Международный эндокринологический журнал Том 19, №2, 2023

Цукровий діабет (ЦД) та пов’язані з ним ускладнення є одними із головних причин смертності в усьому світі. За даними Міжнародної діабетичної федерації очікується, що до 2045 року від цукрового діабету страждатимуть близько 700 мільйонів осіб. ЦД є прогресуючим хронічним захворюванням, яке вражає різні системи організму і може призвести до серйозних ускладнень фізичного здоров’я. Показано, що ЦД 2-го типу (ЦД 2) пов’язаний з більшою частотою розладів сну, які можуть бути наслідком самої хвороби або виникати через вторинні ускладнення чи супутні захворювання, пов’язані з діабетом. Разом з тим епідеміологічні дані свідчать про вищий ризик ожиріння, метаболічного синдрому та ЦД 2 в осіб із меншою тривалістю та поганою якістю сну. Тому у межах комплексного медичного обстеження при наявному ЦД 2 і для груп ризику його розвитку рекомендованими є оцінка якості сну, його розладів та їх фармакологічна корекція. Серед фармакотерапевтичних засобів для лікування порушень сну особливу увагу привертає мелатонін (N-ацетил-5-метокситриптамін) — індоламін, гормон епіфіза, який синтезується в організмі людини та назва якого пов’язана зі здатністю гормона агрегувати гранули пігменту меланіну. Встановлено, що мелатонін безпосередньо бере участь у багатьох біологічних процесах та обмежує окиснювальний стрес як позаклітинно, так і внутрішньоклітинно. Ендогенний мелатонін має лінійну кінетику, період напіввиведення звичайної форми мелатоніну зі швидким вивільненням перебуває в межах від 45 до 65 хв, він швидко метаболізується і повністю виводиться через 3–4 години. Наразі представлені форми мелатоніну пролонгованої дії у дозуванні 1 та 2 мг, які забезпечують повільніше та триваліше всмоктування, пікова доза в них відстрочена та має меншу величину, а рівні підтримуються від 8 до 10 годин. Це відповідає кривій фізіологічної секреції ендогенного мелатоніну. Оскільки доза мелатоніну у формах із подовженим вивільненням значно менша, ніж у формах зі звичайним вивільненням, це допоможе знизити ймовірність появи побічних ефектів, у тому числі у хворих на ЦД 2 та у групах ризику його розвитку.

Diabetes mellitus (DM) and its complications are one of the leading causes of death worldwide, with approximately 700 million people expected to suffer from DM by 2045, according to the International Diabetes Federation. DM is a progressive, chronic disease that affects various body systems and can lead to serious physical health complications. Type 2 diabetes mellitus (T2DM) has been shown to be associated with a higher incidence of sleep disturbances, which may be due to the disease itself or secondary complications or comorbidities associated with DM. However, epidemiological evidence suggests a higher risk of obesity, metabolic syndrome, and T2DM in individuals with shorter sleep duration and poor quality of sleep. Therefore, an assessment of the quality of sleep, its disorders and their pharmacological correction is recommended as a comprehensive medical examination for existing T2DM and for groups at risk of its development. Among pharmacotherapeutic agents for the treatment of sleep disorders, melatonin (N-acetyl-5-methoxytryptamine) attracts special attention. It is indoleamine, a pineal hormone synthesized in the human body, which name is related to the ability to aggregate melanin pigment granules. It has been found that melatonin directly participates in many biological processes and limits oxidative stress both extracellularly and intracellularly. Endogenous melatonin has linear kinetics, the half-life of the usual form of melatonin with rapid release ranges from 45 to 65 minutes, it is quickly metabolized and is completely excreted after 3–4 hours. Currently, 1 and 2 mg prolonged-release forms of melatonin are available, which provide slower and longer absorption, a delayed and lower peak dose, and levels maintained for 8 to 10 hours — similar to the physiological secretion curve of endogenous melatonin. Since the dose of melatonin in prolonged-release forms is much lower than in immediate release forms, this will help reduce the risk of possible side effects, including in patients with T2DM and in groups at risk of its development.

мелатонін; пролонговане вивільнення; цукровий діабет 2-го типу; режим сну

melatonin; prolonged release; type 2 diabetes; sleep quality

1. Sun H., Saeedi P., Karuranga S., Pinkepank M., Ogurtsova K., Duncan B.B., Stein C., et al. IDF Diabetes Atlas: Global, regional and country-level diabetes prevalence estimates for 2021 and projections for 2045. Diabetes Res. Clin. Pract. 2022 Jan. 183. 109119. doi: 10.1016/j.diabres.2021.109119. Epub 2021 Dec 6. PMID: 34879977.
2. Khan M.A.B., Hashim M.J., King J.K., Govender R.D., Mustafa H., Al Kaabi J. Epidemiology of Type 2 Diabetes — Global Burden of Disease and Forecasted Trends. J. Epidemiol. Glob. Health. 2020 Mar. 10(1). 107-111. doi: 10.2991/jegh.k.191028.001. PMID: 32175717; PMCID: PMC7310804.
3. Nellaiappan K., Preeti K., Khatri D.K., Singh S.B. Diabetic Complications: An Update on Pathobiology and Therapeutic Strategies. Curr. Diabetes Rev. 2022. 18(1). e030821192146. doi: 10.2174/1573399817666210309104203. PMID: 33745424.
4. Ogilvie R.P., Patel S.R. The Epidemiology of Sleep and Diabetes. Curr. Diab. Rep. 2018 Aug 17. 18(10). 82. doi: 10.1007/s11892-018-1055-8. PMID: 30120578; PMCID: PMC6437687.
5. Khandelwal D., Dutta D., Chittawar S., Kalra S. Sleep Disorders in Type 2 Diabetes. Indian J. Endocrinol. Metab. 2017 Sep-Oct. 21(5). 758-761. DOI: 10.4103/ijem.IJEM_156_17. PMID: 28989888; PMCID: PMC5628550.
6. Koren D., O’Sullivan K.L., Mokhlesi B. Metabolic and glycemic sequelae of sleep disturbances in children and adults. Curr. Diab. Rep. 2015. 15. 562. DOI: 10.1007/s11892-014-0562-5.
7. Anothaisintawee T., Reutrakul S., Van Cauter E., Thakkinstian A. Sleep disturbances compared to traditional risk factors for diabetes development: Systematic review and meta-analysis. Sleep Med. Rev. 2016. 30. 11-24. DOI: 10.1016/j.smrv.2015.10.002.
8. Proctor A., Bianchi M.T. Clinical pharmacology in sleep medicine. ISRN Pharmacol. 2012. 2012. 914168. doi: 10.5402/2012/914168. Epub 2012 Nov 14. PMID: 23213564; PMCID: PMC3504423.
9. Cardinali D.P., Brown G.M., Pandi-Perumal S.R. Melatonin’s Benefits and Risks as a Therapy for Sleep Disturbances in the Elderly: Current Insights. Nat. Sci. Sleep. 2022 Oct 14. 14. 1843-1855. doi: 10.2147/NSS.S380465. PMID: 36267165; PMCID: PMC9578490.
10. Patel R., Parmar N., Pramanik Palit S., Rathwa N., Ramachandran A.V., Begum R. Diabetes mellitus and melatonin: Where are we? Biochimie. 2022 Nov. 202. 2-14. doi: 10.1016/j.biochi.2022.01.001. Epub 2022 Jan 7. PMID: 35007648.
11. Maugars G., Nourizadeh-Lillabadi R., Weltzien F.A. New Insights Into the Evolutionary History of Melatonin Receptors in Vertebrates, With Particular Focus on Teleosts. Front Endocrinol. (Lausanne). 2020 Sep 24. 11. 538196. doi: 10.3389/fendo.2020.538196. Erratum in: Front Endocrinol (Lausanne). 2020 Oct 28. 11. 610274. PMID: 33071966; PMCID: PMC7541902.
12. Manchester L.C., Coto-Montes A., Boga J.A., Ander–sen L.P.H., Zhou Z., Galano A., et al. Melatonin: An ancient molecule that makes oxygen metabolically tolerable. J. Pineal Res. 2015. 59. 403-419. DOI: 10.1111/jpi.12267.
13. Pshenichnyuk S.A., Modelli A., Jones D., Lazneva E.F., Komolov A.S. Low-Energy Electron Interaction with Melatonin and Related Compounds. J. Phys. Chem. B. 2017 Apr 27. 121(16). 3965-3974. doi: 10.1021/acs.jpcb.7b01408. Epub 2017 Apr 13. PMID: 28394598.
14. Mannino G., Pernici C., Serio G., Gentile C., Bertea C.M. Melatonin and Phytomelatonin: Chemistry, Biosynthesis, Metabolism, Distribution and Bioactivity in Plants and Animals — An Overview. Int. J. Mol. Sci. 2021. 22. 9996. https:// doi.org/10.3390/ijms22189996.
15. Shen S., Liao Q., Wong Y.K., Chen X., Yang C., Xu C., Sun J., Wang J. The role of melatonin in the treatment of type 2 diabetes mellitus and Alzheimer’s disease. Int. J. Biol. Sci. 2022 Jan 1. 18(3). 983-994. doi: 10.7150/ijbs.66871. PMID: 35173531; PMCID: PMC8771831.
16. Jockers R., Delagrange P., Dubocovich M.L., Markus R.P., Renault N., Tosini G. et al. Update on melatonin receptors: IUPHAR Review 20. Br. J. Pharmacol. 2016. 173. 2702-25. DOI: 10.1111/bph.13536.
17. Pourhanifeh M.H., Hosseinzadeh A., Dehdashtian E., Hemati K., Mehrzadi S. Melatonin: new insights on its therapeutic properties in diabetic complications. Diabetol. Metab. Syndr. 2020 Apr 8. 12. 30. doi: 10.1186/s13098-020-00537-z. PMID: 32280378; PMCID: PMC7140344.
18. Behram K.Y., Guntekin U., Tosun V., Korucuk N., Bozdemir M.N. Melatonin protects against streptozotocin-induced diabetic cardiomyopathy by the phosphorylation of vascular endothelial growth factor-A (VEGF-A). Cell Mol. Biol. 2018. 64(14). 47-52. https://doi.org/10.14715/cmb/2018.64.14.8.
19. Sun H., Wang X., Chen J., Gusdon A.M., Song K., Li L., Qu S. Melatonin Treatment Improves Insulin Resistance and Pigmentation in Obese Patients with Acanthosis Nigricans. Int. J. Endocrinol. 2018 Mar 12. 2018. 2304746. doi: 10.1155/2018/2304746. PMID: 29706998; PMCID: PMC5867607.
20. de Matos Cavalcante A.G., de Bruin P.F., de Bruin V.M., Nunes D.M., Pereira E.D., Cavalcante M.M., et al. Melatonin reduces lung oxidative stress in patients with chronic obstructive pulmonary di–sease: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J. Pineal Res. 2012. 53(3). 238-44. DOI: 10.1111/j.1600-079X.2012.00992.x.
21. Hansen M.V., Andersen L.T., Madsen M.T., Hageman I., Rasmussen L.S., Bokmand S., et al. Effect of melatonin on depressive symptoms and anxiety in patients undergoing breast cancer surgery: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Breast Cancer Res. Treat. 2014. 145(3). 683-95. DOI: 10.1007/s10549-014-2962-2.
22. Jain S.V., Horn P.S., Simakajornboon N., Beebe D.W., Holland K., Byars A.W., et al. Melatonin improves sleep in children with epilepsy: a randomized, double-blind, crossover study. Sleep Med. 2015. 16(5). 637-44. DOI: 10.1016/j.sleep.2015.01.005.
23. Besag F.M.C., Vasey M.J., Lao K.S.J., Wong I.C.K. Adverse events associated with melatonin for the treatment of primary or se–condary sleep disorders: a systematic review. CNS Drugs. 2019. 33(12). 1167-86. DOI: 10.1007/s40263-019-00680-w.
24. Salehi B., Sharopov F., Fokou P.V.T., Kobylinska A., Jonge L., Tadio K., et al. Melatonin in Medicinal and Food Plants: Occurrence, Bioavailability, and Health Potential for Humans. Cells. 2019. 8. 7. DOI: 10.3390/cells8070681.
25. Andersen L.P., Werner M.U., Rosenkilde M.M., Harpsoe N.G., Fuglsang H., Rosenberg J., et al. Pharmacokinetics of oral and intravenous melatonin in healthy volunteers. BMC Pharmacol. Toxicol. 2016. 17. 8. DOI: 10.1186/s40360-016-0052-2.
26. Balduini W., Weiss M.D., Carloni S., Rocchi M., Sura L., Rossignol C., et al. Melatonin pharmacokinetics and dose extrapolation after enteral infusion in neonates subjected to hypothermia. J. Pineal Res. 2019. 66(4). e12565. DOI: 10.1111/jpi.12565.
27. Román Martinez M., García Aguilar E., Martin Vílchez S., González García J., Luquero-Bueno S., Camargo-Mamani P., et al. Bioavailability of Oniria®, a Melatonin Prolonged-Release Formulation, Versus Immediate-Release Melatonin in Healthy Volunteers. Drugs R. D. 2022 Sep. 22(3). 235-243. doi: 10.1007/s40268-022-00394-3. Epub 2022 Aug 2. PMID: 35918587; PMCID: PMC9433621.
28. Gooneratne N.S., Edwards A.Y., Zhou C., Cuellar N., Grandner M.A., Barrett J.S. Melatonin pharmacokinetics following two different oral surge-sustained release doses in older adults. J. Pineal Res. 2012. 52(4). 437-45. DOI: 10.1111/j.1600-079X.2011.00958.x.
29. Bologna C., Madonna P., Pone E. Efficacy of Prolonged-Release Melatonin 2 mg (PRM 2 mg) Prescribed for Insomnia in Hospitalized Patients for COVID-19: A Retrospective Observational Study. J. Clin. Med. 2021 Dec 14. 10(24). 5857. DOI: 10.3390/jcm10245857. PMID: 34945156; PMCID: PMC8705392.
30. Malow B.A., Findling R.L., Schroder C.M., Maras A., Breddy J., Nir T., Zisapel N., Gringras P. Sleep, Growth, and Puberty After 2 Years of Prolonged-Release Melatonin in Children With Autism Spectrum Disorder. J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry. 2021 Feb. 60(2). 252-261.e3. doi: 10.1016/j.jaac.2019.12.007. 
31. Sorokman T., Makarova O., Ostapchuk V. Melatonin in the saliva of adolescent girls with polycystic ovary syndrome. International Journal of Endocrinology (Ukraine). 2022. 18(2). 100-103. https://doi.org/10.22141/2224-0721.18.2.2022.1154.
32. Lee-Chiong T., Krieger A.C. Commemorative Issue: 15 Years of the Sleep Medicine Clinics Part 2: Medication and Treatment Effect on Sleep Disorders. Elsevier Health Sciences, 2022. https://doi.org/10.1016/j.jsmc.2022.07.001.
33. Poza J.J., Pujol M., Ortega-Albás J.J., Romero O.; on behalf of the Insomnia Study Group of the Spanish Sleep Society. Melatonin in sleep disorders. Neurologia (Engl. Ed). 2018. 18. 200-7. English, Spanish. DOI: 10.1007/s40268-022-00394-3.
34. Wichniak A., Wierzbicka A., Gustavsson K., Szmyd J. Melatonin in the treatment of Circadian Rhythm Sleep-Wake Disorders — the principles of choosing the right time and dose of administration. Farmakoterapia w Psychiatrii i Neurologii. 2018. 34 (4). 263-283. DOI: 10.33450/fpn.2019.01.002.
35. Vural E.M., van Munster B.C., de Rooij S.E. Optimal dosages for melatonin supplementation therapy in older adults: a systematic review of current literature. Drugs Aging. 2014. 31(6). 441-51. https://doi.org/10.1007/s40266-014-0178-0.
36. Cardinali D.P., Brown G.M., Pandi-Perumal S.R. Can Me–latonin Be a Potential “Silver Bullet” in Treating COVID-19 Patients? Diseases. 2020. 8. 44. DOI: 10.3390/diseases8040044.
37. Lemoine P., Nir T., Laudon M., Zisapel N. Prolonged-release melatonin improves sleep quality and morning alertness in insomnia patients aged 55 years and older and has no withdrawal effects. J. Sleep Res. 2007 Dec. 16(4). 372-80. doi: 10.1111/j.1365-2869.2007.00613.x. PMID: 18036082.
38. Romero A., Morales-García J.Á., Ramos E. Melatonin: a multitasking indoleamine to modulate hippocampal neurogenesis. Neural Regen. Res. 2023 Mar. 18(3). 503-505. DOI: 10.4103/1673-5374.350189. PMID: 36018154; PMCID: PMC9727438.
39. Li T.Z., Hu J., Sun J.J., Huang X.Y., Geng C.A., Liu S.B., Zhang X.M., Chen J.J. Synthesis and biological evaluation of paeoveitol D derivatives as new melatonin receptor agonists with antidepressant activities. RSC Med. Chem. 2022. 13. 1212-1224. https://doi.org/10.1039/D2MD00427E.