Международный неврологический журнал Том 19, №1, 2023
Вернуться к номеру
Депресивні та когнітивні розлади в ангіоневрології: можливості нейротрофічної терапії
Авторы: Бурчинський С.Г.
ДУ «Інститут геронтології ім. Д.Ф. Чеботарьова НАМН України», м. Київ, Україна
Рубрики: Неврология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
У статті розглянута проблема розвитку поєднаних депресивних і когнітивних розладів при розладах мозкового кровообігу. Особливу увагу приділено ролі порушень нейротрофічних і нейропластичних процесів у патогенезі депресії і когнітивної дисфункції. Проаналізовані причини недостатньої ефективності антидепресантів у лікуванні депресивних розладів і обґрунтована доцільність застосування стратегії аугментації у фармакотерапії депресій, особливо поєднаних з когнітивною дисфункцією. Зокрема, дана оцінка ролі мозкового нейротрофічного фактора в розвитку зазначених форм патології та підкреслена необхідність адекватного впливу саме на цю ланку патогенезу депресії і когнітивних порушень. Щодо цього у світлі сучасної доказової бази оптимальним варіантом можна вважати застосування нейропептидного препарату Церебролізин. Детально проаналізовані механізми дії Церебролізину з точки зору його впливу на нейротрофічні й нейропластичні процеси в мозку, розглянуті результати клінічних досліджень призначення Церебролізину в пацієнтів з поєднаними депресивними і когнітивними розладами, характеристики його ефективності й безпеки. Також відмічена доцільність після припинення лікування Церебролізином продовження курсу терапії за допомогою лікарського засобу Мемопрув, що являє собою комбінацію нейротропних пептонних поліпептидів. У цілому дано обґрунтування застосуванню препаратів нейропептидної природи як спрямованої патогенетичної терапії депресій і когнітивної дисфункції.
The article deals with the problem of combined depressive and cognitive disorders in cerebrovascular diseases. Special attention is paid to the role of neurotrophic and neuroplastic disorders in the pathogenesis of depression and cognitive impairment. The causes for the lack of antidepressant effectiveness +in the treatment of depressive disorders and the justified feasibility of using an augmentation strategy in the pharmacotherapy of depressions, especially those combined with cognitive dysfunction, are analyzed. In particular, the role of the brain-derived neurotrophic factor in the development of the specified forms of pathology is evaluated, and the need for adequate influence on this link of the pathogenesis of depression and cognitive disorders is emphasized. For this purpose, in the light of the modern evidence base, the use of the neuropeptide drug Cerebrolysin can be considered the optimal option. The mechanisms of Cerebrolysin action are analyzed in detail from the point of view of its influence on neurotrophic and neuroplastic processes in the brain; the results of clinical studies on Cerebrolysin administration in patients with combined depressive and cognitive disorders, the characteristics of its effectiveness and safety are considered. It is also noted the expediency of continuing the course of therapy with MemoProve, which is a combination of neurotropic peptone polypeptides, after Cerebrolysin treatment is stopped. In general, the rationale for the use of neuropeptides as directed pathogenetic therapy of depression and cognitive impairment is given.
Ключевые слова
депресія; когнітивні розлади; нейротрофічні й нейропластичні процеси; Церебролізин; Мемопрув
depression; cognitive impairment; neurotrophic and neuroplastic processes; Cerebrolysin; MemoProve
Останніми роками проблема депресивних розладів стала однією з найбільш актуальних не тільки в психіатричній практиці, але й у глобальному медичному масштабі. Це визначається значущістю депресій з медичної, медико-соціальної та економічної точок зору, особливо в епоху пандемії COVID-19 і в постковідну еру, коли приблизно у 20–25 % населення земної кулі відзначаються прояви даної форми патології [43]. Дуже часто особи, які вилікувалися від COVID-19 і перестали бути пацієнтами для інфекціоністів чи пульмонологів, стають такими на тривалий час для неврологів або психіатрів.
Згідно з одним з масштабних метааналізів [33], у гострому періоді COVID-19 частота депресій досягає в середньому 42 %, а тривожності — 46 %, причому в переважній кількості випадків зазначені порушення поєднуються з когнітивними розладами (44 %) та інсомнією (54 %). Через 1 місяць після клінічного одужання параметри частоти тривожності (21 %) та інсомнії (54 %) вірогідно зменшилися, у той час як кількість осіб з депресією зменшилася дуже незначно (35 %), а з когнітивними розладами — взагалі не змінилася (44 %). Ці дані переконливо свідчать про те, що саме поєднані депресивні й когнітивні розлади є найбільш стійкими і тривалими порушеннями з боку центральної нервової системи (ЦНС) у постковідному періоді, зокрема в пацієнтів з long covid, що може тривати місяці і навіть роки після одужання. При цьому, зважаючи на частоту порушень мозкового кровообігу як у гострому періоді, так і у віддалені терміни після перенесеного COVID-19, а також на частоту поєднання ангіоневрологічної патології та депресивних розладів, ця проблема заслуговує на особливу увагу.
Серед депресивних розладів у хворих із цереброваскулярною патологією (ЦВП) можливо виділити наступні форми:
— постінсультна депресія;
— депресія при дисциркуляторній енцефалопатії (або хронічній ішемії головного мозку — ХІГМ);
— депресії при судинній деменції.
Значущість вказаної проблеми визначається тим, що депресія в згаданої категорії пацієнтів:
а) обтяжує клінічний перебіг захворювання і погіршує прогноз;
б) підвищує суїцидальний ризик;
в) суттєво знижує якість життя та ускладнює психологічну адаптацію;
г) значно збільшує витрати на лікування [18, 21].
Тут треба зауважити, що одним з пріоритетів сучасної ангіоневрології як у клінічному, так і в терапевтичному аспектах стала проблема взаємозв’язку депресивних і когнітивних розладів.
Сьогодні добре відомо, що поєднання когнітивних і депресивних розладів є вельми частим. Так, до 50 % усіх клінічних випадків депресій супроводжується порушеннями з боку когнітивної сфери [29, 32]. При депресіях найбільше страждають короткотермінова пам’ять, орієнтація, увага, здатність до засвоєння нової інформації [19]. У ситуаціях, коли перебіг ЦВП ускладнюється приєднанням депресії, це призводить до погіршення клінічного стану хворих, підвищення ризику смерті, можуть виникати більш значущі порушення повсякденної активності, когнітивних функцій, ускладнюється перебіг супутньої патології [21]. Слід відзначити і зворотний зв’язок — наявність у хворого первинної депресії є суттєвим фактором ризику розвитку когнітивних порушень [19]. Так, у спеціальному дослідженні було виявлено, що при кожному наступному депресивному епізоді ризик розвитку хвороби Альцгеймера в пацієнтів із ХІГМ збільшувався на 29 % [40]. Значною мірою це може бути пов’язане з тим, що і депресії, і когнітивний дефіцит мають певні подібні морфологічні прояви. Зокрема, при депресіях спостерігаються значущі патоморфологічні зміни в одній з ключових структур головного мозку, що забезпечує повноцінність когнітивних функцій, — у гіпокампі, а саме зменшення об’єму гіпокампа, що прямо корелює з терміном давності депресивного розладу, а також зменшення кількості міжнейронних контактів, що призводить до порушень процесів нейропластичності, які лежать в основі забезпечення когнітивних функцій [1, 15].
Крім того, на послаблення процесів нейропластичності як при депресіях, так і при когнітивній дисфункції вказує і виявлений факт зменшення довжини дендритів на 30–50 %, що призводить до скорочення синаптичних контактів і об’єму переробки інформації [15]. Аналогічні зміни при депресіях і когнітивних порушеннях можна спостерігати й у корі головного мозку (переважно в орбітофронтальній і префронтальній корі), зокрема зменшення розмірів та об’єму нейронів і гліальних клітин, що вказує на функціональне роз’єднання фронтальної кори та підкоркових структур — провідної ланки патофізіологічних порушень при афективних і когнітивних розладах [20, 31].
Нарешті, при депресії безпосередньо виявляється зниження мозкового кровотоку й метаболізму глюкози саме в префронтальній корі й гіпокампі [14, 31], що також підкреслює тісний зв’язок механізмів розвитку депресії та ангіоневрологічної патології.
У клінічному плані в пацієнтів з ХІГМ переважно спостерігаються такі типи депресивних розладів, як апатичний, астенічний, іпохондричний [5], що є найбільш проблемними з фармакотерапевтичної точки зору і частіше призводять до суттєвого погіршення якості життя пацієнтів і їх десоціалізації.
Отже, проблема одночасної фармакотерапевтичної корекції депресивних і когнітивних розладів в ангіоневрології залишається однією з найбільш значущих у клінічній практиці.
Основний інструмент лікування депресій — антидепресанти (АД), особливо селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), що тією чи іншою мірою впливають на процеси нейропластичності в ЦНС і можуть певним чином позитивно впливати на когнітивну симптоматику [12]. У той же час сьогодні однією з провідних проблем лікування депресивних розладів є фармакорезистентність. Терапевтична відповідь на монотерапію першим препаратом АД становить тільки 50–70 %, а приблизно 60 % хворих після першого такого курсу не відповідають прийнятим критеріям ремісії [39]. У значної кількості пацієнтів спостерігається частковий ефект терапії (редукція симптоматики на 25–49 %) або зберігаються резидуальні симптоми [34], які заважають відновленню преморбідного рівня соціальної активності. Тому сьогодні серед різноманітних терапевтичних стратегій подолання фармакорезистентності до конвенційних препаратів АД чільне місце посідає стратегія аугментації, тобто додавання в схему лікування препарату з інших фармакологічних груп. Її теоретичним підґрунтям є можливість впливу на принципово інші шляхи патогенезу депресивних розладів, які мало або зовсім не зачіпаються при застосуванні препаратів АД. І в цьому контексті особливо цікавим і перспективним для ангіоневрології є принципова можливість одночасної корекції депресивних і когнітивних розладів і зменшення ризику розвитку фармакорезистентності шляхом впливу на нейротрофічні механізми патогенезу депресій, зокрема на активацію експресії та фізіологічні функції мозкового нейротрофічного фактора (BDNF). Саме нейротрофічна теорія розвитку депресивних розладів найбільшою мірою пояснює морфологічні зміни в мозку, що виникають при зазначеній патології [36, 37].
Нейротрофіни являють собою дуже важливу групу біологічно активних речовин, які забезпечують ріст і диференціацію нейронів, їх функціональну стабільність і процеси синаптичної нейропластичності [30], тобто є природними адаптогенами, які підтримують повноцінну діяльність мозку в умовах ішемії, нейродегенерації, а також при хронічному стресі та інших патологічних впливах на ЦНС.
BDNF із фізіологічної точки зору є одним з провідних нейротрофінів, що бере активну участь у механізмах довгострокового потенціювання в нейронах гіпокампа, забезпеченні синаптичної нейропластичності холін-, ГАМК- і глутаматергічних нейронів, експресії серотонінових рецепторів 5-НТ1а та ін. [7, 22], тобто безпосередньо задіяний у процесах регуляції як когнітивної, так і психоемоційної сфери. При депресії спостерігається зниження біосинтезу і концентрації BDNF, зокрема в префронтальній корі й гіпокампі, а також кореляція атрофії гіпокампа з порушеннями експресії BDNF [4, 7, 16, 23]. Також виявлено обернену кореляцію між рівнем BDNF у плазмі крові та клінічною вираженістю депресії [35]. Довготривале лікування препаратами АД (зокрема, СІЗЗС) за рахунок активації нейропластичності в серотонінергічних нейронах і експресії гена BDNF може пояснити позитивний вплив деяких представників СІЗЗС (флувоксамін, сертралін) на депресивну й когнітивну симптоматику. Однак згадана вище частота фармакорезистентних форм депресивних розладів певною мірою може пояснюватися недостатністю в цілому впливу АД на зазначені нейротрофічні механізми патогенезу депресій. Отже, повертаючись до обґрунтування вибору інструменту стратегії аугментації у фармакотерапії депресивних розладів, особливу увагу слід звернути на можливість специфічної активації нейротрофічних процесів у ЦНС, зокрема біосинтезу BDNF, шляхом застосування специфічних фізіологічних активаторів цих процесів. Яскравим прикладом такого засобу, що має потужну світову доказову базу в різних сферах неврології і психіатрії, є Церебролізин.
Церебролізин являє собою комплекс амінокислот і пептидних факторів, отриманих із мозку свиней шляхом стандартизованої ферментної обробки. Оскільки препарат містить тільки низькомолекулярні олігопептиди (молекулярна вага до 10 тис. Да), він добре проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр в умовах парентерального введення [9]. Церебролізин має низку базових характеристик, які принципово виділяють його серед усіх інших засобів, що застосовуються в лікуванні когнітивних і депресивних розладів:
1) виняткова широта і різноманітність (мультимодальність) механізмів дії на ЦНС;
2) вплив на первинні етапи патофізіологічного каскаду в мозку при судинній і нейродегенеративній патології;
3) фізіологічність механізмів дії;
4) високий ступінь безпеки при клінічному застосуванні, порівнянний із плацебо [9, 27, 42].
Важливо підкреслити, що мультимодальність дії Церебролізину тісно корелює зі складним багатофакторним патогенезом зазначених форм патології і торкається таких їх ланок, як утворення амілоїду і тау-білка, активація нейротрофічних факторів, вплив на оксидативний стрес, ексайтотоксичність, нейротрансмісія, нейропластичність, нейрозапалення, нейродегенерація, нейрогенез і когнітивна сфера, тобто є набагато ширшою, ніж спектр дії інших нейротропних засобів.
Одним з провідних механізмів дії Церебролізину є його здатність імітувати рецептор-залежні ефекти ендогенних нейротрофічних факторів, і перш за все BDNF, а також NGF (фактора росту нервів) і інсуліноподібного фактора росту (IGF) [9, 24, 42]. Окрім згаданої прямої дії Церебролізину на нейротрофін-опосередковані функції шляхом зв’язування з відповідними рецепторами, даний препарат має не менш важливу непряму нейротрофічну дію, яка визначається активацією під його впливом біосинтезу природних нейротрофінів у ЦНС [11], тобто нейропептиди у складі Церебролізину мають як структурну, так і функціональну подібність до природних нейротрофічних факторів. Нарешті, ще одним не менш важливим механізмом дії Церебролізину слід назвати його вплив на нейрогенез у різних регіонах мозку, і перш за все в гіпокампі, шляхом підвищення виживання і нейроноподібної диференціації клітин-попередників [44].
Отже, за широтою і різноманітністю механізмів впливу на нейротрофічні й нейропластичні механізми, що лежать в основі патогенезу депресивних розладів, Церебролізин може розглядатися як цінний інструмент аугментації при терапії препаратами АД з метою корекції афективної і когнітивної симптоматики й запобігання розвитку фармакорезистентних клінічних форм депресій. Це було доведено як в експериментальних, так і в клінічних дослідженнях.
На експериментальній моделі резерпін-індукованої депресії в щурів було виявлено, що Церебролізин ефективно активує знижену експресію гена біосинтезу BDNF, а також підвищує вміст біогенних амінів (серотонін, норадреналін, дофамін) у корі й гіпокампі та зменшує прояви поведінкових корелятів депресії у тварин [17].
Клінічна практика застосування Церебролізину при депресивних розладах повністю підтверджує доцільність його призначення при зазначеній патології.
У спеціальних клінічних дослідженнях [5, 6] у пацієнтів з депресією на фоні дисциркуляторної енцефалопатії II стадії і когнітивної дисфункції в основній групі Церебролізин призначався в дозі 10 мл в/в (15 ін’єкцій) протягом 21 дня разом з базовою фармакотерапією, що включала, зокрема, препарати АД, у той час як пацієнти контрольної групи отримували лише базову терапію. За результатами цих досліджень виявилося, що Церебролізин продемонстрував суттєвий позитивний вплив як на депресивну, так і на когнітивну симптоматику. Найбільш значущий вплив зафіксовано щодо астенічного й апатоадинамічного симптомокомплексів депресії, а в рамках когнітивної сфери — на оперативну пам’ять, концентрацію уваги й розумову працездатність, тобто саме на ті компоненти когнітивного функціонування, які найбільшою мірою страждають і при депресії, і при хронічній ангіоневрологічній патології. Важливо відзначити, що ці ефекти корелювали з підвищенням якості життя пацієнтів (повсякденна активність, здатність до самообслуговування).
Крім того, в іншому масштабному ретроспективному дослідженні ефективності Церебролізину в пацієнтів із черепно-мозковою травмою (ЧМТ) доведена його ефективність щодо корекції супутньої тривожно-депресивної симптоматики в таких хворих [28]. З огляду на частоту поєднаних тривожно-депресивних розладів у неврології отримані дані заслуговують на особливу увагу.
Тут важливо зазначити, що, як відомо, АД проявляють свою клінічну дію через 2–3 тижні після початку лікування, у той час як саме в цей термін після завершення курсу терапії Церебролізин демонструє розгорнуті клінічні ефекти. Тобто застосування Церебролізину саме на початку терапії препаратами АД одночасно з ними закладає фундамент подальшої позитивної динаміки тимоаналептичного і когнітивного ефектів протягом усього протирецидивного курсу лікування АД (до 6 місяців) і запобігання розвитку фармакорезистентності до антидепресивної терапії.
Щодо когнітивної симптоматики, то відомо, що клінічні ефекти Церебролізину на когнітивну сферу й повсякденну активність зберігаються принаймні протягом 3–6 місяців після завершення терапії, тобто протягом усього рекомендованого курсу призначення препаратів АД [26]. Зазначена синхронізація є дуже важливою з клінічної точки зору, оскільки забезпечує паралельну корекцію афективної і когнітивної сфери і при цьому запобігає ризикам можливої поліпрагмазії, тому що дозволяє обійтися без супутнього призначення ноотропних чи інших нейропротекторних засобів.
Аналізуючи клінічні можливості Церебролізину, слід особливо наголосити на його параметрах безпеки. Практично в усіх дослідженнях відзначений високий рівень безпеки терапії Церебролізином, порівнянний з плацебо і, що дуже важливо, незалежний від дози препарату [5, 6, 10, 38]. Серед потенційних побічних ефектів даного препарату, окрім індивідуальної непереносимості, можна назвати тільки запаморочення, головний біль, диспепсію, хоча частота їх розвитку в клінічних дослідженнях не перевищувала таку в групі плацебо. Треба відзначити, що важливим моментом при застосуванні Церебролізину є правильна технологія його введення шляхом повільної в/в інфузії після розведення препарату до об’єму 100 мл. Прискорена інфузія потенційно може викликати гіперпіретичну реакцію, іноді в поєднанні із запамороченням та аритмією. Якщо зіставити можливості розвитку побічних ефектів Церебролізину і препаратів — інгібіторів ацетилхолінестерази, мемантину, пірацетаму та інших когнітивних активаторів [2, 3, 25], то можна дійти висновку, що Церебролізин є одним з найбільш безпечних сучасних інструментів нейрофармакотерапії в цілому.
Клінічна ефективність і високий ступінь безпеки Церебролізину підтверджені включенням у рекомендації з реабілітації після інсульту провідних західних країн, референтних для України: Австрії — у 2018 році, Польщі — у 2019 році, Німеччини й Канади — у 2020 році, а також у рекомендації з моторної реабілітації пацієнтів після інсульту Європейської академії неврології (EAN) у 2021 році, що стало основою для його включення в 2021 році в клінічні рекомендації Громадської організації «Асоціація неврологів, психіатрів і наркологів України». Також Церебролізин був рекомендований Австрійським товариством з лікування хвороби Альцгеймера у 2015 році та включений в Уніфікований клінічний протокол з лікування деменції у 2016 році.
Торкаючись питання оптимізації фармакотерапії поєднаних депресивних і когнітивних розладів в ангіо-неврології, слід взяти до уваги доцільність у багатьох випадках (тривалий хронічний стрес, похилий вік, виражені когнітивні розлади) продовження додаткової тривалої корекції когнітивної дисфункції після закінчення курсу лікування Церебролізином. З цією метою є обґрунтованим призначення іншого засобу нейропептидної природи — Мемопруву, щоб забезпечити послідовність саме нейротрофічної терапії і досягти її максимальної ефективності.
Мемопрув являє собою унікальну комбінацію ней-ротропних пептонних поліпептидів (N-PEP-12), що одержується шляхом ферментації з очищених білків тканини мозку свиней, тобто засіб у таблетованій формі, подібний до Церебролізину, що має специфічний нейротропний ефект. Головною цінністю Мемопруву з фармакологічної точки зору слід назвати здатність відтворювати ефекти природних нейротрофічних факторів у ЦНС (NGF), а також поліпшувати холінергічну нейромедіацію шляхом активації основного ферменту біосинтезу ацетилхоліну — холінацетилтрансферази [13, 41]. У цілому можна сказати, що Мемопрув діє як на клітинному (нейрональному), так і на системному (нейромедіаторному) рівнях і дає нейропротекторний і нейропластичний ефекти. Після курсового застосування Мемопруву (4 тижні в дозі 30 мг/добу з можливістю подальшого подовження до 3 місяців) у людей похилого віку відзначалося поліпшення оперативної пам’яті, концентрації уваги, здатності до навчання, а також загального самопочуття [8, 13]. Параметри ефективності становили 75–90 %, що можна розцінювати як високий показник. Згадані когнітивні ефекти корелювали з активацією швидкого альфа-ритму й послабленням повільного дельта-ритму на електроенцефалограмі, особливо в потиличній і скроневій ділянках мозку, що може свідчити про поліпшення механізмів пам’яті й активуючу дію Мемопруву.
Також важливо відзначити, що в усіх дослідженнях не було виявлено жодних побічних ефектів Мемопруву, що свідчить про високу безпеку цього засобу.
У підсумку треба зазначити, що лікарські засоби нейропептидної природи з мультимодальною дією входять у рутинну практику лікування ішемічного інсульту, ЧМТ, ХІГМ, деменцій різного генезу. У той же час їх використання як інструментів стратегії аугментації при депресіях і поєднаних когнітивних розладах ще має значний потенціал щодо розширення й оптимізації. Подальший досвід такого застосування Церебролізину й Мемопруву буде сприяти поліпшенню якості й безпеки лікування одних з найактуальніших у наш час форм патології.
Конфлікт інтересів. Не заявлений.
Отримано/Received 03.02.2023
Рецензовано/Revised 23.02.2023
Прийнято до друку/Accepted 06.03.2023
Список литературы
1. Бурчинский С.Г. Концепция нейропластичности и механизмы действия антидепрессантов. Здоров’я України. 2006. № 3. С. 20-21.
2. Бурчинский С.Г. Опасности и риски ноотропной фармакотерапии: миф или реальность? Рац. фармакотер. 2007. № 1. С. 62-66.
3. Бурчинский С.Г. Ингибиторы холинэстеразы в фармакотерапии деменций. Рац. фармакотер. 2011. № 1. С. 57-59.
4. Дзюба А.Н., Хаустова Е.А., Безшейко В.Г. Возможности терапевтической активации механизмов нейропластичности при депрессивных расстройствах. Здоров’я України. 2012. № 1(20). С. 22-23.
5. Марута Н.А., Явдак И.А., Череднякова Е.С. и др. Нейротрофическая терапия депрессий: возможности и перспективы. Міжнар. неврол. журн. 2014. № 4. С. 137-146.
6. Марута Н.А., Явдак И.А., Череднякова Е.С. Оценка эффективности нейротрофической терапии депрессий. Укр. вісн. психоневрол. 2016. Т. 24. Вип. 2. С. 62-68.
7. Чередниченко Н.В., Левада О.А. Нарушения BDNF-зависимых механизмов нейропластичности при психических и неврологических заболеваниях и их коррекция эсциталопрамом. Укр. неврол. журн. 2015. № 1. С. 109-114.
8. Alvarez X.A., Corzo L., Laredo M. et al. Neuropeptide dietary supplement N-PEP-12 enhances cognitive function and activates brain bioelectrical activity in healthy elderly subjects. Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. 2005. Vol. 27. P. 483-487.
9. Alvarez X.A., Fuentes P. Cerebrolysin in Alzgeimer’s disease. Drugs Today. 2011. Vol. 47. P. 487-513.
10. Alvarez X.A., Cacabelos R., Sampedro C. et al. Efficacy and safety of Cerebrolysin in moderate to moderately severe Alzheimer’s disease: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial investigating three dosages of Cerebrolysin. Eur. J. Neurol. 2011. Vol. 18. P. 59-68.
11. Alvarez X.A., Figueroa J., Muresanu D. Peptidergic drugs for the treatment of traumatic brain injury. Future Neurol. 2013. Vol. 8. P. 175-192.
12. Carrasco J.L., Sandner C. Clinical effects of pharmacological variations in selective serotonin reuptake inhibitors: an overview. Int. J. Clin. Pract. 2005. Vol. 59. P. 1428-1434.
13. Crooke T.H., Ferris S.H., Alvarez X.A. et al. Effect of MemoProve on memory among older adults. Int. Neurol. J. 2019. Vol. 1. P. 40-45.
14. Dreverts W.C. Neuroimaging studies of mood disorders. Biol. Psychiat. 2000. Vol. 48. P. 813-829.
15. Duman R.S. Theories of depression — from monoamines to neuroplasticity. Neuroplasticity: a new approach to the pathophysiology of depression. London: Sci. Press, 2004. P. 1-12.
16. Dwivedi Y. Brain-derived neurotrophic factor: role on depression and suicide. Neuropsychiat. Dis. Treat. 2009. Vol. 5. P. 433-449.
17. El-Marasy S.A., El-Awdan S., Hassan A. et al. Antidepressant effect of Cerebrolysin in reserpine-induced depression in rats: behavioral, biochemical, molecular and immunohistochemical evidence. Chem. Biol. Interact. 2021. Vol. 334. doi: 10.1016/j.cbi.2020.109329.
18. Gothe E., Enache D., Wahlund L.O. et al. Cerebrovascular diseases and depression: epidemiology, mechanisms and treatment. Panminerva Med. 2012. Vol. 54. P. 161-170.
19. Han F.-F., Wang H.-X., Wu J.-J. et al. Depressive symptoms and cognitive impairment: a 10-year follow-up study from the Survey of Health, Ageing and Retirement in Europe. Eur. Psychiat. 2021. Vol. 64. doi: 10.1192/j.eurpsy.2021.2230.
20. Hirao K., Yamashita F., Kato H. et al. Associations of depressive symptoms with white matter abnormalities and regional blood flow in patients with amnestic mild cognitive impairment. Geriat. Gerontol. Int. 2022. Vol. 10. P. 846-850.
21. Holms R.J. Wermeyer K., Smith P.A. Depression and cardiovascular pathology: epidemiology and risk factors. Epidemiology Studies in Neurology and Psychiatry: Practical Guidelines. Chicago: Illinoys Univ. Press, 2002. P. 104-116.
22. Huang E.J., Reichardt L.F. Neurotrophins: roles in neuronal development and function. Ann. Rev. Neurosci. 2001. Vol. 24. P. 677-736.
23. Jiang C., Salton S.R. The role of neurotrophins in major depressive disorder. Transl. Neurosci. 2013. Vol. 4. P. 46-58.
24. Masliah E., Diez-Tejedor E. The pharmacology of neurotrophic treatment with Cerebrolysin: brain protection and repair in counteract pathologies of acute and chronic neurological disorders. Drugs Today. 2012. Vol. 48. Suppl. A. P. 3-24.
25. Mendez M.F., Cummings J.L. Dementia. Philadelphia: Butterworth Heinemann, 2003. 654 p.
26. Muresanu D.F., Rainer M., Moessler H. Improved global function and activities of daily living in patients with AD: a placebo-controlled clinical study with the neurotrophic agent Cerebrolysin. J. Neural Transm. 2002. Vol. 62. Suppl. P. 277-285.
27. Muresanu D.F., Popa L.L., Chira D. et al. Роль та вплив Церебролізину у лікуванні ішемічного інсульту. Міжнар. неврол. журн. 2022. № 4. С. 53-65.
28. Muresanu I.A., Grad D.A., Muresanu D.F. et al. The effect of Cerebrolysin on anxiety, depression and cognition in moderate to severe traumatic brain injury patients: a CAPTAIN II Retrospective Trial Analysis. Medicina (Kaunas). 2022. Vol. 58. doi: 3390/medicina58050648.
29. Pan Z., Park C., Brietzke E. et al. Cognitive Impairment in major depressive disorder. CNS Spectr. 2019. Vol. 24. P. 22-29.
30. Pittenger C. Disorders of memory and plasticity in psychiatric disease. Dial. Clin. Neurosci. 2013. Vol. 15. P. 455-463.
31. Rajkowska G., Miguel-Hidalgo J.J., Wei J. et al. Morphometric evidence for neuronal and glial prefrontal cell pathology in major depression. Biol. Psychiat. 1999. Vol. 45. P. 1085-1098.
32. Roca M., Vives M., Lopez-Navarro E. et al. Cognitive impairments and depression: a critical review. Actas Esp. Psiquiat. 2015. Vol. 43. P. 187-193.
33. Rogers J.P., Chesney E., Oliver D. et al. Psychiatric and neuropsychiatric presentations associated with severe coronavirus infections: a systematic review and meta-analysis with comparison to the COVID-19 pandemic. Lancet Psychiat. 2020. Vol. 7. P. 611-627.
34. Rush A.J., Trivedi M.H., Wisniewski S.R. et al. Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: a STAR*D report. Amer. J. Psychiat. 2006. Vol. 163. P. 1905-1917.
35. Schimizu E., Hashimoto K., Okamura N. et al. Alterations of serum levels of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in depressed patients with or without antidepressants. Вiol. Psychiat. 2003. Vol. 54. P. 70-75.
36. Schmidt H.D., Duman R.S. Abumaria N. et al. The role of neurotrophic factors in adult hippocampal neurogenesis, antidepressant treatments and animal models of depressive-like behaviour. Behav. Pharmacol. 2007. Vol. 18. P. 391-418.
37. Shirayama Y., Chen A.C., Nakagawa S. et al. Brain-derived neurotrophic factor produces antidepressant effects in behavioral mo-dels of depression. J. Neurosci. 2002. Vol. 22. P. 3251-3261.
38. Strilciuc S., Vecsel L., Boering D. et al. Safety of Cerebrolysin for neurorecovery after acute ischemic stroke: a systematic review and meta-analysis of twelve randomized-controlled trials. Pharmaceuticals. 2021. Vol. 14. P. 1297.
39. Wang S.M., Han C., Pae C.U. Criticism of drugs in early development for the treatment of depression: what can be improved? Expert Opin. Investig. Drugs. 2015. Vol. 24. P. 445-453.
40. Wilson R.S., Barnes L.L., Mendez de Leon C.F. et al. Depressive symptoms, cognitive decline and risk of AD in older persons. Neurology. 2002. Vol. 59. P. 364-370.
41. Windisch M., Hutter-Paier B., Grygar E. et al. N-PEP-12 — a novel peptide compound that protects cortical neurons in culture against different age and disease associated lesions. J. Neural Transm. 2005. Vol. 112. P. 1331-1343.
42. Wiszniewska M., Czlonkowska A. Применение Церебролизина в нейропротекции и нейрорегенерации (обзор литературы). Міжнар. неврол. журн. 2015. № 8. С. 51-59.
43. Xiong J., Lipsitz O., Nasri F. et al. Impact of COVID-19 pandemic on mental health in the general population: a systematic review. J. Affect. Disord. 2020. Vol. 277. P. 55-64.
44. Zhang C., Chopp M., Cui Y. et al. Cerebrolysin enhances neurogenesis in the ishemic brain and improves functional outcome after stroke. J. Neurosci. Res. 2010. Vol. 88. P. 3275-3281.