Международный неврологический журнал Том 17, №8, 2021
Вернуться к номеру
Сучасна корекція нейрокогнітивних порушень у пацієнтів із цереброваскулярними захворюваннями
Авторы: Т. Чистик
Рубрики: Неврология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
Огляд присвячений застосуванню цитиколіну — одного з найбільш добре вивчених і відомих у світі нейропротекторів. Висвітлено основні фармакологічні властивості цитиколіну та механізми його терапевтичної дії, наведено результати численних експериментальних та клінічних досліджень впливу цитиколіну на хронічну ішемію, гіпоксію мозку та когнітивні функції.
The review deals with citicoline usage — one of the most well-studied and known neuroprotectants worldwide. The article presents the basic pharmacological features of citicoline and the mechanisms of its therapeutic action, the results of the numerous experimental and clinical studies of citicoline impact on chronic ischemia, brain hypoxia, and cognitive functions.
Ключевые слова
цереброваскулярні захворювання; хронічна ішемія мозку; когнітивні порушення; цитиколін
cerebrovascular diseases; chronic brain ischemia; cognitive disorders; citicoline
Цереброваскулярні захворювання (ЦВЗ) — одна із ключових проблем сучасної неврології. ЦВЗ відносяться до числа основних причин смертності і стійкої втрати працездатності. Найбільш поширеними є ішемічні форми ЦВЗ, що обумовлено значним поширенням атеросклерозу і артеріальної гіпертензії (АГ). Одне з перших місць серед ЦВЗ посідає хронічна ішемія мозку (ХІМ), яка, згідно з епідеміологічними даними, становить близько 67 % [1, 2]. Серед усіх ХІМ 15–20 % зумовлені кардіогенною патологією, 47–55 % — атеросклеротичним ураженням судин мозку в поєднанні з артеріальною гіпертензією [2]. Також ХІМ може бути обумовлена цукровим діабетом, васкулітом, метаболічним синдромом, генетичними ангіопатіями, артеріальною гіпотензією, захворюваннями крові.
Одним із домінуючих клінічних проявів хронічної ішемії мозку є порушення когнітивних функцій [3–5]. На ранньому етапі це зниження пам’яті, уповільнення темпу розумової діяльності, труднощі процесів узагальнення понять, швидка виснаженість. Надалі відбувається їх прогресування, що може закінчитися розвитком судинної деменції, яка, за даними офіційної статистики, у 40 % випадків є наслідком саме ХІМ [6]. Тому своєчасне лікування ХІМ та корекція когнітивних порушень — важливі аспекти запобігання розвитку судинної деменції та покращення життя пацієнтів і їх оточення.
Дефініція цереброваскулярних хвороб та хронічної ішемії мозку, їх місце в МКХ-11, діагностичні критерії
Цереброваскулярні хвороби — група захворювань головного мозку, обумовлених патологічними змінами церебральних судин (зниження мозкового кровотоку, тромбоз або емболія, пов’язані із захворюваннями судин, серця або крові), що викликають порушення мозкового кровообігу [7].
Хронічна ішемія мозку — це повільно прогресуюча дисфункція головного мозку, що виникла внаслідок дифузного і/або дрібновогнищевого пошкодження мозкової тканини (у тому числі в поєднанні з наслідками перенесеного інсульту) в умовах тривало існуючої недостатності церебрального кровопостачання [7].
В офіційній версії Міжнародної класифікації хвороб Всесвітньої організації охорони здоров’я 11-го перегляду (МКХ-11), яка набирає чинності з 01.01.22 року, розділ 8В0–8В2 «Цереброваскулярні хвороби» розміщено в главі 08 «Хвороби нервової системи». В МКХ-11 хронічна ішемія мозку кодується як 8B22.Y «Інше уточнене цереброваскулярне захворювання (Other specified cerebrovascular disease), що відповідає I67.8 в МКХ-10, або як 8B22.8 «Гіпертензивна енцефалопатія» (Hypertensive encephalopathy) — I67.4 в МКХ-10 [8].
Для встановлення діагнозу хронічної ішемії мозку необхідна наявність таких критеріїв [9]:
1. Клінічні ознаки ураження головного мозку: неврологічні, когнітивні, емоційно-афективні розлади, підтверджені психодіагностичними, психопатологічними методами.
2. Серцево-судинне захворювання (атеросклероз, АГ та ін.), що виявляється з анамнезу та інструментальними методами.
3. Причинно-наслідковий зв’язок між першим і другим критерієм.
4. Структурні зміни головного мозку за даними ней-ровізуалізації (комп’ютерна томографія, магнітно-резонансна томографія головного мозку).
5. Клінічні та параклінічні ознаки прогресування цереброваскулярної недостатності.
Патогенетичні основи хронічної ішемії мозку
У патогенезі хронічного порушення мозкового кровообігу основним фактором є ішемія, яка призводить до гіпоксії головного мозку. Цей процес обумовлений ураженням насамперед дрібних мозкових артерій, які забезпечують кровопостачання глибинних відділів головного мозку. При множинному ураженні дрібних артерій виникають дифузне двостороннє ураження білої речовини (лейкоареоз), а також лакунарні інфаркти в ділянках базальних гангліїв [7].
З біохімічної точки зору при хронічній недостатності мозкового кровообігу відбуваються наступні процеси [14–16]:
— Порушення синтезу АТФ і підвищення рівня лактату. З огляду на те, що мозок містить мінімальні запаси глікогену і низькі концентрації АТФ, будь-яке зниження надходження кисню призводить до структурних і електрофізіологічних змін у нейроні. Порушення надходження кисню і глюкози при неадекватній церебральної перфузії призводить до порушення синтезу АТФ із АДФ, метаболізм глюкози відбувається анаеробним шляхом, і в результаті гліколізу утворюється лактат. Таким чином, уже на цьому етапі виникає лактатацидоз.
— Ураження Na+-K+-АТФазного насоса. У результаті порушення роботи цього насоса, що створює в нормі трансмембранний градієнт, позаклітинні іони — натрій, хлор і за ними вода надходять у клітину і викликають її набряк і набухання, а калій виводиться з клітини.
— Викид глутамату і аспартату. Порушення розподілу іонів призводить до пресинаптичної деполяризації, що стає причиною масивного викиду збуджуючих нейромедіаторів глутамату і аспартату в позаклітинний простір. Останні активізують постсинаптичні рецептори (NMDA, АМРА, kainate), у результаті чого відкриваються іонні канали для Na+, K+ і Са2+. Збільшення концентрації позаклітинного К+ призводить до подальшого наростання деполяризації, що пізніше стає причиною зниження збудливості нейронів.
— Підвищення вмісту Са2+ у клітині. Унаслідок відкриття Са-каналів збільшується кількість внутрішньоклітинного Са2+, що є ключовою ланкою каскаду розвитку церебральної ішемії, тому що призводить до активізації низки біохімічних реакцій, що ведуть до необоротного пошкодження нейронів. У нормі іони Са2+, як відомо, беруть участь у регуляції активності низки ферментів, таких як мітохондріальні дегідрогенази, ліпази, протеази, кінази, фосфатази і ендонуклеази. В умовах ішемії збільшення рівня внутрішньоклітинного Са2+ помітно збільшує активність NO-синтаз і утворення окису азоту (NO), що має пряму цитотоксичну дію, унаслідок пригнічення активності ферментів, зайнятих у тканинному диханні в мітохондріях, синтезі ДНК. Крім того, NO посилює руйнівну дію глутамату, знижуючи його поглинання і підтримуючи відкритими NMDA-рецептори. NO є слабким вільним радикалом, і, як і інші вільні радикали, сприяє утворенню пероксинітратів — потужних нейротоксичних факторів. Активація внутрішньоклітинних фосфоліпаз (А і С) сприяє посиленню деградації фосфатидилхоліну, зниженню рівня фосфоліпідів клітини, погіршенню функції мембран нервових клітин, а також порушенню передачі нервового імпульсу. Поряд зі зниженням інтенсивності синтезу, вивільнення і зв’язування ацетилхоліну цей патогенетичний механізм лежить в основі розвитку когнітивних порушень у пацієнтів з ХІМ [17–19]. Активація перекисного окиснення ліпідів (ПОЛ) і протеаз викликає фрагментацію, порушення репарації ДНК і пошкодження клітинного остова.
— Утворення вільних радикалів. Ацидоз, що виникає як результат гіпоксії/ішемії, сприяє розвитку набряку мозку, порушує гомеостаз іонів кальцію в нервовій системі і підсилює утворення вільних радикалів. Вільні радикали також блокують активність Na+-K+-АТФ-залежної помпи, посилюючи порушення в розподілі іонів. Окислюючи протеїни і ліпіди, радикали руйнують клітинні мембрани. Утворюються перекисні сполуки, порушується проникність гематоенцефалічного бар’єра, у результаті чого розвиваються набряк мозку і судинний спазм.
Незбалансована активація перекисного окиснення ліпідів призводить до пошкодження мембран мітохондрій, пригнічення окисного фосфорилювання і зниження утворення АТФ. У мозку містяться такі ферменти, як супероксиддисмутаза, каталаза і глутатіонпероксидаза, які поряд з антиоксидантами, такими як альфа-токоферол, аскорбат і глутатіон, протидіють утворенню вільних радикалів. Однак ендогенний рівень антиоксидантів недостатній для протидії тій кількості вільних радикалів, що утворюється в результаті церебральної ішемії.
Енергодефіцит, зміни фосфоліпідного обміну, особливо фосфатидилхоліну, активація ПОЛ та утворення вільних радикалів є факторами, які запускають механізми активації апоптотичного каскаду та викликають смерть нейронів [10, 11].
Від патогенезу хронічної ішемії мозку до патогенетичного лікування: фокус на цитиколін
Таким чином, стає ясною необхідність фармакологічної корекції порушень метаболізму фосфоліпідів за допомогою препаратів, здатних справляти репаративну і нейропротективну дію, модулювати механізми нейропластичності [12, 13]. Дослідження останніх років довели високу ефективність і безпеку застосування цитиколіну.
Цитиколін (Нейроксон®) — цитидин-5’-дифосфат холін, або ЦДФ-холін, — ендогенний нуклеозид, що бере участь як проміжна ланка в трьох основних метаболічних шляхах, будучи необхідною речовиною в синтезі фосфатидилхоліну, сфінгомієліну, а також структурного фосфоліпіду внутрішньої мембрани мітохондрій — кардіоліпіну [20]. Він впливає на різні етапи ішемічного каскаду [20], зменшує глутаматну ексайтотоксичність, що, у свою чергу, призводить до зменшення розмірів вогнища ішемії [22].
Цитиколін складається з цитидину і холіну, пов’язаних дифосфатним містком. Цитидин-нуклеотид (компонент РНК) утворюється при з’єднанні цитозину з рибозою β-N1-глікозидним зв’язком. Холін є субстратом для утворення ацетилхоліну, стимулює активність тирозингідроксилази і секрецію дофаміну [21], збільшує рівні норадреналіну (у корі і гіпоталамусі), дофаміну (у смугастому тілі), серотоніну (у корі, смугастому тілі і гіпокампі) [23]. Дофамін відіграє важливу роль у забезпеченні пізнавальної діяльності. Активація дофамінергічної передачі необхідна в процесі перемикання когнітивних процесів з одного на інший [24]. Роль норадреналіну полягає в підтримці стану активного неспання. Є припущення, що зі збільшенням активності норадренергічної системи пов’язане краще запам’ятовування емоційно забарвлених подій порівняно з емоційно нейтральними подіями [25].
Холін у поєднанні з цитидином стимулює секрецію нормального нейротрофічного амілоїдного білка-попередника мозковими клітинами [21]. Застосування нейротрофічних факторів (наприклад, основного фактора росту фібробластів) покращує когнітивні функції у моделі ішемічної енцефалопатії шляхом збільшення кількості холінергічних нейронів в СА-ділянці гіпокампа [25, 26]. Цитиколін здатний знижувати відкладення бета-амілоїду в головному мозку, а також, імовірно, стимулювати перерозподіл основного транспортера глутамату EAAT2 в мікродомени ліпідних рафтів, що призводить до підвищення засвоєння глутамату і клінічно виявляється в поліпшенні інтегральних показників когнітивних функцій [25].
M.E. Tornos et al. виявлено, що при гіпоксії цитиколін викликає активацію енергетичного метаболізму і підвищення активності мітохондріальної цитохромоксидази в головному мозку [33]. O. Hurtado et al. встановили, що цитиколін вірогідно збільшує концентрацію аденозинтрифосфату в мозку як у контрольних тварин, так і у тварин з ішемією, причому збільшення рівня АТФ корелювало з позитивним впливом препарату на транспорт глутамату, справляючи таким чином антиексайтотоксичну дію [34].
Антиагрегантний механізм дії препарату — новий предмет вивчення плейотропних ефектів, пов’язаних з роллю фосфоліпідів у процесах гемокоагуляції [27]. Внутрішньосудинне фібриноутворення характеризується глибокими розладами системи згортання крові з одночасним порушенням співвідношення між нейтральними (НФЛ) і кислими (КФЛ) класами фосфоліпідів [28]. Процес трансформації фібриногену в фібрин, що супроводжується зменшенням вмісту КФЛ і зростанням рівня НФЛ, спричинює істотні зрушення в співвідношення між зазначеними групами фосфоліпідів. Він характеризується в кожному конкретному випадку змінами їх про- або антикоагулянтної активності, що може проявлятися стимулюючою або інгібуючою дією на показники протромбінового часу, тромбопластичної активності, часу згортання крові, кількості фібриногену і фібринолітичної активності [29, 30].
Таким чином, цитиколін [21] сприяє підтримці нормальних рівнів кардіоліпіну (основний компонент мітохондріальних мембран) і сфінгомієліну; призводить до активації біосинтезу фосфатидилхоліну; стимулює синтез глутатіону і ослаблення процесів пероксидації ліпідів (антиоксидантний ефект); нормалізує активність Na+-K+-АТФази; знижує активність фосфоліпази А2; активує енергетичні процеси в нейронах та нейрональні мітохондріальні цитохромоксидази (нормалізація процесів тканинного дихання); інгібує глутаматіндукований апоптоз; посилює синтез ацетилхоліну і активність тирозингідроксилази, секрецію дофаміну, збільшує рівні норадреналіну і серотоніну.
При використанні в клінічній практиці слід брати до уваги фармакологічні характеристики цитиколіну. Препарат при екзогенному введенні (як пероральному, так і внутрішньовенному) має 100% біодоступність [32]. Після всмоктування розпадається на холін і цитидин, які легко проникають через гематоенцефалічний бар’єр, розподіляються в структурах головного мозку зі швидким проникненням холіну в структурні фосфоліпіди і цитидину — в цитидинові нуклеотиди і нуклеїнові кислоти. Цитиколін добре абсорбується при прийомі всередину. Після прийому концентрація холіну в плазмі крові істотно підвищується. Препарат метаболізується в кишечнику і печінці з утворенням холіну і цитидину. При цьому тільки 15 % введеної дози виводиться з організму людини: менше ніж 3 % нирками і через кишечник, близько 12 % — з видихуваним СО2. Виведення препарату має дві фази: перша фаза — швидке виведення (із сечею — протягом перших 36 годин, через дихальні шляхи — протягом перших 15 годин), друга фаза — повільне виведення із сечею та через дихальні шляхи.
Починаючи з 2004 року цитиколін застосовується в США [21]. На сьогодні як рецептурний препарат він використовується більше ніж у 50 країнах світу, включаючи Європу (Іспанія, Франція, Росія), Америку (Мексика, Бразилія, Аргентина), Африку, Середній Схід (Алжир, Йорданія, Ірак) та Азію (Японія, Китай, Південна Корея).
В Україні єдиний генеричний цитиколін з доведеною терапевтичною еквівалентністю — препарат Нейроксон® (Корпорація «Артеріум»), який гарантує високу ефективність та безпеку лікування хронічної ішемії головного мозку та порушення когнітивних функцій.
Нейроксон® виробляють із субстанції провідного японського виробника Kyowa Hakko Bio Co. Ltd.
Цитиколін: доведена ефективність і безпека при хронічній ішемії мозку та когнітивних порушеннях
У 2004 році були опубліковані результати систематичного кохранівського огляду, присвяченого ефективності та безпеці цитиколіну в лікуванні когнітивних, емоційних та поведінкових порушень у пацієнтів літнього віку з хронічною ішемією мозку [35]. Автори проаналізували дослідження з 1970-х рр. до 2003 р. До систематичного огляду було включено 14 європейських рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень, у яких брали участь літні пацієнти з когнітивними порушеннями внаслідок хронічної ішемії мозку. Завданням авторів була оцінка впливу терапії цитиколіном на увагу, пам’ять, поведінку та контроль за своїми діями, на загальний стан пацієнта, а також визначення безпеки та можливих побічних ефектів цитиколіну.
Середній вік пацієнтів у систематичному огляді становив 60 років. Цитиколін призначався в дозах від 100 до 1000 мг щодня, перорально або парентерально. Тривалість терапії цитиколіном в 14 дослідженнях теж була різною — від 20 днів до 3 місяців. Максимальний період спостереження за пацієнтами становив 3 міcяці.
Отримано такі дані:
1. Вплив цитиколіну на увагу. Були проаналізовані результати тестів на увагу у 760 пацієнтів, із яких 369 отримували терапію цитиколіном, а 391 — плацебо. Сумарний ефект терапії цитиколіном становив –0,08 [–0,23; 0,06]. Зроблено висновок, що терапія цитиколіном покращує увагу.
2. Вплив цитиколіну на пам’ять. Оцінено результати тестів на пам’ять у 894 пацієнтів, із них 441 пацієнт отримував терапію цитиколіном, а 453 — плацебо. Сумарний ефект терапії цитиколіном становив 0,39 [0,10; 0,68]. Показано, що цитиколін вірогідно значимо покращує пам’ять.
3. Вплив цитиколіну на поведінкові порушення. Проведено аналіз тестів на поведінкові порушення у 814 пацієнтів, із них 397 отримували терапію цитиколіном, а 417 — плацебо. Сумарний ефект терапії цитиколіном становив –0,70 [–1,20; –0,20]. Зроблено висновок, що цитиколін справляє позитивний вплив на поведінку пацієнтів.
4. Вплив цитиколіну на загальний клінічний стан пацієнтів. Оцінено результати тестів у 217 пацієнтів, із яких 115 отримували терапію цитиколіном і 102 — плацебо. Сумарний ефект терапії цитиколіном порівняно з плацебо дорівнював 8,89 [95% ДІ 5,19; 15,22], що демонструє позитивний ефект препарату щодо загального стану пацієнтів.
5. Безпека, переносимість і побічні ефекти терапії цитиколіном. Аналіз переносимості терапії був проведений у 891 пацієнта: 452 отримували цитиколін, а 439 — плацебо. Показник відсутності побічних ефектів цитиколіну порівняно з плацебо становив 1,61 [95% ДІ 0,98; 2,65]. Відзначено, що побічні ефекти цитиколіну зустрічалися рідше, ніж при використанні плацебо. Зроблено висновок, що терапія цитиколіном безпечна і добре переноситься пацієнтами.
Автори огляду підкреслили, що в цілому цитиколін справляє стійкий позитивний вплив на судинні когнітивні порушення, особливо на пам’ять, розумові здібності і контроль за поведінкою.
Показовим дослідженням ефективності цитиколіну вважається відкрите багатоцентрове клінічне дослідження IDEALE (2013), метою якого було оцінити ефективність та безпеку цитиколіну (1 г/добу) в осіб похилого віку з помірними судинними когнітивними порушеннями [36]. Вік учасників становив 65 років (n = 387). Критеріями включення були наявність 21 бала за короткою шкалою оцінки психічного статусу (MMSE) чи суб’єктивні скарги на пам’ять, але без ознак дефіциту, або ж обидва симптоми, а також підтвердження судинних уражень за допомогою нейрорентгенологічних методів дослідження. З дослідження виключались особи з імовірною хворобою Альцгеймера та іншими видами деменції. У цілому вказаним критеріям відповідали 349 пацієнтів. Учасники були розподілені в групу прийому цитиколіну (500 мг двічі на день перорально натще) або ж у групу без терапії (контрольну). Таким чином, група лікування нараховувала 265 пацієнтів, а контрольна — 84 особи. Учасникам була проведена оцінка стану на вихідному рівні (T0), через 3 (T1) та через 9 місяців (Т2), тобто через 6 місяців після Т1. У досліджуваній групі основні результати включали зміни за MMSE, шкалами повсякденної (ADL) та інструментальної активності в повсякденному житті (IADL) порівняно з контрольною. Також вивчались побічні ефекти. Показники за MMSE у групі прийому цитиколіну залишалися практично незмінними в динаміці за часом (22,4 ± 4,0 на етапі T0; 22,7 ± 4,0 на T1; 22,9 ± 4,0 на T2). Протягом 9 місяців дослідження було виявлено незначне поліпшення в середньому на 0,5 пункта. Важливо відзначити, що в контрольній групі протягом 9 місяців відмічалось зниження балів за MMSE (21,5 на етапі T0; 20,4 на T1; 19,6 на Т2; –1,9 пункта між T0 і T2). Крім того, значна різниця показників за цією шкалою була виявлена між групами лікування і контролю на етапах T1 (р < 0,0001) і Т2 (р < 0,0001), але при цьому була відсутня різниця між T0 і T1 та між T0 і T2 в групі прийому цитиколіну. Щодо показників за шкалами ADL і IADL між двома групами ніяких відмінностей виявлено не було. Між основною і контрольною групою було відзначено невеликі розбіжності за геріатричною шкалою депресії (GDS) (р = 0,06). Ніяких істотних побічних ефектів за цей період зареєстровано не було.
Автори дослідження дійшли висновку, що найбільш виражені переваги лікування цитиколіном, імовірно, пов’язані з активацією біосинтезу фосфоліпідів у мембранах нейронів, збільшенням мозкового метаболізму і нейропротекторною дією при гіпоксії та ішемії. Крім того, імовірно, при тривалому використанні відбувається акумуляція препарату. Це підтверджується кількома позитивними результатами в групі лікування та в контрольній групі — зниженням балів за MMSE лише через 9 місяців після початку дослідження.
У дослідженні S.A. Nemkova et al. (2021) вивчався вплив цитиколіну на стан вищих психічних функцій (пам’ять, увагу, зорово-моторну координацію, динамічний праксис, вербальне мислення і уяву) у пацієнтів з легкими когнітивними порушеннями [37].
Було проведено обстеження 54 осіб (із них 16 чоловіків та 38 жінок) віком від 18 до 50 років (середній вік 28,5 ± 10,5 року) з діагнозом «легкі когнітивні порушення». Усі вони були рандомізовані в 2 підгрупи: основна підгрупа (26 осіб) отримувала пероральну терапію цитиколіном протягом 30 днів з добовою дозою препарату 500 мг, у контрольній групі (28 осіб) ноотропна медикаментозна терапія не проводилася. Стандартні психометричні методики використовувалися для вивчення вищих психічних функцій. Усі випробовувані були обстежені тричі (на початку, у середині дослідження — на 15-ту добу, у кінці дослідження — на 30-ту добу).
Через 2 тижні лікування цитиколіном відзначалося поліпшення концентрації уваги на 81,9 %, пам’яті — на 50 % (p = 0,008), продуктивності вербальної уяви — на 68,2 % (p = 0,015), функцій рахунку — на 60 % (р = 0,015), зорово-моторної координації і динамічного праксису — на 86,4 % (р = 0,003), а також підвищення швидкості та ефективності розумової роботи (р = 0,001).
Після 30-денного курсу використання цитиколіну поліпшення пам’яті було зафіксовано у 58,3 % пацієнтів (p = 0,007), підвищення концентрації уваги — у 64 %, поліпшення рахункових функцій — у 64,3 % (p = 0,011), продуктивності вербальної уяви — у 63,3 %, зорово-моторної координації і динамічного праксису — у 86,4 % (p = 0,007), підвищення швидкості і ефективності розумової роботи (p = 0,006), що свідчить про комплексний позитивний вплив цитиколіну на вищі розумові функції у пацієнтів з легкими когнітивними порушеннями.
Agnoli et al. [39] провели дослідження за участю 84 пацієнтів похилого віку з порушенням пам’яті легкого та помірного ступеня тяжкості. Особи, у яких за оцінкою MMSE виявлено погіршення пам’яті, отримували цитиколін 1000 мг/добу або плацебо протягом 6 тижнів. Тестування пам’яті за методом Randt проводили через 3 тижні і наприкінці лікування. Крім основних функцій пам’яті, таких як безпосереднє та відстрочене пригадування і рівень загальної пам’яті, тест Randt визначає три параметри пізнавальної функції: кодування й організацію, когнітивну ефективність, ефективність набутої пам’яті. Результати показали, що при лікуванні цитиколіном спостерігалося поліпшення останнього параметра, у той час як два перших залишилися незмінними. Оскільки ефективність набутої пам’яті безпосередньо пов’язана з увагою, дослідники припустили, що отримані результати свідчать про дофамінергічний ефект цитиколіну, зумовлений асоціацією між дофамінергічною стимуляцією і поліпшенням пов’язаних з увагою когнітивних механізмів. Слід зазначити, що у пацієнтів, які отримували ЦДФ-холін, спостерігалося також поліпшення обсягу загальної пам’яті. У результаті терапії цитиколіном у літніх людей з відносно порушеною пам’яттю покращилась функція вербальної пам’яті. Таким чином, цитиколін виявляється ефективним у лікуванні пов’язаного з віком когнітивного дефіциту, який може бути предиктором деменції. У більшості проведених досліджень доведено, що використання цитиколіну перорально покращувало когнітивні можливості пацієнтів.
У дослідженні Nakazaki et al. (2021) оцінювався вплив цитиколіну на пам’ять людей похилого віку з віковим порушенням когнітивних функцій [38]. У ньому взяли участь 100 здорових чоловіків і жінок віком від 50 до 85 років з віковим зниженням пам’яті, які були рандомізовані в групу цитиколіну 500 мг/добу (n = 49) і плацебо (n = 51). Функцію пам’яті оцінювали на початку і в кінці втручання — через 12 тижнів за допомогою комп’ютерних тестів (Cambridge Brain Sciences, Канада). Оцінювання безпеки включало запит про небажані явища, масу тіла, артеріальний тиск, показники крові та метаболічну панель. Опитування щодо небажаних явищ проводилося з використанням відкритого запитання на 0, 6 і 12-му тижні, а також під час телефонних дзвінків між відвідуваннями.
Після 12-тижневого втручання учасники, які отримували цитиколін, показали значну перевагу у поліпшенні епізодичної пам’яті (за оцінкою парного асоційованого тесту) порівняно з учасниками, які отримували плацебо (середнє: 0,15 проти 0,06 відповідно, р = 0,0025). Крім статистично значущого поліпшення в парних асоціаціях, також спостерігалася тенденція до поліпшення в групі цитиколіну при виконанні завдання «просторовий інтервал», що пов’язано з активацією середньої вентролатеральної лобової кори. Показник комбінованої пам’яті (вторинний результат), який був розрахований з використанням результатів 4 тестів пам’яті, також значно покращився у групі цитиколіну (середнє значення: 3,78) порівняно з плацебо (середнє значення: 0,72, р = 0,0052).
Небажані явища (НЯ) не були серйозними: 6 НЯ в групі цитиколіну (підвищений апетит, збільшення ваги, підвищений метеоризм (2 випадки), головний біль і посилення відрижки) були легкими і тимчасовими та не потребували відміни препарату.
Автори дослідження дійшли висновку, що цитиколін виявляється ефективним та безпечним препаратом для лікування вікового погіршення пам’яті.
Висновки
— Найбільш поширеними є ішемічні форми ЦВЗ, що обумовлено значним поширенням атеросклерозу і артеріальної гіпертензії. Одне з перших місць серед ЦВЗ посідає хронічна ішемія мозку, яка, згідно з епідеміологічними даними, становить близько 67 %.
— Хронічна ішемія мозку — це повільно прогресуюча дисфункція головного мозку, що виникла внаслідок дифузного і/або дрібновогнищевого пошкодження мозкової тканини (у тому числі в поєднанні з наслідками перенесеного інсульту) в умовах тривало існуючої недостатності церебрального кровопостачання. Одним із домінуючих клінічних проявів хронічної ішемії мозку є порушення когнітивних функцій.
— Патогенетичною основою ХІМ є енергодефіцит, зміни фосфоліпідного обміну, особливо фосфатидилхоліну, активація ПОЛ та утворення вільних радикалів, які запускають механізми активації апоптотичного каскаду та викликають смерть нейронів.
— Цитиколін підтримує на нормальному рівні кардіоліпін (основний компонент мітохондріальних мембран) і сфінгомієлін; призводить до активації біосинтезу фосфатидилхоліну; стимулює синтез глутатіону і ослаблення процесів пероксидації ліпідів (антиоксидантний ефект); нормалізує активність Na+-K+-АТФази; знижує активність фосфоліпази А2; активує енергетичні процеси в нейронах та нейрональні мітохондріальні цитохром-оксидази (нормалізація процесів тканинного дихання); інгібує глутаматіндукований апоптоз; посилює синтез ацетилхоліну і активність тирозингідроксилази, секрецію дофаміну, збільшує рівні норадреналіну і серотоніну.
— Результати клінічних та експериментальних досліджень демонструють терапевтичний потенціал цитиколіну в лікуванні хронічної ішемії мозку та когнітивних розладів. Прийом препарату може покращити функціональний і неврологічний стан пацієнта з церебральною патологією і сприяти відновленню когнітивних функцій. Крім цього, цитиколін має хороший профіль безпеки та добре переноситься хворими.
Список литературы
1. Котова О.В., Акарачкова Е.С. Хроническая ишемия головного мозга: патогенетические механизмы и принципы лечения. Фарматека. 2010. № 8.
2. Коваленко О.Є. Хронічна ішемія головного мозку як одна з найпоширеніших патологій у практиці сімейного лікаря та невролога. Здоров’я України 21 сторіччя. 2020. № 18 (487).
3. Захаров В.В., Громова Д.О. Диагностика и лечение хронической недостаточности мозгового кровообращения. Эффективная фармакотерапия. Неврология и психиатрия. 2015. № 2. С. 48-54.
4. Мищенко Т.С. Новые возможности в лечении больных с дисциркуляторной энцефалопатией. Международный неврологический журнал. 2015. № 5 (75). С. 55-64.
5. Бойко А.Н., Сидоренко Т.В., Кабанов А.А. Хроническая ишемия мозга (дисциркуляторная энцефалопатия). Consilium medicum. 2004. Т. 6. № 8. С. 598-601.
6. Iadecola C. The pathobiology of vascular dementia. Neuron. 2013. Vol. 80. P. 844-866.
7. Барна О.М., Корост Я.В., Аліфер О.О., Одинець М.О. Хронічні цереброваскулярні захворювання в практиці сімейного лікаря: місце комбінованого ноотропа Олатропілу. Ліки України. 2017. № 9–10 (215–216).
8. Сорокин Ю.Н. Цереброваскулярные болезни: сопоставление кодов МКБ-10 и МКБ-11. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020. № 120(3). С. 119-125.
9. Міщенко Т.С. Сучасна діагностика і лікування в неврології та психіатрії. Київ, 2008. 624 с.
10. Kandel E.R. et al. Principles of Neural Science. 5th edition. N.Y., 2000.
11. Peters A. et al. The Fine Structure of the Nervous System. Oxford; N.Y., 1991.
12. Homayoun P. et al. Cortical Impact Injury in Rats Promotes a Rapid and Sustained Increase in Polyunsaturated Free Fatty Acids and Diacylglycerols. Neurochem. Res. 2000. Vol. 25. P. 269.
13. Klein J. Membrane breakdown in acute and chronic neurodegeneration: focus on cholinecontaining phospholipids. J. Neural. Transm. 2000. Vol. 107. Р. 1027-63.
14. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. Москва: Медицина, 2001.
15. Мищенко Т.С., Шестопалова Л.Ф. Когнитивные и аффективные нарушения у постинсультных больных и возможности их коррекции. Международный неврологический журнал. 2007. № 2. С. 26-30.
16. Федин А.И. Избранные лекции по амбулаторной неврологии. Москва: AST 345, 2014.
17. Bisschops R.H., Kappelle L.J., Mali W.P., van der Grond J. Hemodynamic and metabolic changes in transient ischemic attack patients: a magnetic resonance angiography and (1)H-magnetic resonance spectroscopy study performed within 3 days of onset of a transient ischemic attack. Stroke. 2002. Vol. 33(1). Р. 110-5.
18. Rutgers D.R., van Osch M.J., Kappelle L.J. et al. Cerebral hemodynamics and metabolism in patients with symptomatic occlusion of the internal carotid artery. Stroke. 2003. Vol. 34(3). Р. 648-52.
19. Muñoz Maniega S., Cvoro V., Armitage P.A. et al. Choline and creatine are not reliable denominators for calculating metabolite ratios in acute ischemic stroke. Stroke. 2008. Vol. 39(9). Р. 2467-9.
20. Secades J.J., Alvarez-Sabín J., Castillo J., Díez-Tejedor E., Martínez-Vila E., Ríos J., Oudovenko N. Citicoline for Acute Ischemic Stroke: A Systematic Review and Formal Meta-analysis of Rando-mized, Double-Blind, and Placebo-Controlled Trials. J. Stroke Cerebrovasc. Dis. 2016. Vol. 25(8). Р. 1984-1996.
21. Secades J.J. Citicoline: pharmacological and clinical review, 2016 update. Rev. Neurol. 2016. Vol. 63(03). Р. 1-73.
22. Lee B.K., Jung Y.S. Sustained Intracellular Acidosis Triggers the Na+/H+ Exchager-1 Activation in Glutamate Excitotoxicity. Biomol. Ther. (Seoul). 2017. https://doi.org/10.4062/biomolther.2017.018.
23. Yuliani S., Widyarini S., Mustofa, Partadiredja G. Turmeric extract inhibits apoptosis of hippocampal neurons of trimethyltin-exposed rats. Bratisl. Lek. Listy. 2017. Vol. 118(3). Р. 142-148.
24. Marston K.J., Brown B.M., Rainey-Smith S.R., Peiffer J.J. Resistance exerciseinduced responses in physiological factors linked with cognitive health. Journal of Alzheimer’s Disease. 2019. https://doi.org/10.3233/JAD-181079
25. Ye J., Lin H., Mu J., Cui X., Ying H., Lin M., Wu L., Weng J., Lin X. Effect of basic fibroblast growth factor on hippocampal cholinergic neurons in a rodent model of ischaemic encephalopathy. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2010. Vol. 107(6). Р. 931-939.
26. Putilina M.V., Teplova N.V. Algorithms of rational therapy in chronic brain ischemia. Clinical recommendations. Nervous Diseases. 2019. Vol. 1. Р. 11-16.
27. Chang R.C., Chiu K., Ho Y.S., So K.F. Modulation of neuroimmune responses on glia in the central nervous system: Implication in therapeutic intervention against neuroinflammation. Cellular & Molecular Immunology. 2009. Vol. 6. Р. 317-326.
28. Adibhatla R.M., Hatcher J.F., Larsen E.C. CDP-choline significantly restores phosphatidylcholine levels by differentially affecting Phospholipase A2 and CTP: phosphocholine cytidylyltransferase after Stroke. J. Biol. Chem. 2006. Vol. 281. № 10. Р. 6718-6725.
29. Tavoosi N., Davis-Harrison R., Pogorelov T., Ohkubo Y., Arcario M., Rienstra Ch., Morrissey J. Molecular Determinants of Phospholipid Synergy in Blood Clotting. J. Biol. Chem. 2018. Vol. 286. Р. 23247-23253.
30. Kovalenko T., Panteleev M., Sveshnikova A. Substrate deli-very mechanism and the role of membrane curvature in factor X activation by extrinsic tenase. Journal of Theoretical Biology. 2017. Vol. 435. Р. 125-133.
31. Topuzova M.P., Alekseeva T.M., Vavilova T.V., Sirotkina O.V., Klocheva E.G. Circulating endothelial cells and their precursors as a marker of endothelial dysfunction in patients with arterial hypertension who have suffered an ischemic stroke (review). Arterial Hypertension. 2018. Vol. 24(1). Р. 57-64.
32. Сидоренко І. Ефективність цитиколіну при когнітивних порушеннях. НейроNews. 2017. № 1.
33. Tornos M.E. Pharmacological study of CDP-choline. Protection against toxicity in a model of experimental hypoxia. Arzneimittelforschung. 1983. Vol. 33(7A). P. 1022-1024.
34. Hurtado O. Neuroprotection afforded by prior citicoline administration in experimental brain ischemia: effects on glutamate transport. Neurobiology of Disease. 2005. Vol. 18. № 2. P. 336-345.
35. Fioravanti M., Yanagi M. Cytidinediphosphocholine (CDP-choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database Syst. Rev. 2005 Apr 18. Vol. 2. CD000269.
36. Cotroneo A.M., Castagna A., Putignano S. et al. Effectiveness and safety of citicoline in mild vascular cognitive impairment: the IDEALE study. Clin. Interv. Aging. 2013. Vol. 8. Р. 131-7.
37. Nemkova S.A., Semenov D.V., Petrova E.A., Zavadenko N.N., Vozvyshaeva M.Y. The effect of the use of the drug recognan (citicoline) on the state of higher mental functions in patients with mild cognitive impairment. Zh. Nevrol. Psikhiatr. іm. S.S. Korsakova. 2021. Vol. 121(9). Р. 51-57.
38. Nakazaki E., Mah E., Sanoshy K., Citrolo D., Watanabe F. Citicoline and Memory Function in Healthy Older Adults: A Rando-mized, Double-Blind, Placebo-Controlled Clinical Trial. J. Nutr. 2021 Aug. Vol. 151(8). Р. 2153-2160.
39. Agnoli A. et al. Efficacy of CDPcholine in chronic cerebral vascular diseases (CCV) In: Novel biochemical, pharmacological and clinical aspects of cytidinediphosphocholine. Elsevier, 1985. P. 305-315.