Международный неврологический журнал Том 19, №2, 2023

Посідаючи друге місце серед причин смерті та третє — серед причин інвалідності, інсульт є серйозною проблемою глобальної системи охорони здоров’я (Chugh, 2019). До 80 % усіх інсультів виникають унаслідок тромботичної або емболічної оклюзії церебральної артерії і є ішемічними (Warburton et al., 2011). Лікування гострого ішемічного інсульту (ГІІ) вдосконалюється, проте кількість осіб, для яких можливе застосування реканалізації, тромболізису і механічної тромбектомії, досі є невеликою. Актуальною є розробка стратегій, спрямованих на патофізіологічний каскад, що запускається внаслідок ішемії та призводить до необоротного пошкодження тканин (Phipps et al., 2020; Muresanu et al., 2016). Одним з перспективних підходів є застосування Церебролізину, нейротрофічного препарату з мультимодальним механізмом дії, для лікування і реабілітації осіб з гострим ішемічним інсультом. 

Вивченню інноваційних концепцій нейропротекції і нейровідновлення присвячено багато клінічних досліджень. Однак результати лише кількох з них, здійснених за останні десятиліття, збагатили пул позитивних результатів на користь широкої концепції захисту та реабілітації мозку. Розглядаючи специфічні підходи, мали суперечливі докази, а також приділяли увагу терапевтичним схемам, зосередженим на стратегіях супресії або мономодальності (Muresanu et al., 2012). 

У серпні 2021 р. у журналі Stroke, який випускає Американська асоціація серця (AHA), опубліковано статтю P.D. Lyden «Cerebroprotection for acute ischemic stroke: looking ahead», у якій автор зазначив, що застосування для лікування пацієнтів із ГІІ так званих агентів єдиної мішені, тобто препаратів, дія яких спрямована на конкретний молекулярний механізм, виявилося неефективним. 

Термін «нейропротекція» слід замінити, оскільки він став неоднозначним: захист усієї нервово-судинної одиниці можна назвати церебральною цитопротекцією або церебропротекцією. Досягнення успіху в церебропротекції, що є доповненням до реканалізації або самостійним лікуванням, потребує нових визначень, які враховують важливість диференціальної вразливості нейроваскулярної одиниці. На його думку, плідним є зосередження на плейотропних агентах, які за допомогою кількох механізмів діють на множинні мішені, сприяючи зменшенню вогнища ішемії (Lyden, 2021). Прикладом фармакологічного засобу з комплексним механізмом дії є Церебролізин®. Низькомолекулярні нейропептиди й вільні амінокислоти в складі препарату діють подібно до нейротрофічних чинників, сприяючи нейротрофічній стимуляції, ней-ромодуляції нейрональної і синаптичної пластичності та метаболічній регуляції; інгібують утворення вільних радикалів, зменшують нейрозапалення і можуть мати вплив на апоптоз через його ефектор — протеазу кальпаїн (Muresanu et al., 2016). Церебролізин® має мультимодальну плейотропну дію, що забезпечує не тільки негайну нейропротекцію, але й тривалу нейрорегенерацію, активуючи ендогенні відповіді в пацієнтів із серцево-судинними й нейродегенеративними захворюваннями, зокрема інсультом (Muresanu et al., 2019). Посилюючи нейрогенез і олігодендрогенез, Церебролізин® активує шлях Sonic hedgehog (висококонсервативний шлях сигналінгу та модуляції патернування — формування в процесі ембріонального розвитку різних підтипів нейронів із клітин-попередників у правильному просторовому порядку), що визначає поліпшення неврологічних функцій після інсульту (Palma et al., 2005). Одним із прикладів є активація Gli-комплексу, що відповідає за експресію диференційних генів, сприяючи процесам нейровідновлення (Zhang et al., 2013). Здатність Церебролізину індукувати ней-ровідновлення зумовлює його ефективність у період реабілітації після інсульту. Його застосовують на додаток до стандартних підходів до лікування пацієнтів після ГІІ (Muresanu et al., 2019). Церебролізин® може мати вираженіший вплив на нейрорегенерацію, ніж на нейропротекцію (Brainin, 2018). Його використовують для лікування і реабілітації після інсульту в понад 50 країнах Європи й Азії (Fiani et al., 2021). 

Ефективність

Результати низки клінічних досліджень підтвердили мультимодальну й плейотропну дію Церебролізину щодо поліпшення неврологічного статусу в пацієнтів, які перенесли ГІІ, зокрема в комбінації з тромболітичною терапією і стандартною програмою нейрореабілітації. W. Lang et al. (2013) вивчали безпеку й ефективність поєднання альтеплази (rt-PA) із Церебролізином у пацієнтів із ГІІ. У групі поєднання Церебролізину з rt-PA проти групи плацебо значно більше пацієнтів мали позитивну відповідь щодо неврологічних результатів протягом 10-денної терапії. Дослідження D.F. Muresanu et al. (2016) CARS1 засвідчило позитивний вплив Церебролізину в комбінації зі стандартною програмою фізичної реабілітації як на функціональні, так і на загальні результати реабілітації після інсульту на ранніх стадіях. В осіб, які отримували Церебролізин®, через 90 днів рухова функція верхніх кінцівок відновлювалася краще, ніж у тих, хто приймав плацебо.

Продемонстровано значну перевагу Церебролізину щодо поліпшення ранньої рухової активності за результатами тесту для оцінювання функції верхньої кінцівки ARAT порівняно з плацебо (критерій Манна — Уїтні 0,71; 95% ДІ 0663–0679; р < 0,001).

Найнижчу частоту серйозних побічних подій порівняно з плацебо спостерігали при використанні найвищої дози Церебролізину (50 мл), що свідчить про помірне зниження співвідношення ризиків (RR = 0,6). Спостерігалася тенденція до переваги високих доз Церебролізину щодо виникнення серйозних побічних реакцій при лікуванні пацієнтів з ішемічним інсультом середнього й тяжкого ступенів. Комплексний метааналіз підтвердив профіль безпеки Церебролізину (порівняно з плацебо) для пацієнтів після ГІІ (Strilciuc et al., 2021). 

Дослідження «вартість — ефективність» 

E. Walter et al. (2015) продемонстрували, що в пацієнтів із діагнозом «гострий ішемічний гемісферний інсульт», які отримували комбінацію альтеплази й Церебролізину, повідомлялося про нижчі витрати порівняно з тими, хто приймав лише альтеплазу. Лікування із застосуванням нейропротекторів сприяє зниженню витрат, пов’язаних із доглядом пацієнтів із ГІІ. Таких досліджень небагато, проте є підстави стверджувати, що Церебролізин® — економічно ефективний і має потенціал для зменшення економічного тягаря національних бюджетів як для стандартного лікування пацієнтів з інсультом різного ступеня тяжкості, так і для комбінування з іншими фармакологічними засобами (з альтеплазою) у країнах із різними типами медичного страхування (Kulikov and Abdrashitova, 2015; Kulikov et al., 2015; Walter et al., 2015; EOHSP, 2018). 

Згідно з низкою настанов Церебролізин® застосовують у гострій і хронічній фазах інсульту, а також для постінсультної реабілітації (Strilciuc et al., 2021). Церебролізин® рекомендовано в Канадському науково обґрунтованому огляді доказових даних щодо методів реабілітації після інсульту (EBRSR, 2020) для застосування в реабілітації верхньої кінцівки з геміплегією. Оцінюючи ефективність методів відновлення функцій верхньої кінцівки при геміплегічній формі ураження, автори зазначили, що для фармакотерапії використовують антидепресанти, пептиди й ботулінічний токсин, але найчастіше — препарати групи пептидів, наприклад Церебролізин®. Ідеться про позитивну роль Церебролізину в поліпшенні рухової функції (рівень доказовості 1А), спритності та впевненості в собі пацієнтів під час повсякденної діяльності (рівень доказовості 1В) (Teasell et al., 2020). В оновленій настанові Німецького товариства нейрореабілітації (DGNR, 2020) щодо реабілітації паретичної верхньої кінцівки Церебролізин® рекомендовано як частину фармакологічної реабілітації в пацієнтів після інсульту з ураженням верхньої кінцівки й порушенням моторики з початком лікування протягом перших 24–72 год після інсульту і впродовж 21 дня в/в (Platz et al., 2020). Настанови Європейської академії неврології (EAN, 2021) і Європейської федерації нейрореабілітаційних товариств (EFNR, 2021) щодо фармакологічної підтримки під час ранньої рухової реабілітації після гострого ішемічного інсульту рекомендують використовувати два фармакологічні засоби, а саме Церебролізин® і циталопрам. Церебролізин® у дозі 30 мл/добу в/в протягом щонайменше 10 днів рекомендовано для ранньої моторної нейрореабілітації пацієнтів після інсульту середнього й тяжкого ступенів. Рекомендація щодо застосування Церебролізину є найсильнішою з усіх можливих завдяки системі підтвердження GRADE (метод оцінювання якості доказів і вірогідності результатів). Клінічне обґрунтування свідчить, що застосування Церебролізину є еквівалентним доказам і рекомендаціям AHA (клас рекомендації II) (Beghi et al., 2021). Церебролізин® внесено до Уніфікованого клінічного протоколу первинної, вторинної (спеціалізованої), третинної (високоспеціалізованої) та паліативної медичної допомоги (УКПМД) «Деменція», затвердженого 2016 р., і Клінічних рекомендацій з надання медичної допомоги пацієнтам із неврологічними, психічними й поведінковими розладами, які затверджені Асоціацією неврологів, психіатрів та наркологів 2021 року: «Застосування Церебролізину 30 мл/добу в/в якомога швидше (від 24–72 год після інсульту) і, якщо добре переноситься, протягом 21 дня додатково до реабілітації (клас рекомендації Іb; рівень доказовості B-NR)». 

Через високу частоту і несприятливий прогноз ГІІ життєво важливим є застосування ефективних ліків, які мають ендогенну активність, для поліпшення неврологічних і когнітивних функцій. Мультимодальна й плейотропна дія Церебролізину забезпечує нейропротекцію і тривалу регенерацію (Muresanu et al., 2019). Для введення Церебролізину не існує обмежень у часі, він має високий профіль безпеки і добре переноситься пацієнтами. Є низка клінічних доказів, що Церебролізин® захищає мозок від впливу ішемічного каскаду й підтримує весь процес реорганізації нейронів, роблячи значний внесок в арсенал фармакологічних препаратів, які застосовують при лікуванні й відновленні пацієнтів з інсультом (Muresanu et al., 2019; Muresanu, 2007; Brainin, 2018). Поповнення і систематизація сукупності доказів ефективності Церебролізину при ішемічному інсульті дає змогу вдосконалювати рекомендації щодо застосування препарату в клінічній практиці (Teasell et al., 2020; Platz et al., 2020; Beghi et al., 2021).

 

Уперше надруковано

в газеті «Здоров’я України»