Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Журнал "Нирки" Том 10, №4, 2021

Повернутися до номеру

Можливість використання стовбурових клітин при трансплантації нирки: клінічні дослідження (огляд літератури)

Автори: Вороняк О.С., Зограб’ян Р.О.
Національний інститут хірургії та трансплантології імені О.О. Шалімова, м. Київ, Україна

Рубрики: Нефрологія

Розділи: Довідник фахівця

Версія для друку


Резюме

Трансплантація нирки беззаперечно залишається оптимальним методом лікування термінальної стадії ниркової недостатності, а її результат залежить від імунної реакції організму реципієнта на пересаджений орган. Побічні ефекти сучасних імуносупресивних препаратів, такі як нефротоксичність, опортуністична інфекція і підвищений ризик онкологічних захворювань, негативно впливають на довгострокові результати трансплантації. Останніми роками дослідження властивостей і можливості використання стовбурових клітин викликали значний інтерес та очікування. Біологічні характеристики стовбурових клітин, що включають багаторядну диференціацію, самонаведення, паракринний ефект, імуномодуляцію, здатність пригнічувати імунну відповідь хазяїна проти трансплантата, що лежать в основі гострого й хронічного відторгнення трансплантата, відкрили нові горизонти для застосування їх при трансплантації нирки. Проведені дослідження показують, що біологічна активність стовбурових клітин залежить від стану організму реципієнта, а безпека й ефективність їх клінічного застосування залишаються суперечливими. Використання стовбурових клітин на тваринних моделях з нирковою недостатністю показує кращі результати в післяопераційному періоді і дає можливість для проведення клінічних досліджень у контексті створення альтернативної індукційної терапії при трансплантації нирки. Літературний аналіз доклінічної ефективності застосування стовбурових клітин при хронічній нирковій недостатності й алотрансплантації нирки в лабораторних тварин показав їх унікальний потенціал для покращання функції і відновлення пошкодженої нирки, а також наявність імуносупресивних ефектів, які включають пригнічення проліферації Т-клітин, дозрівання дендритних клітин та індукцію Т-регуляторних клітин, що може покращити віддалені результати алотрансплантації нирки. Цей огляд узагальнює результати проведених раніше досліджень і має на меті надати об’єктивну точку зору, засновану на всебічному аналізі наявних у даний час переваг і недоліків впровадження терапії на основі стовбурових клітин при трансплантації нирки, і висвітлити аспекти, що потребують подальших досліджень.

Трансплантация почки, безусловно, остается оптимальным методом лечения терминальной стадии почечной недостаточности, а результат зависит от иммунной реакции организма реципиента на пересаженный орган. Побочные эффекты современных иммуносупрессивных препаратов, такие как нефротоксичность, оппортунистическая инфекция и повышенный риск онкологических заболеваний, негативно влияют на долгосрочные результаты трансплантации. В последние годы исследование свойств и возможности использования стволовых клеток вызвало значительный интерес и ожидания. Биологические характеристики стволовых клеток, включающие многорядную дифференциацию, самонаведение, паракринный эффект, иммуномодуляцию, способность ингибировать иммунный ответ хозяина против трансплантата, лежащие в основе острого и хронического отторжения трансплантата, открыли новые горизонты для их применения при трансплантации почки. Проведенные исследования показывают, что биологическая активность стволовых клеток зависит от состояния организма реципиента, а безопасность и эффективность их клинического применения остаются противоречивыми. Использование стволовых клеток на животных моделях с почечной недостаточностью показывает лучшие результаты в послеоперационном периоде и дает возможность проведения клинических исследований в контексте создания альтернативной индукционной терапии при трансплантации почки. Литературный анализ доклинической эффективности применения стволовых клеток при хронической почечной недостаточности и аллотрансплантации почки у лабораторных животных показал их уникальный потенциал для улучшения функции и восстановления поврежденной почки, а также наличие иммуносупрессивных эффектов, включающих ингибирование пролиферации Т-клеток, созревание дендритных клеток и индукцию Т-регуляторных клеток, что может улучшить отдаленные результаты аллотрансплантации почки. Этот обзор обобщает результаты проведенных ранее исследований и имеет цель представить объективную точку зрения, основанную на всестороннем анализе имеющихся в настоящее время преимуществ и недостатков внедрения терапии на основе стволовых клеток при трансплантации почки, и осветить аспекты, требующие дальнейших исследований.

Kidney transplantation remains the optimal method of end-stage renal disease treatment, but the result of such ope­rations depends on the immune response of the recipient to the transplanted organ. Side effects of modern immunosuppressive drugs, such as nephrotoxicity, opportunistic infection, and increased risk of cancer, negatively affect the long-term results of transplantation. In recent years, studies of the properties and uses of stem cells have aroused considerable interest and expectations. The biological characteristics of stem cells, inclu­ding multi-row differentiation, self-guidance, paracrine effects, immunomodulation, ability to suppress the immune response against graft, have opened new horizons for their use in kidney transplantation, but according to different studies, the safety and effectiveness of stem cells clinical use remain controversial. The use of stem cells in animal models with renal failure shows better results in the postoperative period and provides an opportunity for clinical research in the context of creating alternative induction therapy in kidney transplantation. The preclinical efficiency of stem cells in the chronic renal failure model and renal allotransplantation in laboratory animals showed their unique potential to improve function and repair the damaged kidney. They also demonstrate immunosuppressive effects that realize in the inhibition of T-cell proliferation and dendritic cells maturation, the induction of Т-regulatory cells, which can improve the long-term results of kidney allotransplantation. This review summarizes the results of previous studies and is aimed to provide an objective point of view based on a comprehensive analysis of currently known advantages and disadvantages of stem cell therapy in kidney transplantation and highlights aspects that require further research.


Ключові слова

трансплантація нирки; стовбурові клітини; індукційна терапія; ниркова недостатність; огляд літератури

трансплантация почки; стволовые клетки; индукционная терапия; почечная недостаточность; обзор литературы

kidney transplantation; stem cells; induction therapy; renal failure; literature review

Трансплантація нирки в усьому світі визнана оптимальним методом лікування термінальної стадії хронічної ниркової недостатності, що забезпечує більш високу тривалість і якість життя пацієнтів, їх соціальну реабілітацію і має економічні переваги. Успішний результат цієї операції багато в чому залежить від імунної відповіді організму реципієнта на пересаджений орган, тому в досягненні цього результату важливу роль відіграє імуносупресивна терапія (ІСТ). 
Сучасні протоколи ІСТ, що включають блокатори рецепторів інтерлейкіну (ІЛ) -2 або антилімфоцитарні препарати, інгібітори кальциневрину, препарати мікофенолової кислоти й кортикостероїди, знижують частоту розвитку гострого відторгнення й дозволяють досягти добрих короткострокових результатів, проте довгострокові результати виживання трансплантатів залишаються незадовільними [1]. Протягом 10 років втрачається близько 50 % трансплантатів [1], що найчастіше обумовлено розвитком хронічного відторгнення (у 40–80 % випадків за даними різних авторів) [2] і побічними ефектами імуносупресивної терапії: нефротоксичністю, серцево-судинними [3], ендокринними порушеннями [4], онкологічними захворюваннями [5] й опортуністичними інфекціями [6, 7].
Це є причиною пошуку нових методів запобігання розвитку реакції відторгнення ниркового трансплантата, уповільнення прогресування його дисфункції, зменшення доз імуносупресивних препаратів і частоти пов’язаних з ними ускладнень [8]. 
Отже, існує істотна потреба в нових підходах до ІСТ, яка б давала менше побічних ефектів, зберігаючи при цьому свою ефективність. 
Протягом останніх років відмічається прогрес у галузі регенеративної медицини, що дозволяє розробити клітинну терапію, яку можна використовувати для репарації нирок. Проведені в деяких центрах дослідження використання стовбурових клітин (CК) у пацієнтів при трансплантації нирки показують їх безпечність і можливість застосування разом з традиційними імуносупресантами, при цьому демонструючи кращі результати виживання ниркового алотрансплантату (НАТ) порівняно зі стандартними схемами ІСТ. Ці дані становлять інтерес у контексті створення альтернативної індукційної терапії, а наявність вітчизняних клітинних препаратів і розробка технологій їх трансплантації з доведеною клінічною ефективністю дозволить покращити результати алотрансплантації нирки. 
Основними клітинами, що застосовуються з такою метою, є мезенхімальні стовбурові клітини (МСК) і гемопоетичні стовбурові клітини (ГСК). 
МСК — це плюрипотентні недиференційовані клітини, які формуються з мезодерми й мають імуномодулюючі й регенераторні властивості, можуть культивуватися й розмножуватися in vitro з можливістю диференціюватися в клітини тканин за певних умов [9, 10].
Міжнародне товариство клітинної терапії визначає МСК людини за такими ознаками:
1) це гетерогенна клітинна група, адгезивна до пластику в стандартних умовах культивування; 
2) повинні експресувати певні поверхневі маркери, такі як CD73, CD90 і CD105, і не експресувати CD45, CD34, CD14 або CD11b, CD79a або CD19 і HLA-DR; 
3) повинні диференціюватися in vitro в остеобласти, адипоцити й хондробласти [11, 12].
Численні дослідження in vitro та in vivo продемонстрували здатність МСК інгібувати активацію і проліферацію CD4+ Т-клітин, запобігаючи їх диференціюванню в ефекторні клітини Th1 і Th17 [13], а також зменшувати кількість CD8+ Т-цитотоксичних клітин у відповідь на алогенні подразники. Показано, що МСК також пригнічували активацію Т-клітин пам’яті, індукованих цитокінами або алоантигенами як з другорядних, так і з основних комплексів гістосумісності. 
МСК мають широку імуномодулюючу дію на клітини адаптивної імунної системи, модулюючи ефекторні функції і сприяючи регуляторним властивостям.
Ще однією фундаментальною імунорегуляторною властивістю МСК є їхній вплив на антигенпрезентуючі клітини. В експериментах in vitro МСК порушували дозрівання дендритних клітин (ДК) [14] і запобігали секреції прозапальних цитокінів IЛ-12, інтерферону γ і фактора некрозу пухлини α [15]. Отже, ДК під дією МСК порушували презентацію алоантигену, що пригнічувало активацію ефекторних Т-клітин. Разом з посиленою секрецією протизапального цитокіну IЛ-10 це приводило до стійкого збільшення регуляторних Т-клітин (T-regs). Крім того, МСК пригнічували міграцію ДК in vivo до лімфоїдних органів [14].
МСК сприяють поляризації макрофагів у напрямку протизапального фенотипу M2, знижуючи секрецію прозапальних цитокінів, одночасно регулюючи фагоцитарну активність і вивільнення IL-10.
Після апоптозу МСК макрофаги продукують трансформуючий фактор росту β і сприяють індукції T-regs. Крім того, вивільняючи трофічні фактори, МСК відіграють важливу роль у навчанні макрофагів для відновлення тканин і зменшення запалення.
Паракринні ефекти МСК обумовлені виробленням біологічно активних молекул: цитокінів, факторів росту й мікроРНК, які дають позитивні ефекти на пошкоджені тканини шляхом стимуляції ангіогенезу, тканинної регенерації і пригнічення фіброзу, апоптозу й запалення. У зв’язку з коротким терміном життя й диференціації МСК у зоні пошкодження вважається, що паракринні сигнали є первинним механізмом їх терапевтичного ефекту. Ця гіпотеза підтримується численними дослідженнями, які показують, що багато типів клітин відповідають на паракринні сигнали від МСК, що призводить до модуляції великої кількості клітинних реакцій: виживання, проліферації, міграції та експресії генів. У ситуації ішемії-реперфузії нирок МСК рухаються до ниркових тканин і відновлюють ішемічно пошкоджені ниркові канальці [10].
Завдяки своїм імуномодулюючим властивостям МСК не тільки стимулюють ангіогенез, але й здатні до хемотаксису в напрямку ушкоджених тканин і виступають індукторами хемотаксису для ендогенних прогеніторів. Завдяки низькій експресії молекул лейкоцитарних антигенів людини класу I (HLA І) і відсутності основних антигенів гістосумісності II класу (HLA ІІ), ліганду Fas і молекул костимуляції B7-1, mB7-2, CD40 і CD40L вони набувають імунотолерантного фенотипу [16–19]. 
Неможливо визначити єдиний чи головний механізм, відповідальний за вплив МСК: різні медіатори, що виділяються МСК, імовірно, діятимуть спільно, щоб інгібувати алоімунну відповідь у кількох важливих точках, стимулюючи диференціацію і проліферацію T-regs, B-regs і незрілих макрофагів, ДК і M2, щоб домінувати над імунною реакцією проти трансплантата [20].
З огляду на високий проліферативний потенціал in vitro, завдяки паракринним ефектам, здатності покращувати функціональний стан ушкоджених органів і тканин in vivo МСК розглядають як ефективний інструмент для клітинної терапії різних захворювань, у тому числі захворювань нирки. Як джерело для клітин може використовуватися як авто-, так і алогенний матеріал. Але слід відзначити той факт, що процедура виділення автологічних МСК (кістковий мозок, жирова тканина) є інвазивною і потребує певного часу для нарощування необхідної кількості клітин. Крім того, можливість кровотечі в пацієнтів з нирковою недостатністю і наявність уремії та анемії, часто незадовільний загальний стан є перешкодою для виділення автологічного матеріалу з подальшою автологічною трансплантацією клітин. Тому особливий інтерес як легкодоступне, безпечне джерело стовбурових клітин, які мають високий проліферативний і регенеративний потенціал і можуть негайного застосовуватись «на вимогу», без потреби узгодження з етичними нормами і юридичними аспектами, становить пуповинно-плацентарний комплекс людини.
Кордова кров (КК) є найчастішим джерелом гемопоетичних стовбурових клітин-попередників і, як було доведено багатьма авторами, містить набагато більшу частину некомітованих гемопоетичних клітин, ніж дорослий кістковий мозок [21]. 
Окрім того, гемопоетичні стовбурові клітини-попередники з КК мають більший потенціал проліферації та експансії, ніж їх аналоги з дорослого кісткового мозку. Гемопоетичні стовбурові клітини КК можна використовувати як підтримуючу терапію для лікування широкого спектра захворювань без підбору HLA-ідентичного донора.
Використання КК для трансплантації як джерела гемопоетичних стовбурових клітин привело до необхідності створення банків КК, у яких зразки зберігаються в замороженому стані при температурі –196 °С протягом практично необмеженого часу без втрати їх біологічних властивостей [22].
Удосконалюються всі етапи технологічного процесу: виділення, кріоконсервування й кріогенне зберігання ядровмісних клітин КК, а також методи оцінки життєздатності як ГСК, так і інших ядровмісних клітин кровотворного мікросередовища на етапах їх виділення і після кріоконсервування.
Клітинний трансплантат — препарат кріоконсервованих ядровмісних клітин пуповинної (кордової) крові людини — являє собою кріоконсервовану при –196 °С популяцію клітин людини, що виділені з пуповинної (кордової) крові. Містить стовбурові, комітовані кровотворні й дорослі клітини крові.
Залежно від донора популяцію клітин становлять різні паростки кровотворення, що відрізняються за складом і кількісним співвідношенням елементів.
Кріоконсервована пуповинна кров містить від 0,11 × 109 до 3,7 × 109 клітин, кількість мононуклеарів — 15–60 %, СD 34+ (0,5–2 %) — від 1 × 106 до 50 × 106 клітин. Життєздатних клітин — не менше за 80 ± 10 % від початкової кількості. 
Незрілість імунної системи новонародженого обумовлює знижену функціональну активність імунокомпетентних клітин і значно нижчу, ніж при трансплантації кісткового мозку, частоту розвитку тяжкої реакції «трансплантат проти хазяїна». При цьому виживаність клітинного трансплантата КК не нижче, ніж клітин кісткового мозку, навіть у випадку використання меншої кількості ГСК, які вводяться з розрахунку на 1 кг маси тіла хворого. 
Однак питання оптимальної кількості клітин пуповинної крові, що трансплантуються, яка необхідна для ефективного приживлення в організмі реципієнта, імунологічної сумісності та ще низка аспектів проблеми трансплантації ГСК КК потребують подальших досліджень.
Примітивні гемопоетичні клітини пуповинної крові зазвичай ідентифікують за наявності на їх поверхні глікофосфопротеїну CD34, а також на основі їх функціональних властивостей шляхом дослідження клоногенності чи колонієутворення in vitro. 
Стовбурові клітини в індукційній терапії при алотрансплантації нирки здатні покращувати віддалені результати завдяки імуносупресивним, імуномодулюючим властивостям і паракринним ефектам.
У популяції лімфоцитів пуповинної крові, на відміну від периферичної крові й кісткового мозку дорослих донорів, переважають неактивні, незрілі лімфоцити й клітини-супресори. Це свідчить про знижену готовність Т-лімфоцитів КК до імунної відповіді. Важливою особливістю моноцитарної популяції клітин пуповинної крові є низький вміст функціонально повноцінних та активних антигенпрезентуючих клітин.
Аналіз закордонної і вітчизняної літератури засвідчив значний науковий і клінічний інтерес до застосування стовбурових клітин кордової крові (СК КК). Трансплантація СК КК на цей час переживає період розквіту — як щодо фундаментальних досліджень, так і стосовно клінічного використання в комплексному лікуванні хворих з різноманітною патологією. Ембріональні стовбурові клітини — перспективний і фактично необмежений клітинний матеріал з можливістю широкого застосування в регенеративній медицині. 
Безпечність і ефективність внутрішньовенного введення клітин, отриманих з пуповини, була показана на пацієнтах з декомпенсованим цирозом печінки. Упродовж року спостереження відбувалось значне зниження об’єму асцитної рідини (р < 0,05) і покращання функції печінки (підвищення рівня альбуміну в сироватці крові, зниження загального рівня білірубіну в сироватці крові) порівняно з контрольною групою, покращання прогнозів короткострокової виживаності за шкалою MELD (Model for End-stage Liver Disease) і шкалою Чайлда — П’ю (Child-Pugh), а також покращувалась якість життя за шкалою QOL (Quality Of Life Scale) [23].
При лікуванні цукрового діабету ІІ типу шляхом внутрішньовенного введення МСК плаценти рівень глікозильованого гемоглобіну знизився з 9,8 до 6,7 % і підвищився рівень C-пептиду, що свідчить про покращання функції бета-клітин підшлункової залози. Побічні ефекти були відсутні [24]. 
Пацієнтам з ідіопатичним фіброзом легенів вводили внутрішньовенно МСК плаценти у двох дозах: 1 × 106/кг маси тіла (n = 4) і 2 × 106/кг маси тіла (n = 4). Загалом обидві дози добре переносились, проте спостерігалось минуще гостре (1 % (0–2 %)) падіння SaO2 через 15 хвилин після інфузії клітин, але без змін гемодинаміки. Після 6-місячного спостереження посилення симптомів фіброзу порівняно з базовим рівнем не відбулося. У зв’язку з цим дослідники зробили висновок, що внутрішньовенне введення МСК плаценти є доцільним для застосування і має задовільний короткостроковий профіль безпеки в пацієнтів з таким діагнозом [25].
На сьогодні зареєстровано 79 досліджень з використання СК при трансплантації нирок (ClinicalTrials.gov). 
N. Perico et al. [26] показали, що всі пацієнти, які отримували МСК, мали стабільну функцію трансплантатів протягом періоду спостереження 5–7 років без підвищеної сприйнятливості до інфекцій чи появи новоутворень. Відмічалося зростання T-reg і пригнічення функцій CD8+ T-клітин пам’яті в реципієнтів, які отримували МСК, проте при введенні клітин на 7-й день відмічалося тимчасове підвищення сироваткового креатиніну на 7–14-й дні, тому протокол введення МСК був переглянутий. Введення СК за день до трансплантації супроводжувалося збільшенням співвідношення T-reg/CD8+ T-клітин пам’яті від вихідного рівня без тенденції до зростання рівня креатиніну крові. Проте в одного пацієнта відмічено гостре клітинне відторгнення, яке було ліквідовано пульс-терапією стероїдами. 
J. Tan et al. [27] використовували автологічні МСК для індукційної терапії при алотрансплантації нирок (АТН). У дослідження було включено 159 пацієнтів. У пацієнтів І групи використовували традиційну імуносупресивну терапію разом з МСК (53 пацієнти). У ІІ групі використовували у два рази менші дози інгібіторів кальциневрину і також вводили МСК (52 пацієнти). У ІІІ групі використовували традиційну імуносупресивну терапію без МСК (51 пацієнт). МСК вводили в дозі 1–2 × 106/кг при реперфузії нирок і через два тижні після операції. Виживаність пацієнтів і трансплантатів у віці від 13 до 30 місяців була однаковою в усіх групах. Через 6 місяців у 4 з 53 пацієнтів (7,5 %) у першій групі (95% ДІ 0,4–14,7 %; P = 0,04) і 4 з 52 пацієнтів (7,7 %) у другій групі (95% ДІ 0,5–14,9%; Р = 0,046) порівняно з 11 із 51 у третій групі (контрольній) (21,6 %; 95% ДІ 10,5–32,6 %) відмічалися кризи гострого відторгнення, підтверджені біопсією. Ниркова функція відновлювалася швидше серед обох груп пацієнтів з МСК, відбувалося підвищення рівня швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) протягом першого місяця після операції на відміну від контрольної групи. У пацієнтів, які отримували стандартні дози інгібіторів кальциневрину (ІКН), середня різниця становила 6,2 мл/хв на 1,73 м2 (95% ДІ 0,4–11,9; Р = 0,04), а в пацієнтів з меншою дозою ІКН — 10,0 мл/хв на 1,73 м2 (95% ДІ 3,8–16,2; р = 0,002). Також під час спостереження протягом 1 року аналіз груп, які отримали МСК, виявив значно меншу кількість опортуністичних інфекцій, ніж у контрольній групі (коефіцієнт небезпеки 0,42; 95% ДІ 0,20–0,85; р = 0,02). Дослідження показало, що серед пацієнтів, які перенесли трансплантацію нирок з введенням автологічних МСК, порівняно з тими, які отримували стандартну індукційну терапію (антитіла до рецепторів IЛ-2), відмічалося зниження частоти гострого відторгнення, зниження ризику умовно-патогенної інфекції і краща функція нирок через 1 рік спостереження. 
G. Ciancio et al. [28] вводили СК кісткового мозку донора нирки на 5-й день і 4–6-й місяць після АТН за умови індукційної терапії алемтузумабом і підтримуючої терапії такролімусом, мікофенолатом мофетилу з переходом з 4–6-го місяця на сиролімус з можливою відміною ІСТ через 1 рік. Проте дослідження було припинено, тому що введення СК кісткового мозку не змогло викликати толерантність і покращити результати таких операцій.
Erpicum et al. [29] показали, що МСК виявляють протизапальні й імунорегуляторні властивості, а проведені доклінічні дослідження свідчать про потенційну користь при використанні їх при трансплантації солідних органів. Десять реципієнтів НАТ від трупних донорів отримували МСК кісткового мозку в дозі ∼2 × 106/кг маси тіла на 3-й день після трансплантації. Групу контролю становили також 10 реципієнтів. Побічних ефектів при ін’єкції МСК не відзначалося. В одного реципієнта в групі з уведенням МСК з ішемічною хворобою серця в анамнезі виник інфаркт міокарда без підвищення сегмента ST, приблизно через 3 години після інфузії МСК. Випадки умовно-патогенних інфекцій і гострого відторгнення були подібними в обох групах. На 7-й день після трансплантації нирки ШКФ у реципієнтів, яким вводили МСК, становила 48,6 мл/хв/1,73 м2 порівняно з 32,5 мл/хв/1,73 м2 у групі контролю і 29,3 мл/хв/1,73 м2 у загальній групі реципієнтів ниркових трансплантатів. Різниці в ШКФ через 1 рік спостереження виявлено не було. У реципієнтів, які отримали МСК, на 30-й день відмічалося збільшення кількості регуляторних Т-клітин без суттєвої зміни кількості В-клітин порівняно з групою контролю. Одноразова інфузія МСК від третього донора після трансплантації нирки була безпечною, незважаючи на один випадок інфаркту міокарда, який не мав чіткого стосунку до введення клітин. Терапія з використанням МСК показала збільшення Т-регуляторних клітин і кращу ранню функцію алотрансплантата, проте їх довгостроковий вплив ще потребує вивчення.
Q. Sun et al. [30] провели дослідження, у яке були включені 42 реципієнти НАТ. Група дослідження (21 реципієнт) отримали МСК пуповинної крові в дозі 2 × 106/кг через периферичну вену перед трансплантацією нирки і 5 × 106 клітин через ниркову артерію під час операції. Усі реципієнти отримували стандартну індукційну терапію. Усі пацієнти перенесли введення МСК без несприятливих клінічних наслідків. Крім того, флуоресцентний аналіз показав, що МСК, уведені через ниркову артерію, через 7 днів були відсутні в зразках біопсії реципієнта. 
Автори стверджують, що МСК пуповинної крові можна використовувати як безпечну індукційну терапію, але терміни й частота введення цих клітин можуть мати істотний вплив на результати виживання трансплантата й реципієнта. 
Perico et al. [31] наводять багаторічні клінічні й імунологічні результати лікування чотирьох пацієнтів після трансплантації нирки від живих донорів, які отримали автологічні мезенхімальні стовбурові клітини кісткового мозку в рамках дослідження фази 1, яке було орієнтоване на безпеку й доцільність цієї клітинної терапії. Згідно з дослідженням, пацієнтам вводили МСК на 7-й день після трансплантації (n = 2) або за день перед трансплантацією (n = 2). Індукційна терапія включала базиліксимаб і низькі дози антитимоцитарного глобуліну (АТГ), або лише АТГ, а також циклоспорин і мофетил мікофенолату. Усі пацієнти, яким вводили МСК, мали стабільну функцію трансплантатів протягом періоду спостереження (5–7 років), без підвищеної схильності до інфекцій чи появи новоутворень. В одного пацієнта, якому вводили МСК, циклоспорин було успішно відмінено, і в даний час проводиться монотерапія низькими дозами мофетилу мікофенолату. Дослідження показує, що терапія МСК є безпечною в довгостроковій перспективі і може сприяти появі толерантності у вибраної категорії пацієнтів. Широкий імуномоніторинг реципієнтів після трансплантації нирок, яким було введено МСК, може допомогти відбору пацієнтів для безпечної відміни підтримуючих імуносупресивних препаратів. Проведені дослідження показують, що інфузія автологічних МСК реципієнтам ниркового трансплантата при отриманні низьких доз імуносупресивних препаратів є безпечною і не дає великих побічних ефектів навіть протягом тривалого періоду спостереження. 
Припускають, що більшою мірою ефекти трансплантованих клітин пов’язані з паракринним впливом, а не з їх приживленням і диференціюванням в ушкодженій тканині. Особливий інтерес становить пуповинна кров людини. Клітини, отримані з неї, забезпечують виняткові можливості для алогенної трансплантації завдяки високому потенціалу до диференціації і проліферації і здатності модулювати імунну реакцію завдяки відсутності експресії головного комплексу гістосумісності ІІ класу й костимуляторних молекул [31–33]. Крім того, ці клітини мають виражені імуносупресивні властивості й можуть інгібувати проліферацію і функцію основних популяцій імунокомпетентних клітин (ДК, Т-клітини, В-клітини і NK-клітини) [34]. 
Усі можливі механізми дії МСК ще потребують подальших досліджень. Як автологічні, так і алогенні МСК у клінічних дослідженнях вже широко використовуються для лікування багатьох захворювань у людей, включно із цукровим діабетом, ревматоїдним артритом, облітеруючим атеросклерозом чи реакцією «трансплантат проти хазяїна». Незважаючи на такий прогрес і позитивні результати лікування, МСК поки офіційно не входять у міжнародні протоколи лікування таких захворювань, що спонукає нас продовжувати клінічні дослідження для визначення оптимальної схеми лікування.

Висновки

Численні дослідження, експериментальні роботи з використанням лабораторних тварин за допомогою морфологічних, гістологічних, імунологічних і функціональних методів продемонстрували безпеку трансплантації як автологічних, так і алогенних стовбурових клітин з різних джерел як індукційної терапії при трансплантації нирки. 
Клінічні дослідження показали, що інфузія стовбурових клітин реципієнтам ниркового трансплантата є безпечною і не дає значимих побічних ефектів навіть протягом тривалого періоду спостереження (5–7 років). 
Введення стовбурових клітин при трансплантації нирки може сприяти розвитку в реципієнтів довгострокового протолерогенного середовища й стабільної функції ниркового алотрансплантата на довгі роки, навіть на фоні зменшення доз імуносупресивних препаратів.
Питання вибору джерела, дози стовбурових клітин, терміну, кратності й способу їх введення для досягнення оптимального ефекту залишаються дискусійними.
Незважаючи на підтверджену безпеку й ефективність, застосування клітинних технологій у пацієнтів при трансплантації нирки можливе лише за умови проведення подальших клінічних досліджень.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів і власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
Внесок авторів в роботу над статтєю: Зограб’ян Р.О. — концепція і дизайн роботи; Вороняк О.С. — пошук й обробка матеріалів, написання тексту.
 
Отримано/Received 21.10.2021
Рецензовано/Revised 03.11.2021
Прийнято до друку/Accepted 08.11.2021

Список літератури

  1. Coemans M., Süsal C., Döhler B., Anglicheau D., Giral M., Bestard O., Legendre C., Emonds M.P., Kuypers D., Molenberghs G., Verbeke G., Naesens M. Analyses of the short- and long-term graft survival after kidney transplantation in Europe between 1986 and 2015. Kidney Int. 2018 Nov. 94(5). 964-973. doi: 10.1016/j.kint.2018.05.018. Epub 2018 Jul 24. PMID: 30049474.
  2. Justiz Vaillant A.A., Mohseni M. Chronic Transplantation Rejection. 2021 Jul 18. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2021 Jan. PMID: 30571056.
  3. Stoumpos S., Jardine A.G., Mark P.B. Cardiovascular morbidity and mortality after kidney transplantation. Transpl. Int. 2015 Jan. 28(1). 10-21. doi: 10.1111/tri.12413. Epub 2014 Aug 20. PMID: 25081992.
  4. Tufton N., Ahmad S., Rolfe C., Rajkariar R., Byrne C., Chowdhury T.A. New-onset diabetes after renal transplantation. Diabet Med. 2014 Nov. 31(11). 1284-92. doi: 10.1111/dme.12534. PMID: 24975051.
  5. Rama I., Grinyó J.M. Malignancy after renal transplantation: the role of immunosuppression. Nat. Rev. Nephrol. 2010 Sep. 6(9). 511-9. doi: 10.1038/nrneph.2010.102. PMID: 20736984.
  6. Kotton C.N., Fishman J.A. Viral infection in the renal transplant recipient. J. Am. Soc. Nephrol. 2005 Jun. 16(6). 1758-74. doi: 10.1681/ASN.2004121113. Epub 2005 Apr 13. PMID: 15829710.
  7. Tsai Y.F., Liu F.C., Kuo C.F., Chung T.T., Yu H.P. Graft outcomes following immunosuppressive therapy with different combinations in kidney transplant recipients: a nationwide cohort study. Ther. Clin. Risk Manag. 2018 Jun 12. 14. 1099-1110. doi: 10.2147/TCRM.S164323. PMID: 29928125; PMCID: PMC6003295.
  8. Foley R.N., Chen S.C., Solid C.A., Gilbertson D.T., Collins A.J. Early mortality in patients starting dialysis appears to go unregistered. Kidney Int. 2014 Aug. 86(2). 392-8. doi: 10.1038/ki.2014.15. Epub 2014 Feb 12. PMID: 24522495.
  9. Pittenger M.F., Mackay A.M., Beck S.C., Jaiswal R.K., Douglas R., Mosca J.D., Moorman M.A., Simonetti D.W., Craig S., Marshak D.R. Multilineage potential of adult human mesenchymal stem cells. Science. 1999 Apr 2. 284(5411). 143-7. doi: 10.1126/science.284.5411.143. PMID: 10102814.
  10. Divya M.S., Roshin G.E., Divya T.S., Rasheed V.A., Santhoshkumar T.R., Elizabeth K.E., James J., Pillai R.M. Umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells consist of a unique population of progenitors co-expressing mesenchymal stem cell and neuronal markers capable of instantaneous neuronal differentiation. Stem Cell. Res. Ther. 2012 Dec 19. 3(6). 57. doi: 10.1186/scrt148. PMID: 23253356; PMCID: PMC3580487.
  11. Dominici M., Le Blanc K., Mueller I., Slaper-Cortenbach I., Marini F., Krause D., Deans R., Keating A., Prockop Dj., Horwitz E. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The International Society for Cellular Therapy position statement. Cytotherapy. 2006. 8(4). 315-7. doi: 10.1080/14653240600855905. PMID: 16923606.
  12. Соловьева В.В., Тазетдинова Л.Г., Ризванов А.А. Выделение, культивирование и биохимический анализ первичных клеток человека: учебное пособие. Казань: Изд-во Казан. ун-та, 2018. 114 с.
  13. Luz-Crawford P., Kurte M., Bravo-Alegría J., Contreras R., Nova-Lamperti E., Tejedor G., Noël D., Jorgensen C., Figueroa F., Djouad F., Carrión F. Mesenchymal stem cells generate a CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cell population during the differentiation process of Th1 and Th17 cells. Stem Cell. Res. Ther. 2013 Jun 4. 4(3). 65. doi: 10.1186/scrt216. PMID: 23734780; PMCID: PMC3706898.
  14. Chiesa S., Morbelli S., Morando S., Massollo M., Marini C., Bertoni A., Frassoni F., Bartolomé S.T., Sambuceti G., Traggiai E., Uccelli A. Mesenchymal stem cells impair in vivo T-cell priming by dendritic cells. Proc. Natl Acad. Sci USA. 2011 Oct 18. 108(42). 17384-9. doi: 10.1073/pnas.1103650108. Epub 2011 Sep 29. PMID: 21960443; PMCID: PMC3198360.
  15. Djouad F., Charbonnier L.M., Bouffi C., Louis-Plence P., Bony C., Apparailly F., Cantos C., Jorgensen C., Noël D. Mesenchymal stem cells inhibit the differentiation of dendritic cells through an interleukin-6-dependent mechanism. Stem Cells. 2007 Aug. 25(8). 2025-32. doi: 10.1634/stemcells.2006-0548. Epub 2007 May 17. PMID: 17510220.
  16. Лісяний М.І. Мезенхімальні стовбурові клітини та їх імунні властивості. Фізіол. журн. 2013. Т. 59. № 3.
  17. Spaas J.H., De Schauwer C., Cornillie P., Meyer E., Van Soom A., Van de Walle G.R. Culture and characterisation of equine peripheral blood mesenchymal stromal cells. Vet. J. 2013. 195. 107-113. doi: 10.1016/j.tvjl.2012.05.006.
  18. Lu Y., Liu J., Liu Y., Qin Y., Luo Q., Wang Q., Duan H. TLR4 plays a crucial role in MSC-induced inhibition of NK cell function. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2015. 464. 541-547. doi: 10.1016/j.bbrc.2015.07.002.
  19. Corcione A., Benvenuto F., Ferretti E., Giunti D., Cappiello V., Cazzanti F., et al. Human mesenchymal stem cells modulate B-cell functions. Blood. 2006. 107. 367-372. doi: 10.1182/blood-2005-07-2657.
  20. Eggenhofer E., Benseler V., Kroemer A., Popp F.C., Geissler E.K., Schlitt H.J., Baan C.C., Dahlke M.H., Hoogduijn M.J. Mesenchymal stem cells are short-lived and do not migrate beyond the lungs after intravenous infusion. Front. Immunol. 2012 Sep 26. 3. 297. doi: 10.3389/fimmu.2012.00297. PMID: 23056000; PMCID: PMC3458305.
  21. Batsali A.K., Kastrinaki M.C., Papadaki H.A., Pontikoglou C. Mesenchymal stem cells derived from Whartonʼs Jelly of the umbilical cord: biological properties and emerging clinical applications. Curr. Stem Cell. Res. Ther. 2013 Mar. 8(2). 144-55. doi: 10.2174/1574888x11308020005. PMID: 23279098.
  22. Бабийчук Л.А., Рязанцев В.В., Зубова О.Л., Зубов П.М. Гемопоэтические стволовые клетки кордовой крови: новые методы выделения и криоконсервирования. Трансплантологія. 2007. Т. 9. № 1. С. 13-15.
  23. Zhang Z., Lin H., Shi M. et al. Human umbilical cord mesenchymal stem cells improve liver function and ascites in decompensated liver cirrhosis patients. J. Gastroenterol. Hepatol. 2012. 2. P. 112-120.
  24. Jiang R., Han Z., Zhuo G. et al. Transplantation of placentaderived mesenchymal stem cells in type 2 diabetes: a pilot study. Front. Med. 2011. 5. P. 94-100.
  25. Chambers D., Enever D., Ilic N. A phase 1b study of placenta-derived mesenchymal stromal cells in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Respirology. 2014. 19. P. 1013-1018. DOI: 10.1111/resp.12343.
  26. Perico N., Casiraghi F., Introna M., Gotti E., Todeschini M., Cavinato R.A., Capelli C., Rambaldi A., Cassis P., Rizzo P., Cortinovis M., Marasà M., Golay J., Noris M., Remuzzi G. Autologous mesenchymal stromal cells and kidney transplantation: a pilot study of safety and clinical feasibility. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2011 Feb. 6(2). 412-22. doi: 10.2215/CJN.04950610. Epub 2010 Oct 7. PMID: 20930086; PMCID: PMC3052234.
  27. Tan J., Wu W., Xu X., Liao L., Zheng F., Messinger S., Sun X., Chen J., Yang S., Cai J., Gao X., Pileggi A., Ricordi C. Induction therapy with autologous mesenchymal stem cells in living-related kidney transplants: a randomized controlled trial. JAMA. 2012 Mar 21. 307(11). 1169-77. doi: 10.1001/jama.2012.316. PMID: 22436957.
  28. Ciancio G., Sageshima J., Akpinar E., Gaynor J.J., Chen L., Zarak A., Hanson L., Tueros L., Guerra G., Mattiazzi A., Kupin W., Roth D., Ricordi C., Burke G.W. 3rd. A randomized pilot study of donor stem cell infusion in living-related kidney transplant recipients receiving alemtuzumab. Transplantation. 2013 Nov 15. 96(9). 800-6. doi: 10.1097/TP.0b013e3182a0f68c.
  29. Erpicum P., Weekers L., Detry O., Bonvoisin C., Delbouille M.H., Grégoire C., Baudoux E., Briquet A., Lechanteur C., Maggipinto G., Somja J., Pottel H., Baron F., Jouret F., Beguin Y. Infusion of third-party mesenchymal stromal cells after kidney transplantation: a phase I-II, open-label, clinical study. Kidney Int. 2019 Mar. 95(3). 693-707. doi: 10.1016/j.kint.2018.08.046. Epub 2018 Dec 6. PMID: 30528263.
  30. Sun Q., Huang Z., Han F., Zhao M., Cao R., Zhao D., Hong L., Na N., Li H., Miao B., Hu J., Meng F., Peng Y., Sun Q. Allogeneic mesenchymal stem cells as induction therapy are safe and feasible in renal allografts: pilot results of a multicenter randomized controlled trial. J. Transl. Med. 2018 Mar 7. 16(1). 52. doi: 10.1186/s12967-018-1422-x. PMID: 29514693; PMCID: PMC5842532.
  31. Perico N., Casiraghi F., Todeschini M., Cortinovis M., Gotti E., Portalupi V., Mister M., Gaspari F., Villa A., Fiori S., Introna M., Longhi E., Remuzzi G. Long-Term Clinical and Immunological Profile of Kidney Transplant Patients Given Mesenchymal Stromal Cell Immunotherapy. Front. Immunol. 2018 Jun 14. 9. 1359. doi: 10.3389/fimmu.2018.01359. PMID: 29963053; PMCID: PMC6014158. doi: 10.3389/fimmu.2018.01359. 
  32. Wolbank S., Stadler G., Peterbauer A., Gillich A., Karbiener M., Streubel B., Wieser M., Katinger H., van Griensven M., Redl H., Gabriel C., Grillari J., Grillari-Voglauer R. Telomerase immortalized human amnion- and adipose-derived mesenchymal stem cells: maintenance of differentiation and immunomodulatory characteristics. Tissue Eng. Part A. 2009 Jul. 15(7). 1843-54. doi: 10.1089/ten.tea.2008.0205. PMID: 19125642; PMCID: PMC3092731.
  33. Parolini O., Alviano F., Bagnara G.P., Bilic G., Bühring H.J., Evangelista M., Hennerbichler S., Liu B., Magatti M., Mao N., Miki T., Marongiu F., Nakajima H., Nikaido T., Portmann-Lanz C.B., Sankar V., Soncini M., Stadler G., Surbek D., Takahashi T.A., Redl H., Sakuragawa N., Wolbank S., Zeisberger S., Zisch A., Strom S.C. Concise review: isolation and characterization of cells from human term placenta: outcome of the first international Workshop on Placenta Derived Stem Cells. Stem Cells. 2008 Feb. 26(2). 300-11. doi: 10.1634/stemcells.2007-0594. Epub 2007 Nov 1. PMID: 17975221.
  34. Miki T. Amnion-derived stem cells: in quest of clinical applications. Stem Cell Res Ther. 2011 May 19. 2(3). 25. doi: 10.1186/scrt66. PMID: 21596003; PMCID: PMC3152995.

Повернутися до номеру