Журнал «Здоровье ребенка» Том 18, №2, 2023

Розширення програми неонатального скринінгу в Україні із жовтня 2022 року стало вагомою подією розвитку вітчизняної медицини. Україна, незважаючи на тяжкі виклики війни і тягар пандемії COVID-19, змогла вийти на рівень провідних країн Європи, у яких скринінг новонароджених охоплює понад 20 нозологій. Тяжкі комбіновані імунодефіцити (ТКІД) увійшли до списку захворювань, що включені до програми розширеного масового скринінгу новонароджених. У даній статті автори концентрують увагу на викликах, з якими вони стикнулися при виконанні першого пілотного проєкту в Україні з неонатального скринінгу тяжких комбінованих імунодефіцитів за допомогою визначення TREC і KREC. Методика дозволяє визначати не лише ТКІД, але й інші стани, які перебігають з Т- і/або В-лімфопенією, що можна вважати як перевагою, так і недоліком методу, адже він потребує встановлення необхідного рівня референтного значення (cutoff). При скринінгу на імунодефіцитні стани критично важливою є терміновість дослідження. Тому організаційні питання і злагоджене функціонування всієї скринінгової програми мають велике значення. Проведений аналіз з урахуванням власного досвіду і даних літератури окреслив питання, які потребують вирішення при подальшому впровадженні скринінгу ТКІД. Удосконалення алгоритму скринінгу (з проведенням уточнюючих обстежень при заборі другого зразка чи генетичного обстеження панелі ТКІД уже з першого зразка); визначення шляху пацієнта з позитивним результатом TREC; вирішення питання визначення субпопуляції лімфоцитів методом проточної цитометрії на рівні обласних центрів; питання БЦЖ-вакцинації і запобігання цитомегаловірусній інфекції; проведення тренінгів з лікарями, залученими до програми скринінгу; поширення інформації серед медичної спільноти і загалом серед населення дозволить покращити програму скринінгу новонароджених на ТКІД, скоротить шлях пацієнта до діагнозу, що в кінцевому підсумку може мати позитивний вплив на якість і тривалість життя пацієнтів з тяжкими Т- і/або В-лімфопеніями.

The expansion of the neonatal screening program in Ukraine from October 2022 became an important achievement in the development of domestic medicine. Despite the severe challenges of the war and the burden of the COVID-19 pandemic, Ukraine was able to reach the level of the leading European countries, in which screening of newborns covers more than 20 disorders. Severe combined immunodeficiencies (SCID) are among the diseases included in the program of expanded mass screening of newborns. In this article, the authors focus on the challenges they faced during the implementation of the first pilot project in Ukraine on newborn screening for severe combined immunodeficiencies using TREC and KREC assay. The method allows to determine not only SCID, but also other conditions that occur with T- and/or B-lymphopenia, which can be considered both an advantage and a disadvantage of the method, because it requires to set the certain level of cutoff. The urgency of the investigation is critically important for SCID screening. Therefore, organizational issues and the coordinated functioning of the entire screening program are of decisive importance. The conducted analysis, considering our own experience and data of other studies, outlined the issues that need to be resolved in the further implementation of screening for SCID. Improvement of the screening algorithm (with clarifying examinations when taking the second sample, or genetic examination of the SCID panel already from the first sample); determining the path of a patient with a positive TREC result; solving the issue of measuring the lymphocyte subsets by flow cytometry at the regional centers; issues of BCG vaccination and prevention of cytomegalovirus infection; conducting trainings with doctors involved in the screening program; sharing the information among the medical community and the public will improve the newborn screening program for SCID, shorten the patient’s path to diagnosis, which in the end may have a positive impact on the quality of life and life expectancy of those with severe T- and/or B-lymphopenia.

тяжкі комбіновані імунодефіцити; неонатальний скринінг; TREC; KREC; уроджені помилки імунітету

severe combined immunodeficiencies; newborn screening; TREC; KREC; inborn errors of immunity

1. Loeber J.G., Platis D., Zetterström R.H., Almashanu S., Boemer F., Bonham J.R. et al. Neonatal Screening in Europe Revisited: An ISNS Perspective on the Current State and Developments Since 2010. Int. J. Neonatal Screen. 2021. № 7(1). P. 15. doi: 10.3390/ijns7010015.
2. Антіпкін Ю.Г., Знаменська Т.К., Воробйова О.В., Кузнецов І.Е., Дженчако О.О. Практичні кроки щодо удосконалення діагностики спадкових хвороб обміну речовин у новонароджених та дітей старшого віку в Україні. Неонатологія, хірургія та перинатальна медицина. 2019. Т. IX. № 1(31). С. 5-15. DOI: 10.24061/2413-4260.IX.1.31.2019.1.
3. Chan K., Puck J.M. Development of population-based newborn screening for severe combined immunodeficiency. J. Allergy Clin. Immunol. 2005. Vol. 115. № 2. P. 391-398. doi: 10.1016/j.jaci.2004.10.012.
4. van Zelm M.C., Szczepanski T., van der Burg M., van Dongen J.J. Replication history of B lymphocytes reveals homeostatic proliferation and extensive antigen-induced B cell expansion. J. Exp. Med. 2007. Vol. 204. № 3. P. 645-655. doi: 10.1084/jem.20060964.
5. Боярчук О.Р. Неонатальний скринінг тяжких комбінованих імунодефіцитів: доцільність, можливості й перспективи. Здоров’я дитини. 2020. Т. 15. № 6. С. 471-479.
6. Puck J.M. Newborn screening for severe combined immunodeficiency and T-cell lymphopenia. Immunol. Rev. 2019. Vol. 287. № 1. P. 241-252. doi:10.1111/imr.12729.
7. Stegantseva M.V., Guryanova I.E., Sakovich I.S., Polyakova E.A., Belevtsev M.V. Method of quantitative assay of circular molecules of T- and B-cell receptor, TREC and KREC, in peripheral blood by real-time PCR. Eurasian Journal of Oncology. 2017. № 5(3). P. 449-456.
8. Гаріян Т.В., Боярчук О.Р., Ярема Н.М. та ін. Неонатальний скринінг в Україні: нові виклики. Неонатологія, хірургія та перинатальна медицина. 2020. Т. Х. № 3(37). С. 15-19. DOI: 10.24061/2413-4260.X.3.37.2020.2.
9. Makukh H.V., Boyarchuk O.R., Kravets V.S., Yarema N.M., Shimanska I.E., Kinash M.I. et al. Determining the Number of TREC and KREC Copies for Screening of Inborn Errors of Immunity. Cytology and Genetics. 2023. Vol. 57. № 18. P. 12-18. DOI: 10.3103/S009545272301005X.
10. Boyarchuk O., Yarema N., Kravets V., Shulhai O., Shymanska I., Chornomydz I., et al. Newborn screening for severe combined immunodeficiency: The results of the first pilot TREC and KREC study in Ukraine with involving of 10,350 neonates. Front. Immunol. 2022 Sep 15. № 13. P. 999664. doi: 10.3389/fimmu.2022.999664.
11. Boyarchuk O., Makukh H., Kostyuchenko L., Yarema N., Haiboniuk I., Kravets V., et al. TREC/KREC levels in children with ataxia-telangiectasia. Immunol. Res. 2021. № 69(5). P. 436-444. doi: 10.1007/s12026-021-09216-1.
12. Boyarchuk O., Hariyan T., Yarema N., Kinash M. Benefits challenges and prospects of newborn screening for primary immunodeficiency. Arch. Balk. Med. Union. 2021. № 56(1). P. 72-79. https://doi.org/10.31688/ABMU.2021.56.1.09.
13. Blom M., Bredius R.G.B., Weijman G., Dekkers E.H.B.M., Kemper E.A., van den Akker M.E. et al. Introducing newborn screening for severe combined immunodeficiency (SCID) in the Dutch neonatal screening program. Int. J. Neonatal Screen. 2018. № 4. P. 1-10. https://doi.org/10.3390/ijns4040040.
14. Audrain M., Thomas C., Mirallie S., Bourgeois N., Sebille V., Rabetrano H. et al. Evaluation of the T-cell receptor excision circle assay performances for severe combined immunodeficiency neonatal screening on Guthrie cards in a French single centre study. Clin. Immunol. 2014. № 150. P. 137-139. doi: 10.1016/j.clim.2013.11.012.
15. Blom M., Pico-Knijnenburg I., Sijne-van Veen M., Boelen A., Bredius R.G.M., van der Brug M., Schielen P.J.C.I. An evaluation of the TREC assay with regard to the integration of SCID screening into the Dutch newbon screening program. Clin. Immunol. 2017. № 180. P. 106-110. doi: 10.3390/ijns4040040.
16. King J., Hammarström L. Newborn screening for primary immunodeficiency diseases: history, current and future practice. J. Clin. Immunol. 2018. № 38. P. 56-66. doi: 10.1007/s10875-017-0455-x.
17. Sharapova S.O., Pashchenko O.E., Bondarenko A.V., Vakhlyarskaya S.S., Prokofjeva T., Fedorova A.S. et al. Geographical Distribution, Incidence, Malignancies, and Outcome of 136 Eastern Slavic Patients With Nijmegen Breakage Syndrome and NBN Founder Variant c.657_661del5. Front Immunol. 2021. № 11. P. 602482. doi: 10.3389/fimmu.2020.602482.
18. Boyarchuk O., Kostyuchenko L., Volokha A., Bondarenko A., Hilfanova A., Boyko Y. et al. Clinical and immunological presentation of ataxia-telangiectasia. Arch. Balk. Med. Union. 2020. № 55(4). P. 573-581. DOI: 10.31688/ABMU.2020.55.4.03.
19. Кinash M., Boyarchuk O., Shulhai O., Boyko Y., Hariyan T. Primary immunodeficiencies associated with DNA damage response: complexities of the diagnosis. Archives of the Balkan Medical Union. 2020. Vol. 55. № 3. P. 510-517.
20. Thomas C., Durand-Zaleski I., Frenkiel J., Mirallié S., Léger A., Cheillan D. et al. Clinical and economic aspects of newborn scree–ning for severe combined immunodeficiency: DEPISTREC study results. Clin. Immunol. 2019. № 202. P. 33-39. doi: 10.1016/j.clim.2019.03.012.
21. Giżewska M., Durda K., Winter T., Ostrowska I., Ołtarzewski M., Klein J. et al. Newborn Screening for SCID and Other Severe Primary Immunodeficiency in the Polish-German Transborder Area: Experience From the First 14 Months of Collaboration. Front. Immunol. 2020. № 11. P. 1948. doi: 10.3389/fimmu.2020.01948.
22. de Felipe B., Olbrich P., Lucenas J.M., Delgado-Pecellin C., Pavon-Delgado A., Marquez J. et al. Prospective neonatal screening for severe T- and B-lymphocyte deficiencies in Seville. Pediatr. Allergy Immunol. 2016. № 27(1). P. 70-77. doi: 10.1111/pai.12501.
23. Verbsky J.W., Baker M.W., Grossman W.J., Hintermeyer M., Dasu T., Bonacci B., et al. Newborn screening for severe combined immunodeficiency; the Wisconsin experience (2008–2011). J. Clin. Immunol. 2012. № 32. P. 82-88. doi: 10.1007/s10875-011-9609-4.
24. Kwan A., Abraham R.S., Currier R., Brower A., Andruszewski K., Abbott J.K., et al. Newborn screening for combined immunodeficiency in 11 screening programs in the United States. JAMA. 2014. № 312(7). P. 729-738. doi: 10.1001/jama.2014.9132.
25. Al-Mousa H., Al-Dakheel G., Jabr A., Elbadaoui F., Abouelhoda M., Baig M. et al. High incidence of severe combined immunodeficiency disease in Saudi Arabia detected through combined T cell receptor excision circle and next generation sequencing of newborn dried blood spots. Front. Immunol. 2018. № 9. P. 782.
26. Chien Y.H., Chiang S.C., Chang K.L., Yu H.H., Lee W.I., Tsai L.P. et al. Incidence of severe combined immunodeficiency through newborn screening in a Chinese population. J. Formos. Med. Ass. 2015. № 114(1). P. 12-16. doi: 10.1016/j.jfma.2012.10.020.
27. Wilson J., Jungner G. The principles and practice of screening for disease. Geneva: World Health Organization, 1968.
28. Borte S., von Döbeln U., Fasth A., Wang N., Janzi M., Wi–niarski J., et al. Neonatal screening for severe primary immunodeficiency diseases using high-throughput triplex real-time PCR. Blood. 2012. № 119(11). Р. 2552-2555. doi: 10.1182/blood-2011-08-371021.
29. Barbaro M., Ohlsson A., Borte S., Jonsson S., Zetterström R.H., King J. et al. Newborn screening for severe primary immunodeficiency diseases in Sweden — a 2-year pilot TREC and KREC screening study. J. Clin. Immunol. 2017. № 37. P. 51-60. doi: 10.1007/s10875-016-0347-5.
30. Malvagia S., Forni G., Ombrone D., la Marca G. Development of Strategies to Decrease False Positive Results in Newborn Screening. Int. J. Neonatal Screen. 2020. № 6(4). P. 84. doi: 10.3390/ijns6040084.
31. Argudo-Ramírez A., Martín-Nalda A., Marín-Soria J.L., López-Galera R.M., Pajares-García S., González de Aledo-Castillo J.M. et al. First Universal Newborn Screening Program for Severe Combined Immunodeficiency in Europe. Two-Years’ Experience in Catalonia (Spain). Front. Immunol. 2019. № 10. P. 2406. doi: 10.3389/fimmu.2019.02406.
32. Amatuni G.S., Currier R.J., Church J.A., Bishop T., Grimba–cher E., Nguyen A.A. et al. Newborn screening for severe combined immunodeficiency and T-cell lymphopenia in California, 2010–2017. Pediatrics. 2019. № 143(2). P. e2018230 0.
33. Trück J., Prader S., Natalucci G., Hagmann C., Brotschi B., Kelly J. et al. Swiss newborn screening for severe T and B cell deficiency with a combined TREC/KREC assay — management recommendations. Swiss Med. Wkly. 2020. № 150. w20254. 
34. Chan S.B., Zhong Y., Lim S.C.J., Poh S., Teh K.L., Soh J.Y. et al. Implementation of Universal Newborn Screening for Severe Combined Immunodeficiency in Singapore While Continuing Routine Bacille-Calmette-Guerin Vaccination Given at Birth. Front. Immunol. 2022. № 12. P. 794221. doi: 10.3389/fimmu.2021.794221. 
35. Strand J., Gul K.A., Erichsen H.C., Lundman E., Berge M.C., Trømborg A.K., et al. Second-Tier Next Generation Sequencing Integra–ted in Nationwide Newborn Screening Provides Rapid Molecular Diagnostics of Severe Combined Immunodeficiency. Front. Immunol. 2020. № 11. P. 1417. doi: 10.3389/fimmu.2020.01417.
36. Yarema N.M., Makukh H.V., Virstyuk L.M., Fedynska O.V., Boyarchuk O.R. A clinical case of combined immunodeficiency diagnosed by TREC assay. Modern Pediatrics. Ukraine. 2022. № 5(125). P. 123-127. doi: 10.15574/SP.2022.125.123.
37. Chien Y.-H., Yu H.-H., Lee N.-C., Ho H.-C., Kao S.-M., Lu M.-Y. et al. Newborn Screening for Severe Combined Immunodeficiency in Taiwan. International Journal of Neonatal Screening. 2017. № 3(3). P. 16. https://doi.org/10.3390/ijns3030016.
38. Наказ МОЗ України № 2142 від 01.10.2021: Про забезпечення розширеного неонатального скринінгу в Україні. https://zakon.rada.gov.ua/laws/show/z1403-21/print.
39. Aranda C.S., Guimarães R.R., de Gouveia-Pereira Pimentel M. Combined immunodeficiencies. J. Pediatr (Rio J.). 2021. № 97. Suppl 1. P. S39-S48. doi: 10.1016/j.jped.2020.10.014. 
40. Kwan A., Puck J.M. History and Current Status of Newborn Screening for Severe Combined Immunodeficiency. Semin Perinatol. 2015. № 39(3). P. 194-205. doi: 10.1053/j.semperi.2015.03.004. 
41. Boyarchuk O., Volokha A., Hariyan T., Kinash M., Volyanska L., Birchenko I. et al. The impact of combining educational program with the improving of infrastructure to diagnose on early detection of primary immunodeficiencies in children. Immunol. Res. 2019. Vol. 67. № 4–5. P. 390-397. DOI: 10.1007/s12026-019-09103-w.
42. Boyarchuk O., Yarema N., Kinash M., Chornomydz I. Newborn screening for severe combined immunodeficiency: clinical and cost-effectiveness approaches. Pol. Merkur. Lekarski. 2021. № 49(289). P. 80-83.