Журнал «» Том 15, №3-4, 2022

Останні рекомендації Європейського товариства кардіологів (ЄТК) із ведення пацієнтів з артеріальною гіпертензією (АГ) 2018 року не розглядають бета-блокатори (ББ) як препарати першого вибору для лікування неускладненої АГ [1]. При цьому відзначається, що ББ знижують артеріальний тиск (АТ) так само ефективно, як і інші основні антигіпертензивні препарати. Більше того, ББ мають доказову базу щодо можливості запобігання серцево-судинним ускладненням у кардіологічних пацієнтів. Добре відомо, що патогенез есенціальної АГ від ранніх до пізніх фаз захворювання супроводжується активацією симпатоадреналової системи (САС), що робить використання цього класу препаратів патофізіологічно доцільним за умови наявності ознак активації САС. ББ сприятливо впливають на різноманітні клінічні стани, які можуть супроводжувати АГ, що робить необхідним їх використання як компонента специфічної терапії деяких кардіологічних захворювань або як супутнього лікування, потенційно поширеного в клінічній практиці. Рекомендації ЄТК 2018 року містять таке положення щодо доцільності призначення ББ у пацієнтів з АГ: «Було показано, що бета-адреноблокатори особливо корисні для лікування АГ у специфічних ситуаціях, таких як симптомна стенокардія, для контролю частоти серцевих скорочень, після інфаркту міокарда, при ХСН із зниженою фракцією викиду, а також як альтернатива інгібіторам АПФ або БРА у молодих жінок з АГ, які планують вагітність або мають дітородний потенціал» [1]. Тому як препарати першого та другого кроків терапії АГ вони застосовуються за наявності у пацієнта з АГ супутніх ішемічної хвороби серця (ІХС), хронічної серцевої недостатності (ХСН) та/або фібриляції передсердь (ФП). Кількість пацієнтів з АГ, які мають супутні серцево-судинні захворювання, достатньо велика. За даними різних досліджень, частота АГ в поєднанні з ІХС становить від 30 до 44 % [2, 3]. В Україні, згідно з останніми офіційними даними статистики, наведеними в клінічній настанові «Артеріальна гіпертензія» 2012 року, «у 2010 році поширеність комбінації АГ та ІХС серед дорослого населення становила 63,3 % випадків» [4]. На жаль, статистичні дані останніх років не вдалося знайти у відкритому доступі. За даними великого багатоцентрового міжнародного дослідження ACTION, у якому брали участь виключно пацієнти з ІХС, 53 % рандомізованих осіб мали супутню АГ [5]. Тому для практикуючого лікаря правильне призначення комбінованої терапії з включенням ББ до схеми лікування набуває суттєвої актуальності.

Згідно з рекомендаціями ЄТК 2018 року, за наявності вищезазначеної супутньої патології на першому кроці терапії АГ застосовують комбінацію ББ з блокаторами ренін-ангіотензинової системи (РАС), або з блокаторами кальцієвих каналів (БКК), або з діуретиками.

Перш за все потрібно зазначити, що ББ слід поєднувати з дигідропіридиновими БКК тривалої дії. Комбінація з недигідропіридиновими БКК, такими як верапаміл та дилтіазем, може призводити до негативних хронотропного, інотропного та дромотропного ефектів. Крім того, застосування цієї комбінації спричиняє часті побічні явища, переважно втому від фізичного навантаження, брадикардію та AV-блокаду першого ступеня у стані спокою [6]. Щодо пацієнтів із супутньою серцевою недостатністю слід пам’ятати, що і недигідропіридинові БКК, і ББ знижують фракцію викиду.

Три дигідропіридинові БКК, які широко використовуються сьогодні в Україні: амлодипін, лерканідипін та ніфедипін. Ці препарати зменшують периферичний судинний опір, блокуючи трансмембранний рух кальцію, що забезпечує зниження тонусу гладкої мускулатури судин. У минулому β-блокатори використовувалися в комбінації з БКК короткої дії для зменшення тахікардії, індукованої цими агентами. З розробкою препаратів пролонгованої дії проблема прискореного серцевого ритму помітно зменшилася. Вважається, що мінімальний ризик виникнення тахікардії (так само як і периферичних набряків) спостерігається при призначенні лерканідипіну. На додаток до зменшення частоти серцевих скорочень комбінація β-блокаторів та дигідропіридинових БКК призводить до більшого зниження АТ, ніж при застосуванні будь-якого препарату окремо. Незважаючи на те, що БКК мають лінійну криву «доза — відповідь», синергія для контролю АТ є набагато більшою при додаванні другого антигіпертензивного засобу, наприклад ББ, до БКК порівняно із результатами, що досягаються простим подвоєнням дози при монотерапії. Таким чином, ця комбінація може вважатися не тільки ефективною, але й такою, що має комплементарну дію.

Застосування ББ з діуретиками було однією з найбільш ранніх форм комбінованої терапії АГ; ця комбінація широко застосовувалася у 1980-х роках. Але у 2007 році вперше в рекомендаціях ЄТК із ведення пацієнтів з АГ [7] було оприлюднене таке положення: «Бета-адреноблокатори, особливо в комбінації з тіазидним діуретиком, не слід застосовувати пацієнтам із метаболічним синдромом або з високим ризиком розвитку діабету». Далі наводились певні роз’яснення: «Тіазиди часто призначалися разом із β-блокаторами в дослідженнях, які показали відносне збільшення кількості нових випадків цукрового діабету, таким чином, складно оцінити окремий внесок цих двох класів. Однак це може не стосуватися судинорозширювальних β-блокаторів, таких як карведилол і небіволол, які мають меншу дисметаболічну дію або не мають її взагалі, а також відзначаються зниженням частоти нових випадків цукрового діабету порівняно з класичними β-блокаторами». Принципово ця точка зору щодо цієї комбінації є незмінною й до сьогодні. Так, в останніх рекомендаціях ЄТК [1] зазначається, що прийом бета-блокаторів, а також діуретиків, і особливо їх комбінації, асоціюється з підвищеним ризиком розвитку нових випадків цукрового діабету у схильних осіб (переважно з метаболічним синдромом). При оцінці в реальних клінічних умовах ББ також показали менш сприятливий профіль побічних ефектів, ніж у блокаторів РАС, із дещо більш високою частотою відміни. Так само, як і в попередніх нормативних документах ЄТК, зазначено, що «β-блокатори не є однорідним класом. Останніми роками збільшилося використання вазодилатуючих бета-блокаторів, таких як лабеталол, небіволол, целіпролол і карведилол. Дослідження небівололу показали, що він має більш сприятливий ефект на центральний АТ, жорсткість аорти, дисфункцію ендотелію тощо. Він не впливає на ризик розвитку нових випадків діабету та має більш сприятливий профіль щодо побічних ефектів, ніж класичні бета-блокатори, включаючи менш негативний вплив на сексуальну функцію» [1]. Слід також заначити, що ББ третього покоління мають явні переваги при застосуванні в пацієнтів із цукровим діабетом. У той час як більш старі ББ знижують чутливість до інсуліну, останні дослідження свідчать, що судинорозширювальні препарати третього покоління сприятливо впливають на чутливість до інсуліну, а також на атерогенні фактори ризику [8]. 

Поєднання ББ та діуретиків найчастіше застосовується як перший крок комбінованої терапії АГ у пацієнтів із супутньою ХСН або як другий крок у пацієнтів із супутньою ІХС, ХСН, ФП за умови недостатнього зниження АТ на подвійній терапії ББ із блокатором РАС або БКК. З огляду на дані останніх досліджень, рекомендації ЄТК та національний Уніфікований клінічний протокол первинної, екстреної та вторинної (спеціалізованої) медичної допомоги «Артеріальна гіпертензія», при застосуванні даної комбінації вибір має бути за вазодилатуючими ББ.

Саме ця комбінація найчастіше призначається пацієнтам з АГ та супутніми ІХС і/або ХСН. І використання саме цієї комбінації як антигіпертензивної терапії має певні «підводні камені». Обидва класи препаратів мають кардіопротекторну дію. Однак коли ці препарати поєднуються, вони зумовлюють незначне додаткове зниження АТ порівняно з монотерапією [9, 10]. З цієї причини вони становлять менш ефективну антигіпертензивну комбінацію, якщо головною метою є зниження АТ [11]. При цьому їх застосування разом у пацієнтів з ішемічною хворобою серця або серцевою недостатністю призводить до поліпшення результату терапії і зменшення кількості серцево-судинних ускладнень. Вірогідне пояснення недостатньої антигіпертензивної ефективності цієї комбінації полягає в тому, що обидва класи мають спільну точку прикладання дії — РАС. Так, ББ пригнічують рівень ангіотензину II у плазмі паралельно з помітним зниженням рівня активності реніну плазми та рівня альдостерону в сечі в осіб як із нормальним, так і з підвищеним АТ. Пригнічення рівнів ангіотензину II порівнянне з тим, що відбувається під час блокади ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) [12]. Однак, зменшуючи перетворення прореніну в ренін, ББ не тільки не стимулюють секрецію реніну, на відміну від інгібіторів АПФ і антагоністів рецепторів ангіотензину II, але й достовірно знижують його рівень [12–14]. Скоріше за все, як комбінована терапія два класи препаратів, що впливають на один і той же ланцюг патогенезу АГ, не здатні забезпечити достатній додатковий антигіпертензивний ефект. Але, як свідчать наявні дані досліджень із використанням β-блокатора 3-го покоління з додатковим судинорозширювальним механізмом дії, між інгібітором АПФ і небівололом існує адекватний додатковий антигіпертензивний ефект. У цьому дослідженні порівнювали комбіновану терапію з використанням небівололу та лізиноприлу з монотерапією з використанням кожного з цих препаратів окремо та плацебо [15]. У дослідженні взяли участь 664 пацієнти віком від 18 до 64 років з АГ 2-ї стадії. Первинною кінцевою точкою цього дослідження була зміна діастолічного АТ через 6 тижнів лікування. Група комбінованої терапії досягла рівня відповіді 33,9 %, що було значно вище порівняно з групою плацебо (7,5 %), небівололу (21,6 %) і лізиноприлу (21,7 %). У групі комбінованого лікування спостерігалося значно більше середнє зниження діастолічного АТ на 17,2 мм рт.ст. порівняно з 8,0 мм рт.ст. у групі плацебо, 13,3 мм рт.ст. у групі небівололу та 12,0 мм рт.ст. у групі лізиноприлу. В іншому великому багатоцентровому (401 центр у США) рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні було доведено, що зменшення діастолічного АТ порівняно з початковим рівнем (основний параметр ефективності терапії) при застосуванні комбінації небіволол/валсартан було значно нижчим, ніж при відповідній монотерапії. Крім того, всі показники систолічного АТ наприкінці дослідження (через 8 тижнів) значно більше знижувались на комбінованій терапії небівололом/валсартаном порівняно з кожним із компонентів при монотерапії [16]. Отримані результати можуть пояснюватися особливими фармакологічними властивостями небівололу, який виявляє найбільш високоселективну блокаду β1-адренорецепторів і стимулює утворення оксиду азоту внаслідок підвищення активності –NO-синтази шляхом активації β3-адренорецепто-рів. Слід звернути увагу лікарів, що активація –β3-адренорецепторів не розглядається як внутрішня симпатоміметична активність (подібна помилкова точка зору інколи, на жаль, зустрічається в деяких публікаціях). Феномен внутрішньої симпатоміметичної активності полягає в частковому агонізмі до адренорецепторів при одночасному блокуванні ендогенних катехоламінів від зв’язування з тим самим рецептором. Зазвичай ідеться про часткову активацію бета1-адренорецепторів. Тому селективна β1-блокада (без активації β1-рецептора) паралельно з активацією β3-адренорецепторів не може розглядатися як наявність внутрішньої симпатоміметичної активності.

Таким чином, результати досліджень свідчать про те, що бета-блокатори третього покоління в комбінації з блокаторами РАС потенційно можуть забезпечувати достатній рівень зниження АТ, який ми очікуємо від подвійної комбінованої терапії. Саме комбінацію з вазодилатуючими ББ рекомендовано застосовувати, коли метою комбінованої терапії є зниження АТ [17].

1. ББ залишаються одним із п’яти основних класів сучасної антигіпертензивної терапії.

2. ББ при АГ застосовуються на перших кроках терапії за наявності в пацієнта супутніх ІХС, ХСН, ФП, тахікардії.

3. ББ найчастіше комбінують з недигідропіридиновими БКК, діуретиками та блокаторами РАС.

4. Використання блокаторів РАС як початкової комбінованої терапії з більшістю ББ не рекомендується через недостатню антигіпертензивну ефективність. Винятком є комбінації з вазодилатуючими ББ.

Конфлікт інтересів. Не заявлений.

 

Отримано/Received 02.07.2022

Рецензовано/Revised 12.07.2022

Прийнято до друку/Accepted 18.07.2022