Журнал «Практическая онкология» Том 4, №3, 2021
Вернуться к номеру
Медикаментозна протипухлинна терапія з точки зору безпеки пацієнтів і персоналу
Авторы: Тетяна Чистик
Рубрики: Онкология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Незважаючи на те, що імунотерапія і таргетна терапія, заснована на профілюванні ДНК, змінюють парадигму лікування хворих на рак, традиційна хіміотерапія (ХТ) залишається основним методом лікування більшості онкологічних пацієнтів. Хіміотерапію, разом із ранньою діагностикою злоякісних пухлин, вважають найважливішим досягненням, що дозволило знизити смертність від них на 25 % порівняно з 1990 роком.
Вимоги до організації виготовлення препаратів для протипухлинної хіміотерапії на порядок вищі, ніж до виробництва інших лікарських засобів. Це зумовлено необхідністю точного дозування діючої речовини й забезпечення надійного захисту медичних працівників через високу токсичність цитостатиків. З огляду на це одним з перспективних напрямів підвищення ефективності й безпеки ХТ є виготовлення хіміопрепаратів у зовнішніх компаундингових центрах.
24 листопада 2021 року у Києві відбулася науково-практична конференція з онлайн-трансляцією «UkraineOncoGlobal-2021. Session 10». У рамках заходу були розглянуті актуальні питання діагностики й лікування раку шкіри, стратегія і тактика лікування метастатичного раку молочної залози, нирок, легенів, а також найважливіша роль медичного компаундингу в онкології.
З доповіддю «Медикаментозна протипухлинна терапія з точки зору безпеки пацієнтів і персоналу» виступив доцент кафедри онкології Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця Олексій Сергійович Зотов.
Значна увага в клінічній практиці приділяється ефективності протипухлинної терапії, проте нерідко забувають про іншу її складову — безпеку. Однак безпека лікування — важливий аспект протипухлинної терапії як для пацієнта, так і для медичного персоналу.
Безпека лікування пацієнта залежить від профілю безпеки лікарського засобу, який вивчається у клінічних дослідженнях, аналізується регулюючими органами й описується в інструкції до застосування препарату. Застосування лікарського засобу нерідко пов’язане з розвитком побічних ефектів — будь-яких ненавмисних ефектів фармацевтичного препарату, що розвиваються при використанні в нормальних дозах та обумовлені його фармакологічною дією.
Небажані лікарські реакції — це шкідливі або непередбачувані ефекти внаслідок застосування препарату в терапевтичних дозах з метою профілактики, діагностики, лікування захворювання або для відновлення, корекції і зміни фізіологічної функції людини.
Небажаний випадок — будь-яка несприятлива подія, що виникає на фоні лікування лікарським препаратом, яка не завжди має причинно-наслідковий зв’язок з його застосуванням.
Серйозні несприятливі побічні реакції — будь-які несприятливі клінічні прояви, які незалежно від дози лікарського засобу: призводять до смерті; вимагають госпіталізації або її продовження; призводять до стійкої втрати працездатності (інвалідності) або до її зниження; вродженої аномалії/вади розвитку.
Проте значно частіше в публікаціях чи міжособистісному спілкуванні ми зустрічаємося з повідомленнями, у яких йдеться про помилки застосування лікарського засобу. Керівництво з належної фармакологічної практики (GMP) визначає таку помилку як ненавмисну помилку (невдачу) в процесі лікарської терапії, яка призвела або потенційно могла призвести до завдання шкоди пацієнту.
Всесвітня організація охорони здоров’я (WHO) виділяє кілька категорій лікарських медичних помилок:
— помилки в призначенні, найчастіше нераціональний вибір лікарського засобу;
— помилки відпуску/видачі лікарського засобу;
— помилки виробництва, зберігання, підготовки й використання лікарських засобів;
— помилки введення лікарських засобів;
— помилки моніторингу лікарської терапії.
Медичні помилки в онкології мають особливості. У сучасній клінічній онкології використовується близько 50 протипухлинних засобів, у тому числі моноклональні антитіла, що застосовуються в пацієнтів різного віку. Часто використовується поєднання кількох протипухлинних засобів, що застосовуються курсами у 2–3 тижні.
Крім того, для більшості лікарських засобів, що призначаються в онкології, доза препарату залежить від площі поверхні тіла та інших факторів, пов’язаних з особливостями пацієнтів (наприклад, функція нирок, вага тощо). Більшість програм протипухлинної терапії вимагають застосування засобів супроводу — антиеметики, стимулятори гемопоезу, глюкокортикостероїди. Складнощі планування й проведення терапії обумовлюють високу ймовірність вчинення помилок на всіх етапах лікування за участю будь-яких фахівців системи охорони здоров’я. Якщо передозування лікарських засобів загрожує негайною токсичністю, то зниження доз може призводити до зниження ефективності лікування й прогресування раку. Усе це разом призводить до додаткових витрат пацієнтів і їхніх сімей, клінік і провайдерів системи охорони здоров’я, страхових компаній.
На сьогодні описано близько 140 помилок різних категорій. Серед помилок введення лікарського препарату найчастіше зустрічається введення персоналом не того медикаменту або не тому пацієнту, помилка в дозі, неправильне введення препарату, відсутність необхідного контролю, пов’язаного з його прийомом, медичні помилки, зумовлені схожістю маркування, упаковки, назв лікарських препаратів, використання неправильного медичного пристрою для введення лікарських засобів, пропуск дози, неправильні режим прийому препарату й швидкість його введення, введення лікарського засобу зі строком придатності, що скінчився, фальсифікованого препарату, багаторазове використання продукту, призначеного для одноразового використання.
Частота помилок в онкологічній практиці була вивчена вченими Університету Валенсії (Serrano Fabis et al., 2010). Серед 1311 дорослих пацієнтів, які проходили хіміотерапевтичне лікування протягом 12 місяців в онкологічному й гематологічному відділеннях університетської клініки, помилки в лікуванні були виявлені у 225 хворих (17,2 %). У 75,7 % випадків вони були пов’язані з неправильним призначенням препарату, у 21 % — з помилками в підготовці до хіміотерапії, у 1,8 % — з порушенням дозування, в 1,1 % — з порушенням введення препарату.
За даними французьких учених, помилки в дозуванні найчастіше відзначалися при призначенні карбоплатину — 31 випадок (21 %), хоча його отримували лише 3 % пацієнтів. У 12 % хворих, яким було призначено 5-флюороурацил, такі помилки виявлялися в 19 (11 %) випадках. Оксиплатин був наявний лише у 2 % призначень, але при цьому помилки в його дозуванні посідали 3-тє місце за частотою — 13 випадків, або 8 %.
Протягом 12-місячного періоду потенційна вартість своєчасно виявлених медичних помилок для французької страхової системи оцінена у 92 907 євро, з них 69 248 євро (74 %) припадало на госпіталізацію і 23 658 євро (26 %) — на вартість ліків на додаток до базового тарифу діагностично пов’язаних груп. Побічні ефекти, спричинені помилками лікування, давали 4,6 дня додаткового перебування в стаціонарі, що в грошовому еквіваленті становило 4685 доларів.
Для запобігання помилкам при введенні лікарських засобів необхідна стандартизація роботи з протипухлинними й імунобіологічними препаратами, контроль техніки їх розведення й застосування, дотримання правил безпечного поводження, централізація приготування інфузійних розчинів і зовнішній компаундинг.
Важливим питанням є забезпечення безпеки медичного персоналу, який здійснює протипухлинну терапію. Основними факторами, здатними впливати на співробітника при контакті з цитостатичними лікарськими засобами, є:
— уміст у повітрі робочої зони шкідливих цитостатичних засобів, що утворюються в процесі роботи;
— небезпека травмування осколками ампул та іншого скляного посуду, що використовується в процесі роботи;
— напруженість зорового аналізатора;
— вимушена робоча поза;
— статична фізична напруга;
— психоемоційна напруга.
Лікарські засоби можуть проникати через шкіру, інгаляційним шляхом, при проковтуванні (ненавмисне проникнення через руки в рот), ін’єкційним шляхом (випадковий укол голками, інструментами).
Виявлено надзвичайно високий рівень контамінації лікарськими засобами всіх поверхонь приміщень, призначених для їх приготування і/або введення. Також виділяють небезпечні маніпуляції, що проводяться медичним персоналом: розтин флакона голкою для розчинення або набору лікарського засобу, виймання голки після набору препарату, перенесення шприца, введення голки у вену або катетер, вилучення голки після ін’єкції.
Токсичні властивості цитостатичних лікарських засобів добре відомі з 40-х років ХХ століття. У 80-ті роки Falck et al. уперше опублікували статтю, що описує збільшення мутагенності сечі медичних сестер, які працюють із цитостатичними лікарськими засобами, демонструючи потенційний професійний ризик, пов’язаний з такими маніпуляціями.
Подальші дослідження підтвердили й доповнили результати Falck et al. При аналізі сечі 20 медичних сестер, які мали контакт із протипухлинними препаратами, що включали циклофосфамід, крім його наявності, були виявлені хромосомні відхилення — хроматидні розриви, інтервали й ацентричні фрагменти, тоді як подібні зміни були відсутні в контрольній групі.
В іншому дослідженні за участю 91 медичної сестри, які працюють в онкологічних центрах, також вивчалися розриви ланцюгів ДНК. Результати дослідження показали, що в 10 співробітниць, які не дотримувалися правил безпеки (відсутність витяжної шафи, рукавичок, масок), розривів ланцюгів ДНК було на 51 % більше порівняно з контрольною групою і медичними сестрами, які дотримувалися правил безпеки в роботі.
Але, незважаючи на наявність окремих публікацій, слід зазначити, що великих, добре спланованих когортних досліджень щодо визначення ризику виникнення онкологічних захворювань серед персоналу хіміотерапевтичних відділень не опубліковано, тому можна лише припускати наявність і ступінь шкоди від тривалої дії низьких доз протипухлинних препаратів.
У даний час проблему токсичної дії протипухлинних препаратів на організм медичного персоналу набагато простіше вивчати, що пояснюється появою нових, більш точних і адекватних методів оцінки такого впливу. Генотоксичну активність оцінюють, аналізуючи хромосомні аберації, виконуючи мікронуклеазний аналіз та аналіз генних мутацій.
Аналітичними методами вдалося встановити, що в крові медичних сестер, які перебували в контакті з пацієнтами, які отримували лікування цисплатином, є сліди платини. Причому рівень платини був вищим у співробітників, які безпосередньо беруть участь у підготовці препарату.
В аналізі сечі фармацевтів, які готували протипухлинні препарати для введення, було виявлено циклофосфамід, метотрексат і фторурацил. Циклофосфамід був виявлений у 6 із 9 обстежених. Найбільша його кількість фіксувалася через 5 днів і становила 2,6 мкг.
Центр з контролю захворювань США і Національний інститут професійної безпеки і здоров’я (NIOSH) стверджують, що протипухлинні препарати становлять найбільшу хімічну небезпеку в галузі охорони здоров’я і є одними з найнебезпечніших хімічних речовин, коли-небудь розроблених.
З огляду на це Міжнародний протираковий союз (IARS) пропонує класифікувати протипухлинні препарати на 4 групи. Перша з них включає канцерогенні для людини речовини (азатіоприн, хлорамбуцил, циклофосфамід, етопозид, мелфалан), група 2А об’єднує імовірно канцерогенні препарати (семустин, тамоксифен, тіотепа, треосульфан, адріаміцин, андрогени), група 2В — можливо канцерогенні лікарські засоби (хлорозотоцин, цисплатин, прокарбазину гідрохлорид, блеоміцин, дакарбазин, дауноміцин). До групи 3 належать не класифіковані за токсичністю препарати — мітоміцин С, мітоксантрон, стрептозотоцин, актиноміцин Д, преднімустин, преднізолон, вінкристин, вінбластин.
На сьогодні переконливих даних про вплив малих доз цитостатиків на здатність медичного персоналу мати дітей або будь-який тератогенний вплив на плід немає. Однак у дослідженні з включенням 663 жінок — медичних сестер онкологічних, неонкологічних відділень і співробітників університету (контрольна група) було показано, що дефекти плода частіше (10 випадків) виникали в медичних сестер онкологічних відділень, ніж в інших медсестер (7 випадків) або в контрольній групі (1 випадок).
За даними опитування 4393 медичних сестер (Bouyer J. et al., 1998), які працюють з протипухлинними та іншими лікарськими засобами, було встановлено, що в співробітниць, які контактують з токсичними препаратами, минало більше часу до настання вагітності порівняно з іншими медичними сестрами (співвідношення шансів (СШ) = 0,86; 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,6–0,9). Крім того, у цій групі були відзначені більш висока частота передчасних пологів (СШ = 1,08; 95% ДІ 1,00–1,17) і нижча вага плода (СШ = 1,11; 95% ДІ 1,01–1,21). Такі показники, як частота мимовільних абортів і вроджених аномалій, не відрізнялися між групами.
Існують численні спостереження, що свідчать про подразливу дію протипухлинних препаратів, а також про випадки виникнення алергії на них у медичного персоналу. За даними одного з досліджень, проведеного у 8 лікувальних закладах Белграда з опитуванням 263 медсестер, серед яких 186 контактували з протипухлинними препаратами, а 77 — ні, було встановлено, що серед медичних сестер, які працювали з протипухлинними препаратами, частіше зустрічалися такі симптоми, як випадання волосся (відносний ризик (ВР) = 7,14), висип на шкірі (ВР = 4,70) і запаморочення (ВР = 4,33). Ці симптоми значно регресували на вихідних, коли був відсутній контакт із протипухлинними препаратами. Крім того, було виявлено, що з опитаних учасниць дослідження лише 38 % використовували при розведенні протипухлинних препаратів шафу з ламінарним потоком повітря і лише 82 % користувалися рукавичками.
Такі дані диктують необхідність ізоляції медичного персоналу від безпосереднього впливу цитотоксичних протипухлинних лікарських засобів. Саме тому низка міжнародних професійних організацій намагаються розробити й упровадити стандарти, методичні рекомендації, клінічні й технологічні керівництва, що дозволяють мінімізувати ризик помилок на всіх етапах проведення хіміотерапевтичного лікування.
Публікації досліджень, результати яких вказують на вплив цитостатиків на здоров’я медичного персоналу, були ключовими для різних урядових організацій і наукових товариств у розробці перших керівних принципів безпечного поводження з протипухлинними препаратами. У 1981 році Австралійське товариство лікарняних фармацевтів опублікувало перше керівництво з безпечного застосування цитостатичних ліків, а через 4 роки колеги з Північної Америки наслідували їхній приклад.
Однак, незважаючи на дотримання зазначених правил техніки безпеки, імовірно, існує залишковий ризик несприятливого впливу цитотоксичних препаратів на організм медичного персоналу. Підтвердженням цього є наявність їх слідової кількості в місцях приготування розчинів, на зовнішній поверхні контейнерів, а також в аналізах сечі персоналу, який бере участь у їх приготуванні. Шприци, використані для розведення протипухлинних препаратів, навіть без порушення техніки безпеки можуть стати джерелом контамінації. Цитотоксичні препарати можуть випаровуватись при кімнатній температурі, а їх пари й аерозолі — проникати в організм медичних працівників при диханні.
Для визначення ступеня зниження вартості цитотоксичних лікарських засобів при централізації процесів розведення із січня по червень 1995 року M. Fiver, E. Filche і F. Bressolle (1996) провели дослідження в медичному центрі на 1900 ліжок. Було оцінено 1127 курсів, що відповідають 3743 лікарським засобам. Результати дослідження дозволили виявити, що середня економія витрат на придбання лікарських засобів становить 21 287 доларів США, тобто 9,2 % вартості придбання цитотоксичних препаратів протягом 6 місяців дослідження. За висновками авторів, використання даних про стабільність лікарських засобів при централізованій системі розведення приводить до зниження вартості хіміотерапевтичного лікування.
M.J. Martmer-Tutor (2006) було оцінено вартість приготування внутрішньовенних лікарських засобів у централізованій аптечній службі порівняно з вартістю їх приготування медичними сестрами у відділеннях, припускалося, що результати для пацієнтів будуть клінічно аналогічними. Економія на лікарських речовинах при централізованому приготуванні становила від 36 168 до 118 110 євро. Аналіз чутливості показав, що централізація приготування лікарських засобів підтримує рівень корисності (співвідношення загальної річної вартості — 1 : 3,23, співвідношення мінімального річного продуктивного часу в сестри медичної — 1 : 3,5). Централізоване приготування лікарських засобів приводило до мінімізації фізичних і тимчасових витрат, дозволяючи медичним сестрам приділяти більше часу догляду за пацієнтами, тим самим підвищуючи ефективність керування.
Медичний компаундинг дозволяє запобігти забрудненню робочого середовища, експозиції цитостатиків на працівників, порушенню технологічних процесів, помилкам персоналу й фінансовій токсичності лікування. Компаундинг лікарських засобів розглядається як процес поєднання, змішування або зміни інгредієнтів для створення лікарського засобу, адаптованого до потреб окремого пацієнта. Складання включає поєднання двох і більше ліків.
Компаундинг в онкології має безперечні переваги для пацієнтів: підвищує безпеку й ефективність лікування, забезпечує більш доступні ціни на курс лікування (на 30–50 % дешевше), має зручну логістику (замовлення всіх препаратів в одному «кошику», гарантія забезпечення умов транспортування), виключає ризик відсутності необхідних препаратів перед початком курсу лікування і ймовірність фальшування лікарських засобів.
Для медичного персоналу/медичного закладу/служби охорони здоров’я компаундинг забезпечує високу точність дозування діючих речовин відповідно до маси або площі поверхні тіла пацієнта, зменшує імовірність помилки завдяки double-check (подвійній перевірці), стандартизацію маркування готових препаратів, мінімізацію ризиків для медичного персоналу, зменшення забруднення виробничого середовища, економічний ефект.
Сучасний хіміотерапевтичний компаундинговий центр — це високотехнологічна лабораторія, оснащена точним обладнанням та апаратними засобами останнього покоління відповідно до вимог Належної виробничої практики (GMP). Комплекс обладнання забезпечує вхідний контроль субстанцій, визначення стабільності властивостей компонентів, бактеріологічний контроль, виявлення ступеня взаємодії матеріалів і компонентів, контроль забруднення (рівня забруднення середовища) та активних діючих речовин, дотримання температурного режиму.
У компаундинговому центрі препарати виготовляють за умов абсолютної мікробіологічної стерильності. Кожен виготовлений за індивідуальним рецептом препарат проходить молекулярну ідентифікацію і кількісний аналіз. Важливо, що препарат виготовляється безпосередньо перед проведенням курсу хіміотерапії і зберігається в аспетичному боксі лабораторії із суворим дотриманням температурного режиму. Аналогічного температурного режиму дотримуються також при транспортуванні препаратів до лікувально-профілактичних закладів. З цією метою застосовують ізотермічні бокси з фіксацією коливань температури.
Зовнішній компаундинг парентеральних цитотоксичних препаратів, крім низки переваг для пацієнтів, медичного персоналу й медичних установ, забезпечує можливість дотримання персоналізованого підходу — приготування лікарських засобів відповідно до індивідуальних особливостей людини (основні й супутні захворювання, маса тіла, ріст тощо), що дозволяє отримати максимальний ефект від застосування хіміотерапевтичного препарату й мінімізувати ризик розвитку тяжких побічних реакцій.