень Т4 у сироватці крові, але й також сироватковий і локальний (у клітинах, що продукують ТТГ) рівень Т3.
Рекомендація підтримувати T4 у верхньому діапазоні не повністю ґрунтується на доказах [2, 3]. Повідомляється, що високі рівні ТТГ порівняно з вT4 мали приблизно 43 % немовлят з ВГ і 10 % дітей з ВГ, що свідчить про негативний зворотний зв’язок осі «гіпоталамус — гіпофіз — щитоподібна залоза» (ГГЩЗ) і сироваткового Т4 [23]. Дійсно, у пацієнтів з тяжким ВГ, таким як атиреоз або ектопічна щитоподібна залоза, рівень ТТГ у сироватці крові не досягає нормального, незважаючи на те, що рівень вT4 у них перевищує верхню межу нормального діапазону, а рівень вT3 знаходиться на нижній межі нормального діапазону. Досі неясно, чи моніторинг лікування тяжкого ВГ має базуватися на рівнях ТТГ або вT4 у сироватці крові в пацієнтів з високим рівнем ТТГ порівняно з вT4.
Механізм, що лежить в основі дисбалансу між рівнями вT4 і ТТГ у сироватці крові в пацієнтів з тяжким ВГ, залишається неясним. Можливо, відіграє роль той факт, що гіпотиреоз плода може бути пов’язаний з порушенням розвитку осі ГГЩЗ [24]. У людей спостерігалися епігенетичні зміни в управлінні зворотним зв’язком осі ГГЩЗ [25). Другий можливий механізм полягає в участі Т3 у негативному зворотному зв’язку з віссю ГГЩЗ. Аплазія або тяжка гіпоплазія щитоподібної залози може спричинити зниження секреції Т3 щитоподібною залозою, що призводить до низького рівня вT3 і неадекватного пригнічення ТТГ навіть після того, як замісна терапія L-T4 нормалізує рівні вT4 у сироватці [26]. Інші механізми включають вплив часу забору крові на результати після перорального прийому L-T4. Повідомляється, що рівні вT4 у сироватці крові можуть підвищуватися на 20 % через дві-дев’ять годин після введення L-T4 [27].
Хоча високий ТТГ часто спостерігається за наявності високого Т4, як обговорювалося вище, прийнятну верхню межу рівня вT4 у сироватці крові, необхідну для нормалізації ТТГ, ще не встановлено. Рівень ТТГ нижче від нижньої межі, імовірно, свідчить про передозування L-T4. Попередні дослідження на цю тему демонстрували суперечливі результати. Передозування замісної терапії L-T4 негативно впливає на когнітивні функції та інтелектуальний розвиток дітей [13, 28]. Однак у своєму дослідженні 104 пацієнтів з перманентним ВГ (П-ВГ) Aleksander et al. не виявили зв’язку між частотою високого Т4 у віці до 2 років та IQ у віці 10 років і старше [14]. Крім того, вони припустили, що більш високі рівні Т4 у пацієнтів із ВГ можуть не свідчити про наявність «надлишкового лікування», але можуть вказувати на те, що потрібно більше Т4 для досягнення нормального рівня Т3 [14].
Нормалізація рівнів вT3 у сироватці крові може бути важливою для пригнічення сироваткового рівня ТТГ під час лікування тяжкого ВГ. Повідомляється, що в дорослих пацієнтів після тотальної тиреоїдектомії зниження ТТГ до діапазону 0,03–0,3 МО/мл під час замісної терапії L-T4 призвело до нормалізації рівня вT3 у сироватці крові, а метаболічні маркери були еквівалентними їх передопераційним значенням [29]. У пацієнтів із ВГ, спричиненим аплазією щитоподібної залози, як і в пацієнтів, яким проводиться тотальна тиреоїдектомія, для досягнення прийнятного рівня вT3 і метаболічних маркерів може знадобитися пригнічення рівня ТТГ до описаного вище діапазону. Однак Bagattini et al. порівняли вплив замісної терапії L-T4 (розрахунок дози на 1 кг маси тіла) на результати тесту функції щитоподібної залози в 13 пацієнтів із вродженою аплазією щитоподібної залози (середній вік: 21,5 ± 2,1 року) і 23 пацієнтів після тотальної тиреоїдектомії (середній вік: 24,0 ± 2,7 року) [24] і повідомили, що сироваткові ТТГ і вT4 були вірогідно вищими в пацієнтів з атирео–зом, ніж у пацієнтів після тотальної тиреоїдектомії (ТТГ — 1,8 ± 0,8 МО/мл проти 1,03 ± 0,67 МО/мл, вT4 — 1,32 ± 0,18 нг/дл проти 1,18 ± 0,19 нг/дл), і рівні вT3 не відрізнялися, незважаючи на вищу дозу L-T4 на 1 кг маси тіла (2,16 ± 0,36 мкг/кг/день проти 1,73 ± 0,24 мкг/кг/день). Вважалося, що ця різниця пов’язана з дефіцитом гормонів щитоподібної залози в плода, що призвело до зсуву значення осі ГГЩЗ щодо Т4, але детальний механізм, що лежить в основі цієї різниці, досі невідомий [24].
Отже, оптимальні параметри моніторингу для тяжкого ВГ невідомі, і незрозуміло, чи є нормалізація сироваткового ТТГ найвищим пріоритетом, яка верхня межа прийнятного рівня вT4 і наскільки високим слід підтримувати рівень вT3. Щоб визначити оптимальний метод моніторингу лікування тяжкого ВГ, необхідно оцінити вплив кожного параметра (ТТГ, вT4, вT3, відношення вT4 до вT3 тощо), використовуючи як результати інтелектуальний розвиток, антропометричні показники й метаболічні маркери.
3. Яка доза споживання йоду матір’ю під час вагітності впливає на функцію щитоподібної залози плода і новонародженого?
Споживання йоду матір’ю впливає на функції щитоподібної залози плода і новонародженого, оскільки йод може проникати через плацентарний бар’єр. Хоча дефіцит йоду в матері є загальновідомою причиною високих рівнів ТТГ при скринінгу новонароджених у всьому світі, про високий рівень ТТГ у новонароджених, спричинений надлишком йоду в матері, також повідомлялося в Японії [30, 31].
Надлишок йоду спричиняє гіпотиреоз через зниження регуляції синтезу гормонів щитоподібної залози, явище, відоме як ефект Вольфа — Чайкова, який зазвичай зникає протягом кількох днів у дорослих, тоді як у плода і новонародженого з незрілою щитоподібною залозою цей ефект є більш довготривалим [32]. Гіпотиреоз плода й новонародженого, пов’язаний із застосуванням йоду, підозрюють, якщо є зоб і гіпофункцію щитоподібної залози підтверджено за допомогою аналізу крові [33]. Оскільки вплив надлишку йоду в матері на плід обмежений гестаційним періодом, гіпотиреоз, що виникає в результаті, теоретично має транзиторний клінічний перебіг, причому перманентний ВГ є рідкісним винятком [31, 34].
Трансплацентарний пасаж йоду відбувається: 1) при введенні йодовмісних ліків, 2) прийомі йодовмісних добавок або 3) споживанні лише їжі, що містить йод. По-перше, таблетка аміодарону, типового йодовмісного препарату, містить 37,5 мг йоду в 100 мг. Повідомляється, що частота неонатального гіпотиреозу, викликаного прийомом 200–1600 мг аміодарону під час вагітності, становить 23 % [35]. Оскільки аміодарон метаболізується в печінці і з таблетки в дозі 100 мг приблизно 3,5 мг неорганічного йоду вивільняється в системний кровотік, прийом 200–1600 мг аміодарону еквівалентний 7–56 мг йоду [36]. Йодид калію призначають вагітним жінкам з легким ступенем хвороби Грейвса; однак це не є стандартним лікуванням. Momotani et al. повідомили, що коли вагітні жінки з легкою формою хвороби Грейвса отримували йод у дозі 6–40 мг/день, що є відносно низьким діапазоном доз для дорослих, лише у двох із 35 плодів спостерігався підвищений рівень ТТГ при нормальному рівні вT4 [37].
Ще одна йодовмісна медична речовина, поширена в Японії, — це олієрозчинна йодована контрастна речовина (етіодизована олія), яка використовується при виконанні гістеросальпінгографії (ГСГ). Фетальний і неонатальний гіпотиреоз був зареєстрований у понад 20 випадках після проведення ГСГ протягом останніх 30 років [38–40]. У Японії частота неонатального гіпотиреозу після використання цієї контрастної речовини становить 2,4 % [39]. Низька частота подібних випадків фетального або неонатального гіпотиреозу, пов’язаного з ГСГ, в інших країнах [41] свідчить про те, що на його розвиток можуть впливати певні фактори. Вважається, що більш високий рівень захворюваності в Японії пов’язаний з високим споживанням продуктів, багатих йодом, таких як морські водорості, хоча цей зв’язок не встановлено. Водорозчинна йодована контрастна речовина, яка має коротший період напіврозпаду йоду, ніж олієрозчинна версія, на сьогодні рекомендована для використання при проведенні ГСГ у безплідних жінок у Японії [39], хоча це все ще не може усунути ризик розвитку дисфункції щитоподібної залози. Відомо, що використання повідон-йодної рідини для полоскання рота під час вагітності та йодвмісних дезінфікуючих засобів під час пологів також викликає неонатальний гіпотиреоз [3]. Зважаючи на ризик щодо функції щитоподібної залози в новонародженого, замість цього слід використовувати препарати, що не містять йоду, такі як рідина для полоскання рота азулен і дезінфікуючий засіб хлоргексидин.
По-друге, про фетальний і неонатальний гіпо–тиреоз унаслідок вживання матір’ю харчових добавок, що містять велику кількість йоду, також повідомлялося в усьому світі [33, 42–44]. У Сполучених Штатах заохочується використання йодовмісних добавок для здорового розвитку мозку немовлят, оскільки вагітні жінки, як правило, відчувають дефіцит харчового йоду [45]. Однак кількість йоду в харчових добавках для здорового харчування не контролюється суворо регуляторними органами, такими як Управління з контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів, і може бути досить високою [46]. Крім того, добавки, що містять велику кількість йодиду калію (наприклад, 12,5 мг в одній таблетці), комерційно доступні в деяких розвинених країнах. На відміну від цього вагітні жінки в Японії зазвичай вживають достатню кількість йоду з їжею з причин, описаних нижче.
По-третє, лише надлишок йоду в їжі у матері може призвести до гіпотиреозу плода і новонародженого. У Японії, де багаті йодом морські водорості споживаються у великих кількостях, за даними Nishiyama et al., надлишок йоду в матері під час вагітності спостерігався в 15 із 34 немовлят, які дали позитивний результат скринінгу на ВГ [31]. Про такі самі висновки повідомили Asakura et al. [30]. Однак у цих звітах не розглядалася можливість одночасного виникнення генетичної аномалії, що спричиняє ВГ у досліджуваних немовлят. Потрібні подальші дослідження, щоб з’ясувати, чи підвищується частота ВГ, коли до наявної генетичної схильності до ВГ додається такий фактор, як надлишок йоду.
Верхня межа добового споживання йоду залежить від країни. У Сполучених Штатах у здорових дорослих вона становить 1100 мкг [47]. Навпаки, у Японії, оскільки щоденне споживання йоду 1000–3000 мкг у дорослих не асоціюється з будь-якими побічними ефектами, верхня межа становить 3000 мкг для здорових дорослих [48]. Можливою причиною різниці між двома країнами є те, що швидкість поглинання йоду, що міститься в ламінарії, головному харчовому джерелі йоду для японців, може бути нижчою, ніж швидкість поглинання йоду, що міститься в інших продуктах харчування [49].
Кількість споживання йоду в цитованому раніше дослідженні Nishiyama et al. [31] становила 820–3200 мкг/день, що свідчить про те, що навіть щоденне споживання йоду матір’ю нижче за верхню межу 2000 мкг, що є верхньою межею для вагітних жінок у Японії [48], може вплинути на функцію щитоподібної залози в плода або новонародженого. Необхідні подальші дослідження, щоб визначити відповідну верхню межу для вагітних жінок в Японії в контексті функції щитоподібної залози новонароджених після пологів. 
Отже, надлишок йоду в матері може спричинити транзиторний гіпотиреоз плода і новонародженого. Хоча максимальний рівень споживання вагітними жінками невідомий, вагітних жінок слід проінформувати про ризик розвитку гіпотиреозу плода і новонародженого, спричиненого надмірним вмістом йоду в їжі.
4. Чи відрізняється сироватковий тиреоглобулін (ТГ) у пацієнтів з варіантом подвійної оксидази 2 (DUOX2)і в пацієнтів з надлишком йоду?
Як варіанти DUOX2, так і надлишок йоду є поширеними причинами транзиторного ВГ (T-ВГ) із зобом у Японії [31, 50]. Однак визначити, яка із цих з двох причин наявна в конкретному випадку, лише на основі даних фізикального обстеження і результатів оцінки функції щитоподібної залози важко. Крім того, діаг–ностика надлишку йоду непроста, оскільки його не завжди можна діагностувати за рівнем йоду в сечі через індивідуальні відмінності в чутливості до йоду, оскільки гіпотиреоз розвивається лише в невеликого відсотка пацієнтів, яким вводили йодовмісну контрастну речовину (етіодизовану олію) під час ГСГ [39]. Однак диференціація між варіантами DUOX2 і надлишком йоду важлива для прогнозування результатів наступних спостережень. Повідомлялося про тиреоїдний зоб і гіпотиреоз у дорослих пацієнтів з варіантами DUOX2, що свідчить про необхідність тривалого спостереження [51].
ТГ, разом з йодом і пероксидазою, необхідний для синтезу гормонів щитоподібної залози. Рівні ТГ у сироватці крові підвищуються, коли синтез гормонів щитоподібної залози порушується через вроджені органні дефекти, такі як ті, що спостерігаються в пацієнтів з варіантами TPO або DUOX2. У разі неонатального гіпотиреозу, викликаного надлишком йоду, також тимчасово підвищується рівень ТГ [42]. Рівень ТГ у сироватці крові часто оцінюють при діагностиці ВГ як маркер дисгормоногенезу (ДГ) і надлишку йоду. Однак в жодному попередньому дослідженні не порівнювали рівні ТГ при двох патологічних станах. У цьому розділі ми обговоримо, чи можна відрізнити ці два захворювання за рівнем ТГ у сироватці в неонатальному періоді.
Хоча існує декілька способів відповісти на це запитання, ми переглянули дослідження, у яких аналізують рівень ТГ у сироватці крові в пацієнтів з двохалельним варіантом DUOX2, а також пацієнтів з явним ВГ, пов’язаним з надлишком йоду. Пацієнти з варіантом DUOX2 демонструють широкий клінічний спектр [50, 52, 53]; тут розглядалися випадки з двохалельним варіантом, які часто мають більш серйозні прояви. В аналіз були включені пацієнти з ВГ після ГСГ, як і в попередньому дослідженні одного з авторів [39]. Більшість випадків ВГ, спричинених проведенням ГСГ з використанням контрастної речовини на олійній основі, зареєстровано в Японії; у хворих був тяжкий ВГ, явно спричинений надлишком йоду. Нарешті, були включені пацієнти, у яких рівні ТГ були виміряні в неонатальному періоді, оскільки рівні ТГ зазвичай залежать від віку, особливо в перші місяці життя.
У дослідженнях характеристик пацієнтів із ВГ із варіантом DUOX2 повідомлялося про високий рівень ТГ у сироватці після встановлення діагнозу. Maruo et al. вимірювали рівні ТГ у 20 із 32 пацієнтів із ВГ із варіантом DUOX2 і виявили, що він перевищував 800 нг/мл у 17 пацієнтів [54]. У дослідженні Jin et al. рівні ТГ у сироватці крові в п’яти з десяти пацієнтів із ВГ із двохалельним варіантом DUOX2 становили 20,2; 101, 453, 500 і 1560 нг/мл [55]. Narumi et al. повідомили, що рівень TГ у сироватці крові на момент встановлення діагнозу в трьох з дев’яти пацієнтів із ВГ із двохалельним варіантом DUOX2 становив 1600, 1500 і 710 нг/мл відповідно [56]. Muzza et al. вивчали випадки ВГ з підвищеним рівнем TГ у сироватці крові або гіперплазією щитоподібної залози з використанням ультразвукового дослідження (УЗД) і виявили, що 11 із 30 пацієнтів мали двохалельний варіант, що порушує активність DUOX2. Незважаючи на те, що значення сироваткового ТГ у пацієнтів з варіантом DUOX2 було таким, як і в пацієнтів без варіанта DUOX2, перші мали більш серйозні симптоми разом з вищим рівнем сироваткового ТГ на момент встановлення діагнозу (медіана: 655 проти 426 нг/мл; діапазон: 403–1991 проти 54,4–3000) [57].
Що стосується надлишку йоду, Satoh et al. повідомили, що гіпотиреоз розвинувся в п’яти з 212 немовлят, народжених від матерів, яким проводили ГСГ [39]. Концентрація йоду в сечі (UIC) у чотирьох із п’яти немовлят становила 1150, 940, 1570 і 319 мкг/л, це достатньо великі варіації, але все ж вони вищі, ніж середній показник UIC 121,0 мкг/л у першій сечі в новонароджених у Японії [58]. Рівень ТГ у сироватці крові у двох із п’яти немовлят становив 178,9 і 1219 нг/мл відповідно [39]. Tachibana et al. повідомили, що серед 48 немовлят з високим рівнем ТТГ, виявленим при скринінгу новонароджених, у 15 осіб з високим рівнем загального йоду в сечі (> 500 мкг/л) і гіпотиреозом рівень ТГ коливався від 111 до 7089 нг/мл [59]. Цей звіт демонструє взаємозв’язок між вмістом йоду в сечі та рівнем ТГ у сироватці крові в немовлят із ВГ, але не описує причини надлишку йоду чи діагностичні критерії.
Попередні дослідження продемонстрували складність у розрізненні гіпотиреозу, спричиненого варіантом DUOX2 або надлишком йоду на основі лише рівня TГ. Рівень сироваткового TГ у новонароджених з гомозиготним або складним гетерозиготним варіантом DUOX2 коливався від 20,2 нг/мл, що є надзвичайно низьким значенням, до 1991 нг/мл, а рівні сироваткового TГ у двох новонароджених з надлишком йоду становили 178,9 і 1219 нг/мл відповідно, показуючи, що при двох причинах гіпотиреозу рівні TГ можуть перекриватися (рис. 1). Різниця в сироваткових рівнях TГ у двох немовлят з гіпотиреозом через надлишок йоду може вказувати на те, що ефект Вольфа — Чайкова і/або передача йоду плоду різняться від випадку до випадку. Причина великої варіації рівнів ТГ, пов’язаних з варіантами DUOX2, на сьогодні невідома. Можливі численні фактори, включно з відмінностями в тяжкості варіантів DUOX2, наявністю інших генетичних варіантів і споживанням йоду. Оскільки є кілька повідомлень про рівні TГ у сироватці крові в новонароджених з гіпотиреозом, спричиненим надлишком йоду або варіантом DUOX2, необхідні подальші дослідження, перш ніж можна буде зробити будь-які остаточні висновки.
5. Кому треба проводити генетичну діагностику?
Молекулярні дослідження, зосереджені на обмеженій кількості генів-кандидатів, були проведені в пацієнтів зі специфічними клінічними характеристиками або сімейним анамнезом. Ідентифікація причинних генів (табл. 2) допомогла нам зрозуміти механізми розвитку щитоподібної залози і синтезу гормонів. Більшість випадків П-ВГ класифікуються як тиреоїдна дисгенезія (ТД) або ДГ. Загальний рівень виявлення потенційно патогенних варіантів при аналізі генів-кандидатів щодо ВГ у Японії становить приблизно 20 % [56, 60–62].
Більшість випадків ТД є спорадичними, і їх етіологія не встановлена. Менше за 5 % випадків ТД пов’язані з потенційно патогенними варіантами відомих генів, які регулюють розвиток щитоподібної залози [60]. У деяких пацієнтів спостерігаються екстратиреоїдні ускладнення. Наприклад, у пацієнтів із варіантом NKX2-1 можуть виникнути екстратиреоїдні ускладнення, такі як доброякісна хорея, тоді як у пацієнтів з варіантом PAX8 можуть виникати вади розвитку урогенітального тракту (табл. 2). Для ідентифікації гена-кандидата важливий ретельний фенотиповий опис пацієнтів із ВГ.
ВГ також пов’язаний з кількома іншими вадами розвитку. Нещодавні генетичні дослідження виявили гени-кандидати, пов’язані з ВГ, такі як DYRK1A (синдром Дауна), TBX1 (синдром делеції 22q11.2), JAG1 (синдром Алажиля) і KAT6B (синдром Одо, генітопателярний синдром) [63–67].
Навпаки, у більшості людей із ДГ у генах містяться варіанти, що кодують відомі компоненти механізму біо–синтезу тиреоїдних гормонів. Ці варіанти викликають втрату функції, що призводить до недостатнього синтезу гормонів щитоподібної залози з компенсаторним зобом або без нього. Найбільш частим геном у групі ДГ був DUOX2, і фенотип зазвичай був тимчасовим [54, 56]. У разі ВГ у більшості випадків ДГ є ізольованим. Синдром Пендреда (варіант SLC26A4), при якому в пацієн–тів спостерігається сенсоневральна втрата слуху, є винятком.
Секвенування нового покоління (NGS) принесло серйозні зміни до традиційного підходу до діагностики й розуміння молекулярної основи ВГ шляхом виявлення кількох нових генів, залучених до органогенезу тканини щитоподібної залози [68]. Крім того, цільові панелі NGS уже забезпечили ефективний засіб ідентифікації варіантів генів у кодуючих ділянках відомих генів ВГ [61, 62, 69]. Хоча більшість випадків є моногенними, за допомогою цієї технології також було підтверджено олігогенне успадкування ВГ [62, 70]. Для встановлення методу діагностики олігогенних розладів необхідні подальші дослідження. Підходи NGS також зробили можливим скринінг генів у великих популяціях ВГ (незалежно від того, чи це ТД, чи ДГ), демонструючи перекриття генетичних етіологій у підгрупах ТД і ДГ [71].
Нарешті, за останні кілька років вартість NGS і час, необхідний для його проведення, зменшилися, і зараз широко використовується біоінформаційний аналіз in silico (хоча точність аналізу все ще не є оптимальною). Автори вважають, що ці тенденції збережуться ще деякий час. Отже, у клінічній практиці генетичне тестування з використанням NGS незабаром стане потужним інструментом для клініцистів для визначення генетичної етіології ВГ.
Хоча молекулярні й генетичні механізми, що лежать в основі ВГ, були встановлені, точна причина ВГ у багатьох випадках залишається неясною, особливо при ТД. Аналіз цілого геному, такий як аналіз екзому, може бути розглянутий для досліджень, що включають недіагностовані випадки з кількома вродженими аномаліями або сімейним анамнезом. При спробі з’ясувати етіологію також слід враховувати внесок інших генетичних факторів і факторів середовища. Перший включає регуляторні ділянки, інтронні мутації та варіанти кількості копій у генах, що становлять інтерес. У майбутньому необхідно проводити подальші дослідження альтернативних механізмів, таких як епігенетичні модифікації, щоб зрозуміти їхній внесок у розвиток ВГ [72].
6. Який показник є найкращим для того, щоб розрізнити транзиторний і перманентний ВГ? 
Клінічно розрізнення між П-ВГ і T-ВГ є одним з найважливіших питань для батьків дітей, хворих на ВГ, за винятком випадків ТД, які можна легко діагностувати за допомогою УЗД або сцинтиграфії. Зазвичай результати дослідження функції щитоподібної залози повторно оцінюють після припинення лікування L-T4 у віці 3 років або старше, щоб відрізнити П-ВГ від T-ВГ [2, 3]. В останніх європейських узгоджених рекомендаціях щодо ВГ зазначено, що клініцист може розглянути можливість припинення лікування після 1 року [2]. Однак у цих рекомендаціях не вказані характеристики пацієнтів, лікування яких можна припинити до досягнення 3-річного віку.
Багато досліджень показали, що доза L-T4 є корисним предиктором клінічного перебігу –гіпотиреозу (табл. 3) [73–89]. Більшість звітів виявили вірогідну різницю у віці 1 року, коли середня доза L-T4 для П-ВГ і T-ВГ становила 3,1–4,5 мкг/кг/день і 1,9–3,4 мкг/кг/день відповідно [74, 76, 78, 80, 83, 84, 86, 87]. Через відмінності між дослідженнями та збіги середніх значень у двох групах повне розмежування між групами на основі дозування L-T4 було неможливим. У трьох дослідженнях припускається можливість прогнозування клінічного перебігу гіпотиреозу у віці 1 року на основі ROC-аналізу [77, 84, 85]. Площа під кривою (AUC) кривих ROC становила 0,61–0,73 у віці 1 року. Доза L-T4, що перевищує 4,7–4,9 мкг/кг/день або є нижчою за 1,7–1,8 мкг/кг/день у віці 1 року, може допомогти діагностувати П-ВГ і T-ВГ відповідно [77, 85]. Специфічність цих порогових значень становила 97–100 %. У старшому віці як чутливість, так і специфічність були вищими, при цьому AUC кривих ROC становила 0,73–0,80 у віці 2 років і 0,82–0,83 у віці 3 років [77, 85].
Деякі дослідники повідомили, що діагностування П-ВГ і T-ВГ було можливим у віці 90–180 днів [79, 83]. Однак чутливість і специфічність дозування L-T4 як предиктора, як правило, були нижчими в молодших популяціях. Оскільки вік 90–180 днів є надто раннім для припинення терапії L-T4, вищенаведений критерій може бути важко застосувати в клінічній практиці.
Повідомлялося про два додаткових параметри для розрізнення П-ВГ і T-ВГ. По-перше, Yamamura et al. припустили, що це збільшення дози L-T4 у віці > 3 роки [89]. По-друге, рівень ТТГ при діагностиці також мав прогностичну цінність [76, 83], хоча в інших звітах не було виявлено суттєвої різниці в рівнях ТТГ при П-ВГ і T-ВГ [73–75, 77, 80, 84, 85, 87, 89]. Деякі дослідження вивчали рівень TГ під час встановлення діагнозу, хоча лише в кількох пацієнтів [75, 78].
Нещодавно Mehran et al. розробили модель для прогнозування розвитку П-ВГ і T-ВГ у пацієнтів віком до 1 року на основі прямого поетапного багатофакторного логістичного регресійного аналізу 1047 пацієнтів із ВГ [90]. Рівняння для прогнозування ризику П-ВГ включало підтверджені рівні ТТГ, загальний Т4 < 8,2 мкг/дл, підвищення дози L-T4 до 1 року, рівень ТТГ > 10 МО/мл протягом 6 місяців, кровну спорідненість батьків, захворювання щитоподібної залози в сімейному анамнезі. Ця прогностична модель мала значно більшу діагностичну цінність, ніж ТТГ або загальний рівень Т4 окремо.
Неясно, протягом якого часу слід спостерігати за пацієнтами з підозрою на T-ВГ після припинення лікування L-T4. У нашому попередньому дослідженні за пацієнтами з транзиторним гіпотиреозом спостерігали до досягнення ними 15-річного і більш старшого віку [85], тоді як тривалість спостереження після припинення лікування L-T4 становила < 1 року майже в усіх інших дослідженнях [73–81, 83–87]. У пацієнтів із П-ВГ у нашому дослідженні найдовший період без лікування L-T4 після його припинення становив 1,2 року [85]. Це вказує на те, що деяким пацієнтам може знадобитися повторне застосування L-T4 протягом приблизно 1 року. Тривалість спостереження після припинення прийому L-T4 повинна бути понад 1 рік. Проте кілька досліджень, крім нашого, були розроблені для спостереження за пацієнтами протягом більше ніж 1 року після припинення L-T4.
Щоб краще зрозуміти, чи є дозування L-T4 корисним предиктором, необхідно провести проспективне дослідження не лише функції щитоподібної залози, але й фізичного і розумового розвитку пацієнтів із ВГ. Розширене використання генетичного тестування прояснило спектр клінічних проявів і кореляцію генотипу й фенотипу. Зокрема, пацієнтів з варіантом DUOX2 слід досліджувати окремо, оскільки вони зазвичай лікуються протягом короткого періоду часу, незважаючи на тяжкий гіпотиреоз під час неонатального і раннього постнатального періодів [54].
Отже, дозування L-T4 є одним з найкращих засобів для розрізнення П-ВГ і T-ВГ. Доза L-T4 у віці 1 року мала особливо високу діагностичну точність із високою чутливістю й специфічністю. Урахування деяких інших факторів може поліпшити діагностику П-ВГ і T-ВГ.
7. Чи існує ризик раку, пов’язаний із ВГ?
Було розглянуто кілька випадків раку щитоподібної залози як ускладнення ВГ із неонатальним гіпотиреозом або без нього, у тому числі в пацієнтів з ДГ або ТД, а також механізм канцерогенезу. Є кілька попередніх повідомлень про рак щитоподібної залози в пацієнтів із ВГ, обумовленим ДГ, які не включали генетичний аналіз [91–95]. Нещодавно повідомлялося про рак щитоподібної залози, ускладнений ДГ, що походить від варіантів TG [96–100], TPO [101, 102], NIS [103] і PDS [104, 105] (табл. 4). Ці види раку можуть розвинутися в різному віці, але найчастіше зустрічаються в осіб середнього віку і можуть бути агресивними [91–105]. У випадках раку щитоподібної залози, асоційованого з ДГ, було виявлено невелику кількість варіантів гена, що викликає рак (табл. 4), хоча присутність таких варіантів зазвичай необхідна для канцерогенезу [106].
Механізми розвитку раку щитоподібної залози в пацієнтів з тиреоїдним ДГ ще не повністю вивчені. Постійна і тривала стимуляція ТТГ може призвести до зоба, вузлів щитоподібної залози або раку щитоподібної залози [91, 97, 100, 107–109]. ТТГ є фактором росту епітеліальних клітин щитоподібної залози, що може сприяти утворенню вузлів щитоподібної залози й прогресуванню раку [100]. У дітей і підлітків з диференційованим раком щитоподібної залози була виявлена більш висока концентрація ТТГ у сироватці крові, ніж у тих, хто мав доброякісні вузли щитоподібної залози [109]. Навпаки, великий багатовузловий зоб може розвинутися, незважаючи на раннє призначення L-T4 і досягнення нормального рівня ТТГ [99, 102]. Рак за відсутності підвищених рівнів ТТГ у сироватці крові вказує на те, що, крім рівня ТТГ, в онкогенезі можуть відігравати роль генетичні фактори та фактори навколишнього середовища, і точний ризик раку в пацієнтів із СН, які отримують замісну терапію L-T4 з раннього дитинства, на сьогодні невідомий.
Частота раку щитоподібної залози в пацієнтів з варіантом TG вища, ніж у загальних популяціях [96]. Hishinuma et al. повідомили про рак щитоподібної залози в 11 із 25 пацієнтів із варіантом TG (44 %) [110]. У більшості цих пацієнтів діагноз був встановлений до початку неонатального скринінгу, і на момент встановлення діагнозу функція щитоподібної залози була нормальною. Деякі пацієнти з варіантами TG можуть мати ТТГ у межах норми, можливо, через стійкий ТТГ-стимульований ріст щитоподібної залози, який частково компенсує вироблення гормонів щитоподібної залози [96, 111]. Поки що не ясно, чи може раннє лікування L-T4 запобігти розвитку раку щитоподібної залози; однак раннє лікування L-T4 у пацієнтів з аномаліями TG, які було діагностовано під час неонатального скринінгу, не призвело до виникнення зоба, що свідчить про те, що раннє лікування LT4 може запобігти розвитку раку щитоподібної залози [96]. Було висунуто припущення щодо такого механізму канцерогенезу при аномаліях TG: аномальне згортання і транспортування білка ТГ до апарату Гольджі призводить до утримання аномальних білків в ендоплазматичному ретикулумі (ЕР), що може викликати канцерогенез через стрес ЕР у пацієнтів з варіантами TG [110, 112].
Біохімічні дані свідчать про те, що тиреоїдна пероксидаза (ТПО) може сприяти онкогенезу. TПO відновлює перекис водню (H2O2) і приєднує йод до тирозильних залишків у TГ. У контексті патологічного дефіциту TПO H2O2, що виробляється DUOXs, може дифундувати через апікальну мембрану тироцитів і досягати ядра безпосередньо або через окисно-відновні сигнальні шляхи, можливо, активуючи внутрішньоклітинну НАДФН-оксидазу-4 (NOX4) у ядрі та ЕР. Присутність NOX4 у перинуклеарній ділянці може збільшити ядерний окиснювальний стрес і сприяти ушкодженню ДНК і геномній нестабільності [113, 114]. Однак немає повідомлень про більшу частоту раку у випадках варіанта TPO, ніж у загальній популяції.
Кілька досліджень пацієнтів з тиреоїдним геміагенезом (ГАГ), визначеним як відсутність однієї частки щитоподібної залози, повідомляли про рак щитоподібної залози як ускладнення цього стану навіть у пацієнтів віком 14 років [115]. Рак частіше зустрічається в жінок, ніж у чоловіків, імовірно, тому, що частота ГАГ вища серед пацієнтів жіночої статі [116] і розвивається з приблизно однаковою швидкістю в правій і лівій залишкових частках. Наскільки нам відомо, не було зареєстровано жодного випадку гіпотиреозу в пацієнта з раком, пов’язаним з ГАГ. Незрозуміло, чи частота раку щитоподібної залози в пацієнтів з ГАГ є вищою, ніж у загальній популяції.
Багато випадків раку щитоподібної залози були пов’язані з ектопією щитоподібної залози. Massine et al. узагальнили 28 випадків раку лінгвальної щитоподібної залози, які виникли у віці від 18 до 86 років до 2000 року [117]. Карцинома лінгвальної щитоподібної залози зустрічається рідко, з частотою приблизно 1 % [117, 118]. Ризик злоякісної трансформації не більш імовірний, ніж при ортотопічній щитоподібній залозі, а фактори ризику (іонізуюче випромінювання, сімейний анамнез тощо) однакові [117]. Досі генетичний аналіз факторів транскрипції в пацієнтів з ектопічним раком щитоподібної залози не дав жодних вірогідних результатів.
Отже, ризик раку щитоподібної залози може бути вищим у пацієнтів з варіантом TG, але залишається невідомим, чи частота раку в інших пацієнтів із П-ВГ і T-ВГ не є вищою, ніж у загальній популяції. Необхідне ретельне подальше спостереження з фізикальним обстеженням і УЗД, особливо в пацієнтів з погано конт–рольованим захворюванням і, як наслідок, збереженням підвищеного рівня ТТГ або в пацієнтів з вузлами щитоподібної залози чи зобом. Визначення ризику раку, асоційованого з ВГ, тиреоїдним ДГ і TД, є складним через рідкість раку щитоподібної залози в дитячому віці та потребу в тривалому спостереженні для досягнення значущих кінцевих точок.

Список литературы

  1. Rose S.R., Brown R.S., Foley T., Kaplowitz P.B., Kaye C.I., Sundararajan S. et al. American Academy of Pediatrics Section on Endocrinology and Committee on Genetics, American Thyroid Associa–tion Public Health Committee, Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society. Update of newborn screening and therapy for congenital hypothyroidism. Pediatrics. 2006. 117. 2290-303. 
  2. Leger J., Olivieri A., Donaldson M., Torresani T., Krude H., van Vliet G. et al. ESPE-PES-SLEP-JSPE-APEG-APPES-ISPAE Congenital Hypothyroidism Consensus Conference Group. European Society for Paediatric Endocrinology consensus guidelines on screening, diagnosis, and management of congenital hypothyroidism. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014. 99. 363-84. 
  3. Nagasaki K., Minamitani K., Anzo M., Adachi M., Ishii T., Onigata K. et al. Mass Screening Committee Japanese Society for Pediatric Endocrinology Japanese Society for Mass Screening. Guidelines for mass screening of congenital hypothyroidism (2014 revision). Clin. Pediatr. Endocrinol. 2015. 24. 107-33. 
  4.  van Trotsenburg P., Stoupa A., Leger J., Rohrer T., Peters C., Fugazzola L. et al. Congenital hypothyroidism: a 2020–2021 consensus guidelines update-an ENDO-European Reference Network Initiative Endorsed by the European Society for Pediatric Endocrinology and the European Society for Endocrinology. Thyroid. 2021. 31. 387-419. 
  5. van der Sluijs Veer L., Kempers M.J., Wiedijk B.M., Last B.F., Grootenhuis M.A., Vulsma T. Evaluation of cognitive and motor development in toddlers with congenital hypothyroidism diagnosed by neonatal screening. J. Dev. Behav. Pediatr. 2012. 33. 633-40. [Medline] [CrossRef]
  6. Ng S.M., Anand D., Weindling A.M. High versus low dose of initial thyroid hormone replacement for congenital hypothyroidism. Cochrane Database Syst. Rev. 2009. CD006972. 
  7. Dubuis J.M., Glorieux J., Richer F., Deal C.L., Dussault J.H., Van Vliet G. Outcome of severe congenital hypothyroidism: closing the developmental gap with early high dose levothyroxine treatment. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. 81. 222-7. [Medline]
  8. Bongers-Schokking J.J., Koot H.M., Wiersma D., Verkerk P.H., de Muinck Keizer-Schrama S.M. Influence of timing and dose of thyroid hormone replacement on development in infants with congenital hypothyroidism. J. Pediatr. 2000. 136. 292-7. [Medline] [CrossRef]
  9. Salerno M., Militerni R., Bravaccio C., Micillo M., Capalbo D., Di M.S. et al. Effect of different starting doses of levothyroxine on growth and intellectual outcome at four years of age in congenital hypothyroidism. Thyroid. 2002. 12. 45-52. [Medline] [CrossRef]
  10. Dimitropoulos A., Molinari L., Etter K., Torresani T., Lang-Muritano M., Jenni O.G. et al. Children with congenital hypothyroidism: long-term intellectual outcome after early high-dose treatment. Pediatr. Res. 2009. 65. 242-8. [Medline] [CrossRef]
  11. Hauri-Hohl A., Dusoczky N., Dimitropoulos A., Leuchter R.H., Molinari L., Caflisch J. et al. Impaired neuromotor outcome in school-age children with congenital hypothyroidism receiving early high-dose substitution treatment. Pediatr. Res. 2011. 70. 614-8. [Medline] [CrossRef]
  12. Albert B.B., Heather N., Derraik J.G., Cutfield W.S., Wouldes T., Tregurtha S. et al. Neurodevelopmental and body composition outcomes in children with congenital hypothyroidism treated with high-dose initial replacement and close monitoring. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013. 98. 3663-70. [Medline] [CrossRef]
  13. Bongers-Schokking J.J., Resing W.C., de Rijke Y.B., de Ridder M.A., de Muinck Keizer-Schrama S.M. Cognitive development in congenital hypothyroidism: is overtreatment a greater threat than undertreatment? J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013. 98. 4499-506. [Medline] [CrossRef]
  14.  Aleksander P.E., Bruckner-Spieler M., Stoehr A.M., Lan–kes E., Kuhnen P., Schnabel D. et al. Mean high-dose l-thyroxine treatment is efficient and safe to achieve a normal IQ in young adult patients with congenital hypothyroidism. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2018. 103. 1459-69. [Medline] [CrossRef]
  15. Bongers-Schokking J.J., Resing W.C., Oostdijk W., de Rijke Y.B., de Muinck Keizer-Schrama S.M. Individualized treatment to optimize eventual cognitive outcome in congenital hypothyroidism. Pediatr. Res. 2016. 80. 816-23. [Medline] [CrossRef]
  16. Bongers-Schokking J.J., Resing W.C.M., Oostdijk W., de Rijke Y.B., de Muinck Keizer-Schrama S.M.P.F. Relation between early over- and undertreatment and behavioural problems in preadolescent children with congenital hypothyroidism. Horm. Res. Paediatr. 2018. 90. 247-56. [Medline] [CrossRef]
  17. Craven M., Frank G.R. Does initial dosing of levothyroxine in infants with congenital hypothyroidism lead to frequent dose adjustments secondary to iatrogenic hyperthyroidism on follow-up? J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2018. 31. 597-600. [Medline] [CrossRef]
  18. Tuhan H., Abaci A., Cicek G., Anik A., Catli G., Demir K. et al. Levothyroxine replacement in primary congenital hypothyroidism: the higher the initial dose the higher the rate of overtreatment. J. Pe–diatr. Endocrinol. Metab. 2016. 29. 133-8. [Medline] [CrossRef]
  19. Vaidyanathan P., Pathak M., Kaplowitz P.B. In congenital hypothyroidism, an initial L-thyroxine dose of 10-12 pg/kg/day is sufficient and sometimes excessive based on thyroid tests 1 month later. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2012. 25. 849-52. [Medline] [CrossRef]
  20. Uyttendaele M., Lambert S., Tenoutasse S., Boros E., Ziereisen F., Van Vliet G. et al. Congenital hypothyroidism: Long-term experience with early and high levothyroxine dosage. Horm. Res. Paediatr. 2016. 85. 188-97. [Medline] [CrossRef]
  21. Schneider M.J., Fiering S.N., Pallud S.E., Parlow A.F., St Germain D.L., Galton V.A. Targeted disruption of the type 2 selenodeiodinase gene (DIO2) results in a phenotype of pituitary resistance to T4. Mol. Endocrinol. 2001. 15. 2137-48. [Medline] [CrossRef]
  22. Peeters R.P., Visser T.J. Metabolism of Thyroid Hormone. 2017 2017/01/01. In: Endotext [Internet]. MDText.com, Inc. Avai–lable from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/.
  23. Fisher D.A., Schoen E.J., La Franchi S., Mandel S.H., Nelson J.C., Carlton E.I. et al. The hypothalamic-pituitary-thyroid negative feedback control axis in children with treated congenital hypothyroidism. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. 85. 2722-7. [Medline] [CrossRef]
  24. Bagattini B., Cosmo C.D., Montanelli L., Piaggi P., Ciampi M., Agretti P. et al. The different requirement of L-T4 therapy in congenital athyreosis compared with adult-acquired hypothyroidism suggests a persisting thyroid hormone resistance at the hypothalamic-pituitary level. Eur. J. Endocrinol. 2014. 171. 615-21. [Medline] [CrossRef]
  25. Cavaliere H., Medeiros-Neto G.A., Rosner W., Kourides I.A. Persistent pituitary resistance to thyroid hormone in congenital versus later-onset hypothyroidism. J. Endocrinol. Invest. 1985. 8. 527-32. [Medline] [CrossRef]
  26. Wiersinga W.M. Paradigm shifts in thyroid hormone replacement therapies for hypothyroidism. Nat. Rev. Endocrinol. 2014. 10. 164-74. [Medline] [CrossRef]
  27. Ain K.B., Pucino F., Shiver T.M., Banks S.M. Thyroid hormone levels affected by time of blood sampling in thyroxine-treated patients. Thyroid. 1993. 3. 81-5. [Medline] [CrossRef]
  28. Alvarez M., Iglesias Fernandez C., Rodriguez Sanchez A., Dulin Lniguez E., Rodriguez Arnao M.D. Episodes of overtreatment during the first six months in children with congenital hypothyroidism and their relationships with sustained attention and inhibitory control at school age. Horm. Res. Paediatr. 2010. 74. 114-20. [Medline] [CrossRef]
  29. Ito M., Miyauchi A., Hisakado M., Yoshioka W., Ide A., Ku–do T. et al. Biochemical markers reflecting thyroid function in athyreo–tic patients on levothyroxine monotherapy. Thyroid. 2017. 27. 484-90. [Medline] [CrossRef]
  30. Asakura Y., Adachi M., Tachibana K. Influence of iodine excess on neonatal thyroid function (in Japanese). J. Jpn Pediatr. Soc. 2002. 106. 644-9.
  31. Nishiyama S., Mikeda T., Okada T., Nakamura K., Kotani T., Hishinuma A. Transient hypothyroidism or persistent hyperthyrotropinemia in neonates born to mothers with excessive iodine intake. Thyroid. 2004. 14. 1077-83. [Medline] [CrossRef]
  32. Theodoropoulos T., Braverman L.E., Vagenakis A.G. Iodide-induced hypothyroidism: a potential hazard during perinatal life. Science. 1979. 205. 502-3. [Medline] [CrossRef]
  33. Connelly K.J., Boston B.A., Pearce E.N., Sesser D., Snyder D., Braverman L.E. et al. Congenital hypothyroidism caused by excess prenatal maternal iodine ingestion. J. Pediatr. 2012. 161. 760-2. [Medline] [CrossRef]
  34. Markou K., Georgopoulos N., Kyriazopoulou V., Vagena–kis A.G. Iodine-Induced hypothyroidism. Thyroid. 2001. 11. 501-10. [Medline] [CrossRef]
  35. Lomenick J.P., Jackson W.A., Backeljauw P.F. Amiodarone-–induced neonatal hypothyroidism: a unique form of transient early-onset hypothyroidism. J. Perinatol. 2004. 24. 397-9. [Medline] [CrossRef]
  36. Rao R.H., McCready V.R., Spathis G.S. Iodine kinetic studies during amiodarone treatment. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1986. 62. 563-8. [Medline] [CrossRef]
  37. Momotani N., Hisaoka T., Noh J., Ishikawa N., Ito K. Effects of iodine on thyroid status of fetus versus mother in treatment of Graves’ disease complicated by pregnancy. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992. 75. 738-44. [Medline]
  38. Omoto A., Kurimoto C., Minagawa M., Shozu M. A case of fetal goiter that resolved spontaneously after birth. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013. 98. 3910-1. [Medline] [CrossRef]
  39. Satoh M., Aso K., Katagiri Y. Thyroid dysfunction in neonates born to mothers who have undergone hysterosalpingography involving an oil-soluble iodinated contrast medium. Horm. Res. Paediatr. 2015. 84. 370-5. [Medline] [CrossRef]
  40. Sasaki Y., Kikuchi A., Murai M., Kanasugi T., Isurugi C., Oyama R. et al. Fetal goiter associated with preconception hysterosalpingography using an oil-soluble iodinated contrast medium. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2017. 49. 275-6. [Medline] [CrossRef]
  41. van Welie N., Roest I., Portela M., van Rijswijk J., Koks C., Lambalk C.B. et al. H2Oil Study Group Thyroid function in neonates conceived after hysterosalpingography with iodinated contrast. Hum. Reprod. 2020. 35. 1159-67. [Medline] [CrossRef]
  42. Thomas J.V., Collett-Solberg P.F. Perinatal goiter with increased iodine uptake and hypothyroidism due to excess maternal iodine ingestion. Horm. Res. 2009. 72. 344-7. [Medline]
  43. Overcash R.T., Marc-Aurele K.L., Hull A.D., Ramos G.A. Maternal iodine exposure: a case of fetal goiter and neonatal hearing loss. Pediatrics. 2016. 137. e20153722. [Medline] [CrossRef]
  44. Hardley M.T., Chon A.H., Mestman J., Nguyen C.T., Geffner M.E., Chmait R.H. Iodine-induced fetal hypothyroidism: diagnosis and treatment with intra-amniotic levothyroxine. Horm. Res. Paediatr. 2018. 90. 419-23. [Medline] [CrossRef]
  45. Rogan W.J., Paulson J.A., Baum C., Brock-Utne A.C., Brumberg H.L., Campbell C.C. et al. Council on Environmental Health. Iodine deficiency, pollutant chemicals, and the thyroid: new information on an old problem. Pediatrics. 2014. 133. 1163-6. [Medline] [CrossRef]
  46. Leung A.M., Pearce E.N., Braverman L.E. Iodine content of prenatal multivitamins in the United States. N. Engl. J. Med. 2009. 360. 939-40. [Medline] [CrossRef]
  47. Food and Nutrition Board. 8. Iodine. In: Institute of Medicine (US) Panel on Micronutrients, editor. Dietary reference intakes for vitamin A, vitamin K, arsenic, boron, chromium, copper, iodine, iron, manganese, molybdenum, nickel, silicon, vanadium, and zinc. Washington (DC): National Academy Press; 2001. Р. 258-89.
  48. Study Group for dietary reference intakes. Dietary reference intakes for Japanese 2020 ver. Japan: Ministry of Health, Labor and Welfare; 2020 (in Japanese).
  49. Takamura N., Hamada A., Yamaguchi N., Matsushita N., Tarasiuk I., Ohashi T. et al. Urinary iodine kinetics after oral loading of potassium iodine. Endocr. J. 2003. 50. 589-93. [Medline] [CrossRef]
  50. Maruo Y., Takahashi H., Soeda I., Nishikura N., Matsui K., Ota Y. et al. Transient congenital hypothyroidism caused by biallelic mutations of the dual oxidase 2 gene in Japanese patients detected by a neonatal screening program. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008. 93. 4261-7. [Medline] [CrossRef]
  51. Ohye H., Fukata S., Hishinuma A., Kudo T., Nishihara E., Ito M. et al. A novel homozygous missense mutation of the dual oxidase 2 (DUOX2) gene in an adult patient with large goiter. Thyroid. 2008. 18. 561-6. [Medline] [CrossRef]
  52. Moreno J.C., Bikker H., Kempers M.J., van Trotsenburg A.S., Baas F., de Vijlder J.J. et al. Inactivating mutations in the gene for thyroid oxidase 2 (THOX2) and congenital hypothyroidism. N. Engl. J. Med. 2002. 347. 95-102. [Medline] [CrossRef]
  53. Pfarr N., Korsch E., Kaspers S., Herbst A., Stach A., Zimmer C. et al. Congenital hypothyroidism caused by new mutations in the thyroid oxidase 2 (THOX2) gene. Clin. Endocrinol. (Oxf). 2006. 65. 810-5. [Medline] [CrossRef]
  54.  Maruo Y., Nagasaki K., Matsui K., Mimura Y., Mori A., Fukami M. et al. Natural course of congenital hypothyroidism by dual oxidase 2 mutations from the neonatal period through puberty. Eur. J. Endocrinol. 2016. 174. 453-63. [Medline] [CrossRef]
  55. Jin H.Y., Heo S.H., Kim Y.M., Kim G.H., Choi J.H., Lee B.H. et al. High frequency of DUOX2 mutations in transient or permanent congenital hypothyroidism with eutopic thyroid glands. Horm. Res. Paediatr. 2014. 82. 252-60. [Medline] [CrossRef]
  56. Narumi S., Muroya K., Asakura Y., Aachi M., Hasegawa T. Molecular basis of thyroid dyshormonogenesis: genetic screening in population-based Japanese patients. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011. 96. E1838-42. [Medline] [CrossRef]
  57. Muzza M., Rabbiosi S., Vigone M.C., Zamproni I., Cirello V., Maffini M.A. et al. The clinical and molecular characterization of patients with dyshormonogenic congenital hypothyroidism reveals specific diagnostic clues for DUOX2 defects. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014. 99. E544-53. [Medline] [CrossRef]
  58. Fuse Y., Ogawa H., Fujita M., Arata N., Harada S., Oha–shi T. et al. Maternal-neonatal relationship of iodine metabolism in perinatal period: Changes in urinary iodine excretion in Japanese mothers and newborn infants. Presented at 15th International & 14th European Congress of Endocrinology. 2012. Florence, Italy. Endocrine Abstracts. 2012. 29. P1640.
  59. Tachibana M., Miyoshi Y., Fukui M., Onuma S., Fukuoka T., Satomura Y. et al. Urinary iodine and thyroglobulin are useful markers in infants suspected of congenital hypothyroidism based on newborn screening. Journal of pediatric endocrinology & metabolism. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2021. [CrossRef]
  60. Narumi S., Muroya K., Asakura Y., Adachi M., Hasegawa T. Transcription factor mutations and congenital hypothyroidism: systematic genetic screening of a population-based cohort of Japanese patients. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010. 95. 1981-5. [Medline] [CrossRef]
  61. Tanaka T., Aoyama K., Suzuki A., Saitoh S., Mizuno H. Clinical and genetic investigation of 136 Japanese patients with congenital hypothyroidism. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2020. 33. 691-701. [Medline] [CrossRef]
  62. Yamaguchi T., Nakamura A., Nakayama K., Hishimura N., Morikawa S., Ishizu K. et al. Targeted next-generation sequencing for congenital hypothyroidism with positive neonatal TSH screening. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2020. 105. e2825-33. [Medline] [CrossRef]
  63. de Filippis T., Marelli F., Nebbia G., Porazzi P., Corbetta S., Fugazzola L. et al. JAG1 loss-of-function variations as a novel predisposing event in the pathogenesis of congenital thyroid defects. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2016. 101. 861-70. [Medline] [CrossRef]
  64. Gannon T., Perveen R., Schlecht H., Ramsden S., Anderson B., Kerr B. et al. DDD study Further delineation of the KAT6B molecular and phenotypic spectrum. Eur. J. Hum. Genet. 2015. 23. 1165-70. [Medline] [CrossRef]
  65. Fu C., Luo S., Zhang Y., Fan X., D’Gama A.M., Zhang X. et al. Chromosomal microarray and whole exome sequencing identify genetic causes of congenital hypothyroidism with extra-thyroidal congenital malformations. Clin. Chim. Acta. 2019. 489. 103-8. [Medline] [CrossRef]
  66. Fagman H., Liao J., Westerlund J., Andersson L., Morrow B.E., Nilsson M. The 22q11 deletion syndrome candidate gene Tbx1 determines thyroid size and positioning. Hum. Mol. Genet. 2007. 16. 276-85. [Medline] [CrossRef]
  67. Kariyawasam D., Rachdi L., Carre A., Martin M., Hou–lier M., Janel N. et al. DYRK1A BAC transgenic mouse: a new model of thyroid dysgenesis in Down syndrome. Endocrinology. 2015. 156. 1171-80. [Medline] [CrossRef]
  68. de Filippis T., Gelmini G., Paraboschi E., Vigone M.C., Di Frenna M., Marelli F. et al. A frequent oligogenic involvement in congenital hypothyroidism. Hum. Mol. Genet. 2017. 26. 2507-14. [Medline] [CrossRef]
  69. Fan X., Fu C., Shen Y., Li C., Luo S., Li Q. et al. Next-gene–ration sequencing analysis of twelve known causative genes in congeni–tal hypothyroidism. Clin. Chim. Acta. 2017. 468. 76-80. [Medline] [CrossRef]
  70. Makretskaya N., Bezlepkina O., Kolodkina A., Kiyaev A., Vasilyev E.V., Petrov V. et al. High frequency of mutations in ‘dyshormonogenesis genes’ in severe congenital hypothyroidism. PLoS One. 2018. 13. e0204323. [Medline] [CrossRef]
  71. Peters C., van Trotsenburg A.S.P., Schoenmakers N. Diagnosis of endocrine disease: Congenital hypothyroidism: update and perspectives. Eur. J. Endocrinol. 2018. 179. R297-317. [Medline] [CrossRef]
  72. Stoupa A., Kariyawasam D., Muzza M., de Filippis T., Fugazzola L., Polak M. et al. New genetics in congenital hypothyroidism. Endocrine. 2021. 71. 696-705. [Medline] [CrossRef]
  73. Eugster E.A., LeMay D., Zerin J.M., Pescovitz O.H. Definitive diagnosis in children with congenital hypothyroidism. J. Pediatr. 2004. 144. 643-7. [Medline] [CrossRef]
  74. Unuvar T., Demir K., Abaci A., Buyukgebiz A., Bober E. The role of initial clinical and laboratory findings in infants with hyperthyrotropinemia to predict transient or permanent hypothyroidism. J. Clin. Res. Pediatr. Endocrinol. 2013. 5. 170-3. [Medline] [CrossRef]
  75. Rabbiosi S., Vigone M.C., Cortinovis F., Zamproni I., Fugazzola L., Persani L. et al. Congenital hypothyroidism with eutopic thyroid gland: analysis of clinical and biochemical features at diagnosis and after re-evaluation. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013. 98. 1395-402. [Medline] [CrossRef]
  76. Cho M.S., Cho G.S., Park S.H., Jung M.H., Suh B.K., Koh D.G. Earlier re-evaluation may be possible in pediatric patients with eutopic congenital hypothyroidism requiring lower L-thyroxine doses. Ann. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2014. 19. 141-5. [Medline] [CrossRef]
  77. Messina M.F., Aversa T., Salzano G., Zirilli G., Sferlazzas C., De Luca F. et al. Early discrimination between transient and permanent congenital hypothyroidism in children with Eutopic gland. Horm. Res. Paediatr. 2015. 84. 159-64. [Medline] [CrossRef]
  78. Kara C., Gunindi F., Can Yilmaz G., Aydin M. Transient congenital hypothyroidism in Turkey: an analysis on frequency and natural course. J. Clin. Res. Pediatr. Endocrinol. 2016. 8. 170-9. [Medline] [CrossRef]
  79.  Fu C., Luo S., Li Y., Li Q., Hu X., Li M. et al. The incidence of congenital hypothyroidism (CH) in Guangxi, China and the predictors of permanent and transient CH. Endocr. Connect. 2017. 6. 926-34. [Medline] [CrossRef]
  80. Park I.S., Yoon J.S., So C.H., Lee H.S., Hwang J.S. Predictors of transient congenital hypothyroidism in children with eutopic thyroid gland. Ann. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2017. 22. 115-8. [Medline] [CrossRef]
  81. Zdraveska N., Zdravkovska M., Anastasovska V., Sukarova-–Angelovska E., Kocova M. Diagnostic re-evaluation of congenital hypothyroidism in Macedonia: predictors for transient or permanent hypothyroidism. Endocr. Connect. 2018. 7. 278-85. [Medline] [CrossRef]
  82. Saba C., Guilmin-Crepon S., Zenaty D., Martinerie L., Paul–sen A., Simon D. et al. Early determinants of thyroid function outcomes in children with congenital hypothyroidism and a normally located thyroid gland: a regional cohort study. Thyroid. 2018. 28. 959-67. [Medline] [CrossRef]
  83. Oron T., Lazar L., Ben-Yishai S., Tenenbaum A., Yackobovitch-Gavan M., Meyerovitch J. et al. Permanent vs transient congenital hypothyroidism: assessment of predictive variables. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2018. 103. 4428-36. [Medline] [CrossRef]
  84. Higuchi S., Hasegawa Y. Levothyroxine dosages less than 2.4 pg/kg/day at 1 year and 1.3 pg/kg/day at 3 years of age may predict transient congenital hypothyroidism. Clin. Pediatr. Endocrinol. 2019. 28. 127-33. [Medline] [CrossRef]
  85. Itonaga T., Higuchi S., Shimura K., Nagasaki K., Satoh M., Takubo N. et al. Levothyroxine dosage as predictor of permanent and transient congenital hypothyroidism: a multicenter retrospective study in Japan. Horm. Res. Paediatr. 2019. 92. 45-51. [Medline] [CrossRef]
  86. Park E.S., Yoon J.Y. Factors associated with permanent hypothyroidism in infants with congenital hypothyroidism. BMC Pediatr. 2019. 19. 453. [Medline] [CrossRef]
  87. Asena M., Demiral M., Unal E., Ocal M., Demirbilek H., Ozbek M.N. Validity of six month L-thyroxine dose for differentiation of transient or permanent congenital hypothyroidism. J. Clin. Res. Pediatr. Endocrinol. 2020. 12. 275-80. [Medline] [CrossRef]
  88. Matejek N., Tittel S.R., Haberland H., Rohrer T., Busemann E.M., Jorch N. et al. Predictors of transient congenital primary hypothyroidism: data from the German registry for congenital hypothyroidism (AQUAPE “HypoDok”). Eur. J. Pediatr. 2021. 180. 2401-8. [Medline] [CrossRef]
  89. Yamamura H., Kokumai T., Furuya A., Suzuki S., Tanaha–shi Y., Azuma H. Increase in doses of levothyroxine at the age of 3 years and above is useful for distinguishing transient and permanent congenital hypothyroidism. Clin. Pediatr. Endocrinol. 2020. 29. 143-9. [Medline] [CrossRef]
  90. Mehran L., Azizi F., Mousapour P., Cheraghi L., Yarahmadi S., Amirshekari G. et al. Development of a risk prediction model for early discrimination between permanent and transient congenital hypothyroidism. Endocrine. 2021. 73. 374-83. [Medline] [CrossRef]
  91. Cooper D.S., Axelrod L., DeGroot L.J., Vickery A.L. Jr, Maloof F. Congenital goiter and the development of metastatic follicular carcinoma with evidence for a leak of nonhormonal iodide: clinical, pathological, kinetic, and biochemical studies and a review of the literature. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1981. 52. 294-306. [Medline] [CrossRef]
  92. Medeiros-Neto G., Stanbury J. Thyroid malignancy and dyshormonogenetic goiter. Inherited disorders of the thyroid system. 1st ed. Boca Raton, FL1994. Р. 207-18.
  93. Drut R., Moreno A. Papillary carcinoma of the thyroid deve–loped in congenital dyshormonogenetic hypothyroidism without goiter: Diagnosis by FNAB. Diagn. Cytopathol. 2009. 37. 707-9. [Medline] [CrossRef]
  94. Şıklar Z., Berberoğlu M., Yağmurlu A., Hacıhamdioğlu B., Savaş Erdeve S., Fitöz S. et al. Synchronous occurrence of papillary carcinoma in the thyroid gland and thyroglossal duct in an adolescent with congenital hypothyroidism. J. Clin. Res. Pediatr. Endocrinol. 2012. 4. 30-3. [Medline] [CrossRef]
  95. Eremija J., Milenkovic T., Mitrovic K., Todorovic S., Vuko–vic R., Plavsic L. The first case of papillary thyroid carcinoma in an adolescent with congenital dyshormonogenetic hypothyroidism in Serbia. Vojnosanit Pregl. 2014. 71. 1078-80. [Medline] [CrossRef]
  96. Hishinuma A., Fukata S., Kakudo K., Murata Y., Ieiri T. High incidence of thyroid cancer in long-standing goiters with thyroglobulin mutations. Thyroid. 2005. 15. 1079-84. [Medline] [CrossRef]
  97. Alzahrani A.S., Baitei E.Y., Zou M., Shi Y. Clinical case semi–nar: metastatic follicular thyroid carcinoma arising from congenital goiter as a result of a novel splice donor site mutation in the thyroglobulin gene. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006. 91. 740-6. [Medline] [CrossRef]
  98. Raef H., Al-Rijjal R., Al-Shehri S., Zou M., Al-Mana H., Baitei E.Y. et al. Biallelic p.R2223H mutation in the thyroglobulin gene causes thyroglobulin retention and severe hypothyroidism with subsequent development of thyroid carcinoma. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010. 95. 1000-6. [Medline] [CrossRef]
  99. Fukata S. A case of thyroglobulin mutations (In Japanese). Journal of the Japan Thyroid Association. 2010. 1. 53-5.
  100. Yoon J.H., Hong A.R., Kim H.K., Kang H.C. Anaplastic thyroid cancer arising from dyshormonogenetic goiter: c.3070T>C and novel c.7070T>C mutation in the thyroglobulin gene. Thyroid. 2020. 30. 1676-80. [Medline] [CrossRef]
  101. Medeiros-Neto G., Gil-Da-Costa M.J., Santos C.L., Medina A.M., Silva J.C., Tsou R.M. et al. Metastatic thyroid carcinoma arising from congenital goiter due to mutation in the thyroperoxidase gene. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998. 83. 4162-6. [Medline]
  102. Chertok Shacham E., Ishay A., Irit E., Pohlenz J., Tenenbaum-Rakover Y. Minimally invasive follicular thyroid carcinoma developed in dyshormonogenetic multinodular goiter due to thyroid peroxidase gene mutation. Thyroid. 2012. 22. 542-6. [Medline] [CrossRef]
  103. Agretti P., Bagattini B., De Marco G., Di Cosmo C., Dionigi G., Vitti P. et al. Papillary thyroid cancer in a patient with congenital goitrous hypothyroidism due to a novel deletion in NIS gene. Endocrine. 2016. 54. 256-8. [Medline] [CrossRef]
  104. Camargo R., Limbert E., Gillam M., Henriques M.M., Fernandes C., Catarino A.L. et al. Aggressive metastatic follicular thyroid carcinoma with anaplastic transformation arising from a long-standing goiter in a patient with Pendred’s syndrome. Thyroid. 2001. 11. 981-8. [Medline] [CrossRef]
  105. Sakurai K., Hata M., Hishinuma A., Ushijima R., Okada A., Taeda Y. et al. Papillary thyroid carcinoma in one of identical twin patients with Pendred syndrome. Endocr. J. 2013. 60. 805-11. [Medline] [CrossRef]
  106. Nikiforov Y.E., Nikiforova M.N. Molecular genetics and diagnosis of thyroid cancer. Nat. Rev. Endocrinol. 2011. 7. 569-80. [Medline] [CrossRef]
  107. McLeod D.S., Watters K.F., Carpenter A.D., Ladenson P.W., Cooper D.S., Ding E.L. Thyrotropin and thyroid cancer diagnosis: a systematic review and dose-response meta-analysis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. 97. 2682-92. [Medline] [CrossRef]
  108. Francis G.L., Waguespack S.G., Bauer A.J., Angelos P., Benvenga S., Cerutti J.M. et al. American Thyroid Association Guidelines Task Force. Management guidelines for children with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid. 2015. 25. 716-59. [Medline] [CrossRef]
  109. Zheng J., Li C., Lu W., Wang C., Ai Z. Quantitative assessment of preoperative serum thyrotropin level and thyroid cancer. Oncotarget. 2016. 7. 34918-29. [Medline] [CrossRef]
  110. Hishinuma A. Thyroglobulin gene abnormalities. Rinsho Byori. 2005. 53. 935-41 (in Japanese). [Medline]
  111. Hishinuma A., Ieiri T., Fukata S., Miyauchi A. Thyroglo–bulin gene abnormalities. Nihon Rinsho. 2005. 63 (Suppl. 10). 31-5 (in Japanese). [Medline]
  112. De Jaco A., Dubi N., Camp S., Taylor P. Congenital hypothyroidism mutations affect common folding and trafficking in the o/p-hydrolase fold proteins. FEBS J. 2012. 279. 4293-305. [Medline] [CrossRef]
  113. Kryston T.B., Georgiev A.B., Pissis P., Georgakilas A.G. Role of oxidative stress and DNA damage in human carcinogenesis. Mutat. Res. 2011. 711. 193-201. [Medline] [CrossRef]
  114. Ameziane El Hassani R., Buffet C., Leboulleux S., Dupuy C. Oxidative stress in thyroid carcinomas: biological and clinical significance. Endocr. Relat. Cancer. 2019. 26. R131-43. [Medline] [CrossRef]
  115. Hamburger J.I., Hamburger S.W. Thyroidal hemiagenesis. Report of a case and comments on clinical ramifications. Arch. Surg. 1970. 100. 319-20. [Medline] [CrossRef]
  116. Greening W.P., Sarker S.K., Osborne M.P. Hemiagenesis ofthe thyroid gland. Br. J. Surg. 1980. 67. 446-8. [Medline] [CrossRef]
  117. Massine R.E., Durning S.J., Koroscil T.M. Lingual thyroid carcinoma: a case report and review of the literature. Thyroid. 2001. 11. 1191-6. [Medline] [CrossRef]
  118. Sturniolo G., Violi M.A., Galletti B., Baldari S., Campenni A., Vermiglio F. et al. Differentiated thyroid carcinoma in lingual thyroid. Endocrine. 2016. 51. 189-98. [Medline] [CrossRef]
Оригінал статті надрукований
у Clin. Pediatr. Endocrinol. 2023. 32(1). 11-25.
doi: 10.1297/cpe.2022-0016

Вернуться к номеру