Журнал "Гастроэнтерология" Том 56, №1, 2022
Вернуться к номеру
Екзокринна недостатність підшлункової залози у пацієнтів із запальними захворюваннями кишечника
Авторы: Тетяна Чистик
Рубрики: Гастроэнтерология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Екзокринна недостатність підшлункової залози (ЕНПЗ) визначається зниженням або втратою її зовнішньосекреторної функції. Найбільш частою причиною ЕНПЗ є хронічний панкреатит, пухлини, резекція підшлункової залози та муковісцидоз. Крім того, до розвитку даної патології призводить цукровий діабет, целіакія і запальні захворювання кишечника.
19–20 травня відбулась науково-практична конференція «Запальні захворювання кишечника в умовах воєнного часу» з міжнародною участю, у рамках якої були розглянуті сучасні вітчизняні та міжнародні стандарти діагностики та лікування пацієнтів з цією патологією, а також особливості надання їм допомоги в умовах воєнного часу.
З доповіддю «Екзокринна недостатність підшлункової залози у пацієнтів із запальними захворюваннями кишечника» виступив професор Дорофєєв Андрій Едуардович, завідувач кафедри терапії і геріатрії Національного університету охорони здоров’я України ім. П.Л. Шупика.
Під екзокринною недостатністю підшлункової залози розуміють недостатню секрецію ферментів підшлункової залози (функція ацинарних клітин) і/або бікарбонату (протокова функція). Її розвиток може асоціюватися з широким спектром захворювань як підшлункової залози, так й інших органів і систем.
Згідно з рекомендаціями Об’єднаної європейської гастроентерологічної асоціації з діагностики та лікування хронічного панкреатиту (HaPanEU, 2017), екзокринна недостатність підшлункової залози класифікується на первинну і вторинну форму. Первинна форма безпосередньо стосується підшлункової залози і пов’язана з деструкцією або порушенням її іннервації. При вторинній формі ЕНПЗ ферменти вивільняються, але їх активність недостатня, що обумовлено анатомічними змінами та нерегульованою активацією/інактивацією ферментів (Lohr J.M., 2017).
Для того, щоб встановити діагноз ЕНПЗ, необхідно враховувати клінічну картину захворювання, яка складається з ретельного збору анамнезу і фізикального огляду пацієнта, а також використовувати додаткову діагностику — лабораторні дослідження, методи візуалізації та функціональні проби.
До основних симптомів ЕНПЗ (Dominguez-Munoz J.T., 2018) відноситься діарея, яка обумовлена неповним перетравленням їжі і дуже швидким її проходженням через травний тракт. Виникає метеоризм, який розвивається внаслідок порушення процесу перетравлення їжі і скупчення газів у шлунково-кишковому тракті. Крім того, порушення засвоєння жирів у зв’язку з ЕНПЗ може супроводжуватися больовими відчуттями у животі.
При ЕНПЗ нерідко спостерігається стеаторея — тип дефекації, при якому калові маси містять надмірну кількість жиру. Вони, як правило, мають смердючий запах і погано змиваються в унітазі. У пацієнтів з ЕНПЗ процес всмоктування жирів порушений, унаслідок чого незасвоєні жири виводяться з калом, який стає жирним. Також ЕНПЗ негативно впливає на засвоєння білків і вуглеводів, але здебільшого вона призводить до порушення засвоєння жирів, що проявляється втратою маси тіла.
При підозрі на ЕНПЗ для встановлення діагнозу проводяться лабораторні дослідження з визначенням рівня преальбуміну, гемоглобіну, магнію, цинку, вітаміну 25(ОН)D, ретинол-зв’язуючого білка.
Для діагностики ступеня ЕНПЗ використовується фекальний еластазний тест — простий аналіз для непрямої і неінвазивної оцінки секреції підшлункової залози. Зниження рівня фекальної еластази є показником для встановлення середнього ступеня тяжкості ЕНПЗ, однак не дозволяє виключити легкий ступень екзокринної недостатності підшлункової залози.
У нормі рівень фекальної еластази становить 200–500 мкг/г. При запальних захворюваннях кишечника цей рівень знижується. Так, у власному дослідженні (Дорофєєв А.Е., 2015) було встановлено, що при синдромі подразненого кишечника рівень фекальної еластази відповідає нормі — (327,2 ± 31,4) мкг/г, при неспецифічному виразковому коліті він становить (208,1 ± 19,5) мкг/г, при хворобі Крона — (159,9 ± 14,8) мкг/г.
Слід відзначити, що зміна рівня еластази-1 в калі при ЕНПЗ зустрічається у 30 % пацієнтів із целіакією, у 19–30 % — із запальними захворюваннями кишечника, у 23–54 % — з ВІЛ, у 7–20 % — з алкогольною хворобою печінки, у 24–44 % хворих на цукровий діабет (ЦД) типу 1 і у 12–20 % — з ЦД типу 2, у 10–48 % — з прогресуючим захворюванням нирок, у 4 % — із вторинним синдромом Сікка, у 11,5–20 % осіб віком 50–80 років.
З урахуванням цього необхідно проводити диференціальну діагностику екзокринної недостатності підшлункової залози, особливо при синдромі надлишкового бактеріального росту, який є маркером таких захворювань, як неспецифічний виразковий коліт та хвороба Крона. Крім того, необхідно проводити диференціальну діагностику і з іншими ЕНПЗ-подібними станами — целіакією, запальними захворюваннями кишечника, ВІЛ, синдромом подразненого кишечника, цукровим діабетом при хронічному панкреатиті (ЦД типу ІІІс), цукровим діабетом типу 1 і типу 2 як первинним захворюванням, первинною і вторинною екзокринною недостатністю.
Для підтвердження діагнозу ЕНПЗ також використовуються функціональні проби, серед яких важливе місце займає визначення вмісту жиру в калі (за наявності стеатореї), дихальний і секретиновий тест, визначення коефіцієнту всмоктування жиру та рівня еластази.
У рекомендаціях HaPanEU (2017) відмічається, що з огляду на великі резерви підшлункової залози її екзокринна недостатність довгий час є компенсованою, а явна стеаторея виникає вже тоді, коли секреція панкреатичної ліпази знижується до < 10 % від норми (тяжка/декомпенсована недостатність). Однак пацієнти з компенсованою (легкий і помірний ступінь тяжкості) ЕНПЗ також мають підвищений ризик дефіциту нутрієнтів, зокрема дефіциту жиророзчинних вітамінів, з відповідними клінічними наслідками (Grade 1В, висока погодженість).
Таким чином, діагностика ЕНПЗ повинна ґрунтуватися на чотирьох клінічних симптомах — біль, діарея, втрата маси тіла, метеоризм. Для оцінки наявності розладу травлення використовують такі лабораторні дослідження, як визначення преальбуміну, ретинол-зв’язуючого білка, вітаміну D, магнію та цинку. Методи візуалізації демонструють переважно ознаки захворювання підшлункової залози. Як скринінг важливу роль відіграють такі функціональні проби, як тест на визначення рівня еластази-1 у калі, дихальний тест з використанням 13С-змішаних тригліцеридів. Для напівкількісної оцінки ЕНПЗ можуть використовуватися секретин-стимульована ендоскопічна ретроградна холангіопанкреатографія.
Лікування ЕНПЗ при запальних захворюваннях кишечника повинно бути спрямоване на ліквідацію запалення, з метою чого використовується базова терапія, яка включає призначення месалазину (Пентаса). У власному дослідженні (Дорофєєв А.Е., 2020) проводилася порівняльна оцінка впливу терапії месалазином (Пентаса) 4 г/добу та системними глюкокортикостероїдами (ГКС) на зміни кишкового мікробіому у хворих на неспецифічний виразковий коліт (НВК). Під наглядом перебувало 238 пацієнтів із лівобічним НВК віком від 19 до 64 років. За активністю запального процесу в товстому кишечнику пацієнти були розподілені на хворих з мінімальною активністю НВК — 112 (47,0 %), помірною активністю — 78 (32,8 %) і високою активністю — 48 (20,2 %) пацієнтів. Для оцінки змін кишкового мікробіому на тлі базової терапії була обрана група пацієнтів із лівобічним НВК помірної активності. 32 (41,0 %) пацієнта цієї групи отримували месалазин (Пентасу) у дозі 4,0 г на добу, який приймали 3,0 г per os і 1,0 г per rectum; 27 (34,6 %) хворих — ГКС у дозі 30–40 мг у перерахунку на преднізолон. У дослідженні вивчались рівні Firmicutes, Actinobacteria, Bacteroidetes і Faecalibacterium prausnitzii до і після лікування.
До призначення терапії у всіх хворих з лівобічним НВК відзначалося збільшення частоти дефекацій, яка досягала 4–6 разів на добу. Випорожнення були рідкими, зі значними домішками крові і слизу. Пацієнти відзначали епізоди нічних дефекацій. У деяких хворих було виявлено підвищення температури до субфебрильних цифр, помірна тахікардія, порушення загального стану. Неповний індекс Мейо у пацієнтів до терапії становив 4–6 балів. Рівень фекального кальпротектину був підвищений і становив (762,5 ± 74,2) мкг/г.
Під час дослідження було встановлено, що у хворих на лівобічний НВК з помірною активністю захворювання відзначалося зниження кількості Bacteroidetes і Firmicutes при зростанні Actinobacteria та іншої умовно-патогенної флори. Бактерії Firmicutes відіграють значну роль у формуванні колонізаційної резистентності і стабільності кишкового мікробіому. Вони чинять істотний вплив на метаболічну активність кишкової флори, беручи участь у синтезі коротколанцюгових жирних кислот, у тому числі бутирату, тим самим модифікують стан слизового бар’єра кишечника.
Кількість Actinobacteria у хворих з НВК значно перевершувала показники здорових осіб. Це пов’язано з тим, що в родину Actinobacteria входить багато представників умовно-патогенної флори, кількість яких зростає при дисбіозі кишечника, особливо у пацієнтів з НВК.
У кишковому мікробіомі важливу роль відіграють регуляторні і сигнальні молекули, які продукуються групою мікроорганізмів, що визначають здорові і адаптивні здібності кишкової флори індивідуума. На сьогодні видовий склад таких бактерій вивчений недостатньо, проте Faecalibacterium prausnitzii, що відносяться до родини Ruminococcaceae, представляють тип Firmicutes і розглядаються як представники регуляторної флори. Faecalibacterium prausnitzii відіграють важливу роль у підтримці гомеостазу кишечника, оскільки синтезують коротколанцюгові жирні кислоти, в основному бутират. Бутират є важливим енергетичним субстратом для слизової оболонки кишечника та потрібен для формування стійкості до патогенних мікробів і протизапальної протекції слизової оболонки. Кількість Faecalibacterium prausnitzii у хворих із лівобічним НВК знижена, що може бути несприятливою прогностичною ознакою і маркером вираженості змін мікробіому кишечника.
Після лікування стан усіх пацієнтів вірогідно поліпшувався. У хворих на НВК обох груп виявлено зменшення частоти випорожнень і тенденція до нормалізації їх консистенції, відсутність крові в калі. Епізоди нічної дефекації не виявлені у жодного хворого на НВК. Клінічна ремісія або терапевтична відповідь на лікування виявлені у 25 (78,1 %) пацієнтів, які отримували Пентасу, і у 21 (84,0 %) хворого, який приймав ГКС. На тлі застосування Пентаси у жодного пацієнта не було виявлено побічних ефектів, тоді як у 5 (18,5 %) пацієнтів, які приймали системні кортикостероїди, відзначені скарги на епізоди епігастрального дискомфорту, нудоту, печію. Крім того, досить тривалий прийом стероїдів у пацієнтів з НВК може створювати умови для формування інших побічних ефектів.
Індекс за шкалою Мейо у пацієнтів з НВК після терапії становив 1–2 бали. Також відзначено вірогідне зниження рівня фекального кальпротектину — (96,2 ± 9,8) мкг/г. Причому його зниження не залежало від виду терапії, але корелювало з клінічними даними, показниками частоти випорожнень і клінічної ремісії. Але навіть у пацієнтів, які досягли клінічної ремісії, рівень фекального кальпротектину залишався підвищеним: (74,9 ± 7,1) мкг/г у пацієнтів після застосування Пентаси і (73,8 ± 6,9) мкг/г після використання ГКС, при нормі менше ніж 50,0 мкг/г.
На тлі проведеної терапії у хворих із НВК змінювався склад кишкового мікробіому. У хворих, які отримували Пентасу, відзначено підвищення кількості Bacteroidetes і Firmicutes. При цьому рівень Bacteroidetes у цієї групи пацієнтів нормалізувався, а кількість Firmicutes, хоча і не досягала нормальних показників, але була вірогідно вищою, ніж до лікування (31,5 і 23,0 % відповідно). Кількість Actinobacteria та інших представників умовно-патогенної флори у пацієнтів на тлі застосування Пентаси знижувалася. Крім цього, у пацієнтів з лівобічним НВК, які приймали Пентасу, після терапії збільшувалася кількість регуляторних, бутират-продукуючих бактерій Faecalibacterium prausnitzii, що може свідчити про відновлення кишкового мікробіому у хворих цієї групи.
На тлі застосування системних кортикостероїдів показники кишкового мікробіому у пацієнтів з НВК дещо відрізнялися. Незважаючи на незначне підвищення кількості бактерій основних облігатних типів Bacteroidetes і Firmicutes, у цих пацієнтів відзначено збільшення кількості Actinobacteria. Незважаючи на те, що до типу Actinobacteria відноситься порядок Bifidobacteriales, більшість авторів розглядають Actinobacteria як умовно-патогенну флору, пов’язану з формуванням дисбіозу. Можливо, це обумовлено анаеробними властивостями деяких представників цього типу флори в поєднанні з метаболічною активністю в плані продукції ацетату і пропіонату. На тлі підвищення кількості представників Actinobacteria у пацієнтів з НВК, які приймали ГКС, відзначено зниження кількості Faecalibacterium prausnitzii навіть порівняно з хворими на НВК до терапії. Це свідчить про аномальну метаболічну активність кишкового мікробіому після лікування ГКС зі збільшенням продукції ацетату і пропіонату і зниженням синтезу бутирату, що може не тільки бути базисом для дисбіозу, але і створювати умови для підтримки кишкового запалення і повторного загострення НВК.
Таким чином, клінічна ефективність месалазину (Пентаси) у дозі 4,0 г на добу порівнянна з ефективністю застосування системних глюкокортикостероїдів 30–40 мг на добу, але месалазин є більш безпечним. Застосування Пентаси надає позитивний коригуючий вплив на кишковий мікробіом у хворих на НВК з нормалізацією Bacteroidetes і збільшенням кількості Firmicutes і Faecalibacterium prausnitzii. У хворих на НВК, які приймали системні кортикостероїди, відзначалося збільшення кількості Actinobacteria при зниженні Faecalibacterium prausnitzii.
Крім базисної терапії месалазином (Пентаса), для лікування пацієнтів із ЗЗК та ЕНПЗ необхідно розглядати замісну терапію ферментними препаратами підшлункової залози. Це узгоджується з актуальними європейськими рекомендаціями, які регламентують призначення ферментних препаратів протягом 4–6 тижнів при очевидних симптомах ферментної недостатності. Препаратами вибору при ЕНПЗ є мікросфери або панкреатин у вигляді мікросфер у кишковорозчинній оболонці, розміром до 2 мм. Мінітаблетки розміром 2,2–2,5 мм також можуть бути ефективними, хоча наукових даних щодо цього набагато менше (Grade 1, висока погодженість).
Разом з тим було доведено, що панкреатин у вигляді мінімікросфер діаметром 1,0–1,2 мм евакуюється зі шлунка одночасно з їжею і має більш високу терапевтичну ефективність порівняно з мікросферами розміром 1,8–2,0 мм, які, утім, теж працюють задовільно (Grade 1, висока погодженість).
Тому при запальних захворюваннях кишечника і ЕНПЗ необхідно використовувати препарат панкреатин у вигляді мінімікросфер у дозі 25 000–40 000 ОД на основний прийом їжі та 10 000–25 000 ОД на проміжний прийом. Панкреатин у вигляді мінімікросфер забезпечує найвищу активність ліпази у дванадцятипалій кишці, що, у свою чергу, забезпечує повноцінне перетравлення їжі та запобігає розвитку синдрому мальабсорбції.
У власному дослідженні (Дорофєєв А.Е., 2020) вивчалось застосування ферментних препаратів у пацієнтів з неспецифічним виразковим колітом. Було встановлено, що застосування замісної ферментної терапії не впливає на досягнення ремісії, але сприяє більшій її тривалості. У групі, яка отримувала ферментні препарати протягом року, тривалість ремісії досягла 10 місяців, тоді як у групі контролю цей показник становив 6 місяців.
Крім того, у дослідженні було показано, що призначення ферментних препаратів пацієнтам, які страждають на неспецифічний виразковий коліт, вірогідно покращує якість життя на відміну від хворих, які ці препарати не отримували.
У разі наявності у пацієнтів із запальними захворюваннями кишечника та ЕНПЗ больового абдомінального синдрому слід використовувати спазмолітики. Курсовий прийом мебеверину вірогідно відновлює моторику на всьому протягу кишечника — у товстій, дванадцятипалій та тонкій кишці, що обумовлено підвищенням скоротливої активності та спазмолітичною дією мебеверину.
Мебеверин призначається 8-тижневим курсом, що забезпечує виникнення ремісії у 88,7 % хворих із синдромом подразненого кишечника. Причому позитивний терапевтичний ефект від мебеверину залишається протягом 6 місяців і довше. Крім високої ефективності, мебеверин має високий рівень безпеки, що було доведено у крупному метааналізі, який включав 26 рандомізованих клінічних досліджень з порівнянням спазмолітиків та плацебо. Результати цього метааналізу показали, що мебеверин — найбільш безпечний препарат, який перевершує пінаверію бромід, гіосцин, тримебутин, циметронію бромід та інші спазмолітики.
Таким чином, у хворих із запальними захворюваннями кишечника може зустрічатися екзокринна недостатність підшлункової залози. Через загальність основних симптомів (біль, діарея, втрата маси тіла, метеоризм) лікування ЕНПЗ при запальних захворюваннях кишечника включає не тільки базову терапію ЗЗК, але й усунення симптомів мальнутриції з мінімізацією абдомінального болю. Препаратами вибору для лікування ЕНПЗ є ферментний препарат панкреатин у вигляді мінімікросфер у комбінації із оригінальним мебеверином.