Международный неврологический журнал Том 17, №7, 2021
Вернуться к номеру
Сучасний підхід до лікування розгорнутої та пізньої стадій хвороби Паркінсона: комбінована терапія разагіліном і леводопою
Авторы: Тетяна Чистик
Рубрики: Неврология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
Хвороба Паркінсона — це хронічне нейродегенеративне захворювання головного мозку, яке характеризується прогресуючою загибеллю дофамінергічних нейронів у чорній субстанції, що призводить до зниження вмісту ендогенного дофаміну. На розгорнутій та пізній стадії хвороби Паркінсона, що проявляється наростанням моторних та немоторних симптомів, обмеженням мобільності, постуральною нестійкістю, доводиться вдаватися до комбінації леводопи з іншими протипаркінсонічними препаратами, що посилюють та/або подовжують її дію. У даний час із препаратами леводопи найчастіше комбінують інгібітор МАО-В разагілін, що на фармацевтичному ринку України представлений препаратом Азагілін. Докази ефективності разагіліну у хворих на хворобу Паркінсона з моторними флуктуаціями отримані у двох великих рандомізованих клінічних дослідженнях — PRESTO і LARGO. Разагілін зменшував період «виключення», збільшував тривалість денного періоду «включення» без виражених дискінезій, а також зменшував інші показники моторики — тремор, ригідність, брадикінезію, прояви феномену застигань і постуральної нестійкості. При цьому прийом разагіліну не супроводжувався серйозними небажаними явищами в поєднанні з леводопою.
Parkinson’s disease is a chronic neurodegenerative brain disease characterized by progressive death of dopaminergic neurons in the substantia nigra, which leads to a decrease in endogenous dopamine. In the advanced and late stages of Parkinson’s disease, which is manifested itself in an increase in motor and non-motor symptoms, limited mobility, postural instability, it is necessary to resort to a combination of levodopa with other antiparkinsonian drugs that enhance and/or prolong its effect. Currently, levodopa preparations are most often combined with the MAO inhibitor-B rasagilin, which is represented on the pharmaceutical market of Ukraine by the drug Azagilin. Evidence for the efficacy of rasagiline in patients with Parkinson’s disease with motor fluctuations was obtained in two large randomized clinical trials — PRESTO and LARGO. Rasagilin reduced the period of "off’ time, increased the duration of the daily period of "on" time without pronounced dyskinesia, and also improved other motor skills — tremor, rigidity, bradykinesia, manifestations of the phenomenon of "hardening" and postural instability. At the same time, taking rasagiline was not accompanied by serious adverse events in combination with levodopa.
Ключевые слова
хвороба Паркінсона; разагілін; леводопа; комбінована терапія
Parkinson’s disease; rasagiline; levodopa; combined therapy
Хвороба Паркінсона (ХП) є поширеним нейродегенеративним захворюванням, що зустрічається переважно в пацієнтів старшого віку. Середній вік початку ХП становить 60 років, із віком поширеність і захворюваність на ХП збільшується, у популяції віком понад 60 років від ХП страждають від 1 до 2 % населення, понад 80 років — 4 % [3].
Хвороба Паркінсона — це хронічне захворювання головного мозку, для якого характерна прогресуюча загибель дофамінергічних нейронів у чорній субстанції, що призводить до зниження вмісту ендогенного дофаміну [1]. Проявами хвороби Паркінсона є гіпокінезія, тремор спокою, підвищення м’язового тонусу за пластичним типом і розвиток постуральної нестійкості на більш пізніх етапах захворювання [2]. На додаток до рухових симптомів ХП також супроводжується неруховими проявами, що включають вегетативні порушення, розлади сну, депресію, психози та деменцію [3].
Золотим стандартом симптоматичної терапії ХП залишаються препарати леводопи, застосування яких дозволяє продовжити активне життя пацієнтів та збільшити їх виживання приблизно на третину. Проте лікування препаратами леводопи супроводжується розвитком моторних флуктуацій та дискінезій, які пов’язані як із особливостями фармакокінетики та фармакодинаміки леводопи, так і з процесом нейродегенерації, що призводить до критичного зниження нігростріарних закінчень. Імовірність розвитку флуктуацій збільшується з тривалістю лікування леводопою, її добовою та кумулятивною дозою, тривалістю та тяжкістю самого захворювання [6]. Моторні флуктуації розвиваються приблизно в 50 % осіб уже в перші 3–5 років після початку лікування леводопою, а через 10 років терапії леводопою — більше ніж у 80 % пацієнтів [5].
Тому на розгорнутій та пізній стадії ХП доводиться вдаватися до комбінації леводопи з іншими протипаркінсонічними препаратами, що посилюють та/або подовжують її дію. У даний час із препаратами леводопи найчастіше комбінують інгібітор МАО разагілін [7].
Механізм дії інгібіторів моноаміноксидази при хворобі Паркінсона: фокус на разагілін
Моноаміноксидаза (МАО) є ключовим ферментом метаболізму моноамінів, відіграє важливу роль у функціонуванні моноамінергічних систем і служить мішенню для нейропсихотропних засобів. МАО типу А в основному забезпечує окиснювальне дезамінування норадреналіну й серотоніну. МАО-B метаболізує фенілетиламін, але не діє на норадреналін і серотонін. Тирамін і дофамін приблизно однаковою мірою метаболізуються обома формами МАО [8]. Однак у МАО-В є дві основні переваги при лікуванні ХП: по-перше, у базальних гангліях відношення ізоформ МАО-В і МАО-А становить 80 : 20 на користь МАО-В, по-друге, МАО-В практично не впливає на метаболізм їжі, яка містить тирамін, тоді як інгібування МАО-А при одночасному її вживанні супроводжується побічними ефектами у вигляді гіпертонічних кризів та інших периферичних адренергічних симптомів [10].
Механізм дії інгібіторів МАО-В полягає в гальмуванні розпаду дофаміну, який, зокрема, виділився в синапс, що призводить до посилення дофамінергічної передачі. При ХП, а також із віком активність МАО-В підвищується, що є підставою для застосування цього класу засобів. В експерименті було показано, що інгібітор МАО-В підвищує продукцію дофаміну після прийому леводопи і сприяє посиленню його вивільнення, таким чином, він може посилювати ефект леводопи [8].
Першим селективним інгібітором МАО-В, що став застосовуватися при ХП, був селегілін. У 1970–1980-х роках він досить широко використовувався в клінічній практиці, особливо у зв’язку з припущенням про наявність у нього нейропротективного ефекту [9]. Однак нейропротективний ефект селегіліну в дослідженні DATATOP підтвердити не вдалося, а симптоматичний ефект виявився невеликим, особливо при моторних флуктуаціях. Крім того, селегілін метаболізується до L-метамфетаміну і L-амфетаміну, з якими пов’язують такі небажані ефекти, як тахікардія, артеріальна гіпертензія та інгібування нейропротективної активності основного препарату [11].
У даний час цей препарат застосовується досить рідко, що пов’язано з появою препарату наступного покоління — разагіліну, який за своєю активністю в кілька разів перевершує селегілін, будучи незворотним інгібітором МАО-B.
Разагілін — селективний незворотний інгібітор МАО-В другого покоління, який блокує моноаміноксидазу приблизно в 5–10 разів сильніше, ніж селегілін, і характеризується вираженою нейропротективною активністю in vitro [12]. Метаболічний профіль разагіліну більш сприятливий порівняно з профілем селегіліну: основний метаболіт разагіліну (1-(R)-аміноіндан) не впливає на антиапоптотичні властивості препарату і не має симпатоміметичного ефекту.
Максимальна концентрація разагіліну в плазмі крові досягаєтся менше ніж через годину після прийому; препарат добре проникає через гематоенцефалічний бар’єр. Завдяки незворотному характеру МАО-B тривалість ефекту разагіліну не лімітована періодом напівжиття, тому немає потреби в його частому прийомі. Тому разагілін приймають один раз на добу в дозі 1 мг. Цей факт у поєднанні з тим, що для разагіліну не потрібен період титрування, однаково можливий прийом із їжею і натще, а також не потрібні зміни дозування в літніх осіб, значно спрощує відповідні схеми лікування й підвищує комплаєнтність хворих [13].
Разагілін у комбінації з леводопою: обґрунтування застосування на розгорнутій та пізній стадіях хвороби Паркінсона
Основою лікування ХП, як і раніше, є препарати леводопи, що залишається найефективнішим протипаркінсонічним засобом, який рано чи пізно доводиться призначати кожному пацієнту з ХП. Тим не менше головною проблемою тривалої терапії препаратами леводопи є розвиток у більшості хворих моторних флуктуацій та дискінезій, які пов’язані як із короткою дією препарату, так і з перебігом дегенеративного процесу [14].
Імовірність розвитку флуктуацій збільшується з тривалістю лікування леводопою та тривалістю самого захворювання [15]. Після 4–6 років лікування леводопою моторні флуктуації розвиваються у 30–50 % пацієнтів, а через 10 років терапії леводопою — у 60–85 % пацієнтів [14]. У 15-річному Сіднейському дослідженні частота флуктуацій до кінця дослідження досягла 96 % [16]. Таким чином, рано чи пізно моторні флуктуації в тому чи іншому вигляді розвиваються практично у всіх пацієнтів, які приймають леводопу.
Особливо високим ризик розвитку моторних флуктуацій є в пацієнтів із раннім початком ХП: коливання ефекту леводопи розвиваються більше ніж у 90 % із них уже в перші 3 роки після початку лікування леводопою [9, 14]. На ймовірність розвитку флуктуацій впливають також тяжкість захворювання, тривалість лікування леводопою і її кумулятивна доза [15]. Так, у дослідженні ELLDOPA на тлі 40-тижневого прийому леводопи у відносно високій дозі (600 мг/добу) флуктації виявлялися майже в 30 % пацієнтів [17]. Флуктуації моторних функцій доповнюються флуктуаціями немоторних проявів і дискінезіями, що посилює їх дезадаптуючий вплив. На розгорнутій і пізній стадіях захворювання флуктуації стають одним із найбільш важливих факторів, що обмежують життєдіяльність і погіршують якість життя пацієнтів [18].
Для корекції флуктуацій пропонувалися різні методи, що передбачають оптимізацію схеми прийому леводопи: збільшення частоти прийому препарату леводопи або застосування препарату леводопи з уповільненим вивільненням, додавання до леводопи іншого засобу, що подовжує її ефект (наприклад, інгібітора КОМТ або агоніста дофамінових рецепторів) [20]. Проте в багатьох пацієнтів при застосуванні цих заходів окремо або в комбінації не вдається досягти бажаного ефекту.
Тому зберігається потреба в нових лікарських засобах, здатних коригувати флуктуації й робити ефект препаратів леводопи більш стабільним і передбачуваним. До таких препаратів відноситься інгібітор МАО-В разагілін, що знижує катаболізм дофаміну й подовжує дію в головному мозку ендогенного дофаміну та дофаміну, що утворюється з леводопи [19].
Попередні дані про ефект разагіліну в комбінації з леводопою у хворих на пізніх стадіях ХП були отримані в невеликому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні 2000 року [25]. Було показано, що разагілін у дозі 0,5–1 мг на добу є цілком безпечним і в цілому добре переноситься хворими при додаванні до леводопи. Визначалася чітка тенденція до більш вираженого поліпшення стану хворих, які приймали разагілін з леводопою, порівняно з групою плацебо, що стало підставою для ініціації більших міжнародних мультицентрових досліджень.
Разагілін та леводопа: доведена ефективність комбінованої терапії на розгорнутій та пізній стадіях хвороби Паркінсона
Ефективність разагіліну у хворих на ХП була підтверджена у великій кількості міжнародних багатоцентрових рандомізованих досліджень, головними з яких є LARGO і PRESTO.
Дослідження PRESTO проводилося в 57 центрах США й Канади і включало 472 хворих [22]. Тривалість дослідження становила 26 тижнів. Хворі були рандомізовані на три групи. 164 пацієнти додатково до препаратів леводопи приймали разагілін у дозі 0,5 мг 1 раз на добу, 149 пацієнтів — 1 мг 1 раз на добу, 159 пацієнтів приймали плацебо.
У дослідження залучалися пацієнти з тривалістю періоду «виключення» не менше ніж 2,5 години на день, незважаючи на оптимальну протипаркінсонічну терапію (прийом леводопи не менше 3 разів на день, не включаючи прийому в нічний час). Добова доза леводопи становила 750–821 мг. Під час дослідження дозволяли прийом інших протипаркінсонічних препаратів у стабільній дозі, за винятком селегіліну й толкапону. У перші 6 тижнів дослідження можна було знижувати дозу леводопи при появі або посиленні дискінезій або повертати її до колишнього рівня, після чого доза леводопи повинна була залишатися стабільною.
Первинною кінцевою точкою ефективності була зміна вихідного рівня середнього загального добового часу «виключення», що розраховувався за щоденниками пацієнтів. Вторинною кінцевою точкою було загальне клінічне враження дослідника про поліпшення, виміряне за глобальною шкалою, яка включала 7 балів в діапазоні від «значно покращився» до «без змін» і до «значно погіршився», а також зміни порівняно з вихідним рівнем за UPDRS за шкалою активності в повсякденному житті і якість життя за шкалою PDQUALIF. Додатковими кінцевими точками були: зміни порівняно з базовим рівнем загального середнього денного часу «включення» і «виключення» за шкалою Schwab і England ADL і часу «включення» за UPDRS за шкалою активності в повсякденному житті.
Первинний статистичний аналіз показав, що між вихідним рівнем і 26-м тижнем пацієнти, які отримували плацебо, зменшили середню добову дозу леводопи ± стандартне відхилення на 12 ± 142 мг, у той час як пацієнти, які отримували разагілін 0,5 мг/добу, знизили свої дози на 32 ± 122 мг, а пацієнти, які отримували 1 мг/добу разагіліну, знизили прийом леводопи приблизно на 36 ± 133 мг. Більшість пацієнтів приймали інші протипаркінсонічні препарати, включаючи агоністи дофаміну, ентакапон і амантадин [22].
Протягом періоду лікування середній загальний денний час «виключення» зменшився порівняно з вихідним рівнем на 1,85 год (29 %) у пацієнтів, які отримували разагілін 1 мг/добу, 1,41 год (23 %) — при прийомі 0,5 мг/добу разагіліну та 0,91 год (15 %) — при прийомі плацебо. Пацієнти, які отримували разагілін в дозі 1 мг/добу, мали на 0,94 год менше часу «виключення» на день порівняно з плацебо. Відмінності порівняно з вихідним рівнем між групами зберігалися протягом усього періоду лікування.
Порівняно з плацебо на тлі прийому разагіліну відзначено вірогідне збільшення щоденної активності під час «виключення», зниження вираженості усіх симптомів паркінсонізму — гіпокінезії, ригідності, тремору, постуральної нестійкості і порушення ходьби в періоді «включення», оцінюваних за шкалою UPDRS [22].
Оцінка якості життя за шкалою PDQUALIF також показала перевагу призначення разагіліну, відзначалася тенденція до поліпшення якості життя в пацієнтів, які отримували разагілін.
Другим великим дослідженням, що продемонструвало перевагу комбінованої терапії разагіліном і леводопою, було дослідження LARGO тривалістю 18 тижнів, яке проводилося в 74 центрах Європи, Ізраїлю та Аргентини і включало 687 пацієнтів [13]. Дизайн LARGO передбачав наявність трьох паралельних груп, в одній із яких пацієнти приймали разагілін в дозі 1 мг (n = 231), у другій — ентакапон 200 мг із кожним прийомом леводопи (n = 227), у третій — плацебо (n =229). У дослідження включалися пацієнти з тривалістю періоду «виключення» не менше ніж 2,5 години на день, незважаючи на оптимальну протипаркінсонічну терапію (прийом леводопи не менше 3 разів на день, не включаючи прийому в нічний час). Добова доза леводопи в дослідженні LARGO становила 697–722 мг. Під час дослідження допускався прийом інших протипаркінсонічних препаратів у стабільній дозі, у тому числі селегіліну, толкапону та ентакапону.
На тлі прийому разагіліну 1 мг/добу загальна тривалість періоду «виключення» протягом доби зменшилася на 1,85 год, тоді як при прийомі плацебо — на 0,91 год. Число пацієнтів, у яких відзначене клінічно значуще поліпшення (зниження загальної тривалості періоду «виключення» протягом доби не менше ніж на 1 год), становило 51 %, тоді як у групі, що приймала плацебо, — 32 %. Разагілін значною мірою збільшував тривалість денного періоду «включення» без виражених дискінезій, а також покращував інші досліджувані комплексні показники моторики — тремор, ригідність, брадикінезію, прояви феномену застигань і постуральної нестійкості.
У рамках дослідження LARGO оцінювалася здатність разагіліну зменшувати вираженість застигань при ходьбі. Застигання являють собою минущі епізоди блокади здійснюваного довільного руху тривалістю кілька секунд. Найчастіше застигання виникають під час ходьби, в результаті хворий зупиняється «як укопаний», його «ноги приростають до підлоги», незважаючи на значні зусилля, він не може зрушити з місця. Застигання відносяться до числа найбільш інвалідизуючих симптомів ХП, які часто призводять до падінь. Більшість сучасних протипаркінсонічних засобів можуть впливати на застигання лише опосередковано, за рахунок зменшення періоду «виключення», що далеко не завжди допомагає поліпшити рухливість пацієнта [23].
Початково епізоди застигання були відзначені у 278 пацієнтів, включених в дослідження LARGO. На тлі прийому разагіліну 1 мг/добу відзначено статистично вірогідне зниження вираженості застигань (різниця з плацебо за відповідним пунктом UPDRS становила –0,16 бала на користь разагіліну, p < 0,05). Оцінка за опитувальником FGQ, призначеним для дослідження застигань при ходьбі, на тлі прийому разагіліну знизилася на 1,17 бала (на тлі прийому плацебо — на 0,48 бала, p < 0,05) [13].
Причому результати аналізу ефективності були аналогічними в обох групах активного лікування у літніх (> 70 років) і молодих (< 70 років) пацієнтів. Для пацієнтів, які отримували разагілін, різниця порівняно з плацебо становила 0,79 год в групі молодих пацієнтів і 0,76 год — у групі літніх, що вказує на схожість між цими групами [13].
Разагілін добре переносився і показав профіль безпеки, аналогічний такому в групі плацебо. Важливо відзначити, що препарат однаково добре переносився в групі хворих похилого віку (≥ 70 років), без ознак почастішання галюцинацій, що є загальною проблемою для агоністів дофаміну. Не було зареєстровано жодних побічних ефектів від дофамінергічного лікування, таких як аномальна денна сонливість, нудота або набряк ніг [13].
Хоча в дослідженні LARGO не проводилося прямого порівняння разагіліну й ентакапону, дизайн дослідження і практично рівні вихідні дані груп пацієнтів, які приймали разагілін і ентакапон, дозволили зіставити результати, отримані на тлі прийому двох препаратів. Перш за все слід зазначити, що обидва препарати при додаванні до леводопи приблизно однаково зменшували тривалість періоду «виключення», збільшували тривалість періоду «включення», збільшували повсякденну активність у період «виключення», зменшували вираженість основних симптомів паркінсонізму в період «включення». У цьому дослідженні оцінка за III моторною частиною шкали UPDRS в період «виключення» на тлі прийому разагіліну виявилася статистично вірогідно нижчою, ніж на тлі прийому плацебо, тоді як на тлі прийому ентакапону істотних відмінностей порівняно з плацебо не відзначено. При оцінці переносимості встановлено, що деякі побічні ефекти при прийомі ентакапону відзначалися дещо частіше, ніж при прийомі разагіліну, зокрема діарея, нудота, дискінезії, галюцинації, порушення сну [25].
Автори досліджень LARGO і PRESTO дійшли висновку, що як додаткова терапія до леводопи разагілін 1 мг/день значно скорочував загальний денний час «виключення» і значно поліпшував загальний клінічний стан за даними шкали UPDRS в частині активності в повсякденному житті, а також поліпшував оцінку за моторною субшкалою UPDRS під час «виключення» і під час «включення» порівняно з плацебо у пацієнтів з розгорнутою та пізньою стадією ХП. Таким чином, пероральний разагілін як додаткова терапія до леводопи являє собою ефективний варіант лікування дорослих пацієнтів із ХП.
Ці дані були підтверджені результатами метааналізу, проведеного D.Q. Jiang et al. (2020), у якому порівнювалася ефективність разагіліну та леводопи і монотерапії леводопою. У метааналіз були включені 14 рандомізованих контрольованих досліджень, 2531 пацієнт із розгорнутою та пізньою стадією ХП [25].
У метааналізі було з’ясовано, що комбінована терапія призводила до вірогідно більшого зниження загального бала за шкалою UPDRS порівняно з монотерапією леводопою. Крім того, у групі з комбінованою терапією були вірогідно більше знижені бали частини ІІ цієї шкали (повсякденна активність) та частини ІІІ цієї шкали (моторні функції) порівняно з монотерапією. Комбінація препаратів вірогідно краще зменшувала добовий час «виключення» порівняно з монотерапією. Обидва види лікування не впливали на добовий час «включення».
Автори зробили висновок про те, що комбінована терапія разагіліном і леводопою перевершувала монотерапію леводопою щодо зниження загального бала за шкалою UPDRS, балів за підшкалами цієї шкали і добового часу «виключення». Більше того, обидва види лікування були однакові щодо безпеки й переносимості.
Разагілін у клінічних рекомендаціях
На підставі результатів досліджень у 2005 році разагілін схвалений для застосування при ХП у Європі, а у 2006 році — у США. У цих країнах разагілін застосовується як на ранній стадії ХП, дозволяючи відстрочити призначення леводопи і тим самим відсунути момент розвитку флуктуацій, так і у хворих з уже розвиненими флуктуаціями — на розгорнутій і пізній стадіях ХП — для їх корекції [20, 26].
Американська академія неврології, розробляючи рекомендації з лікування моторних флуктуацій у хворих на ХП і ґрунтуючись на даних проведених рандомізованих клінічних досліджень, віднесла разагілін до препаратів, ефективність яких при флуктуаціях доведена найбільш переконливо (рівень доказовості А) [26].
Висновки
1. Хвороба Паркінсона — хронічне прогресуюче захворювання головного мозку, переважно пов’язане з дегенерацією дофамінергічних нейронів чорної субстанції, що проявляється поєднанням гіпокінезії з ригідністю, тремором спокою, постуральною нестійкістю, психічними і вегетативними розладами. Хоча існуючі засоби лікування хвороби Паркінсона, що мають переважно симптоматичну дію, зменшують вираженість основних рухових проявів захворювання і навіть дозволяють відстрочити настання інвалідизації і летального результату, вони не здатні запобігти розвитку пізніх стадій захворювання з їх численними як моторними, так і немоторними проблемами, які погано піддаються корекції.
2. До лікарських засобів, здатних коригувати флуктуації і робити ефект препаратів леводопи більш стабільним і передбачуваним, належить інгібітор МАО-В разагілін, який знижує катаболізм дофаміну і подовжує дію в головному мозку ендогенного дофаміну та дофаміну, що утворюється з леводопи.
3. Переконливі докази ефективності разагіліну у хворих на ХП з моторними флуктуаціями отримані в двох великих РКД — PRESTO і LARGO. Разагілін зменшував період «виключення», збільшував тривалість денного періоду «включення» без виражених дискінезій, а також зменшував інші досліджувані комплексні показники моторики — тремор, ригідність, брадикінезію, прояви феномену застигань і постуральної нестійкості.
4. Результати порівняння разагіліну та ентакапону в дослідженні LARGO продемонстрували, що деякі побічні ефекти при прийомі ентакапону відзначалися дещо частіше, ніж при прийомі разагіліну, зокрема діарея, нудота, дискінезії, галюцинації, порушення сну.
5. Американська академія неврології, розробляючи рекомендації з лікування моторних флуктуацій у хворих на ХП і ґрунтуючись на даних проведених рандомізованих клінічних досліджень, віднесла разагілін до препаратів, ефективність яких при флуктуаціях доведена найбільш переконливо (рівень доказовості А).
Список литературы
1. Jellinger K.A. Recent developments in the pathology of Parkinson’s disease. J. Neural Transm. 2002. 62 (Suppl.). 347-376.
2. Левин О.С., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона. М., 2006. 256 с.
3. De Lau L.M., Breteler M.M. Epidemiology of Parkinson’s disease. Lancet Neurol. 2006. 5. 525-35.
4. Карабанов А.В., Федотова Е.Ю., Иллариошкин С.Н. Ра-загилин в начальной стадии болезни Паркинсона: результаты сравнительного контролируемого исследования эффективности препарата в параллельных группах больных. Нервные болезни. 2012. № 3.
5. Parkinson Study Group: Pramipexole vs. levodopa as initial treatment for Parkinson disease: a randomized controlled trial. JAMA. 2000. 284. 1931-1938.
6. Rascol O., Korczyn A., De Deyn P.P., Lang A. Incidence of dyskinesias in a 10-year naturalistic follow-up of patients with early Parkinson’s disease (PD) initially receiving ropinirole comparedwith L-dopa. Mov. Disord. 2005. 20 (Suppl. 10). S63.
7. Рудакова А.В., Левин О.С. Фармакоэкономические аспекты комбинированной терапии развернутой стадии болезни Паркинсона. Журнал неврологии и психиатрии. 2017. № 6. Вып. 2.
8. Youdim M.B.H., Riederer P.F. Monoamine oxidase A and B ingibitors in Parkinson’s disease. In: Koller W.C., Melamed E. (eds). Parkinson’s disease and related disorders. Edinburg: Elsevier, 2007. Р. 93-120.
9. Шток В.Н., Федорова Н.В. Лечение паркинсонизма. М.,1997.
10. Lewitt P.A. MAO-B inhibitor know-how: back to the pharm. Neurology. 2009 Apr. 14. 72(15). 1352-7.
11. Bar-Am O., Amit T., Youdim M.B. Aminoindanand hydroxyaminoindan, metabolites of rasagilineand ladostigil, respectively, exert neuroprotectiveproperties in vitro. J. Neurochem. 2007. 103. 500-08.
12. Chen J.J., Ly A.V. Rasagiline: A second-generation monoamine oxidase type B inhibitor for the treatment of Parkinson’s disease. Am. J. Health Syst. Pharm. 2006. 63. 915-928.
13. Rascol O. et al. Rasagiline as an adjunct to levodopa in patients with Parkinson’s disease and motor fluctuations (LARGO, Lasting effect in Adjunct therapy with Rasagiline Given Once daily, study): a randomised, double-blind, parallel-group trial. Lancet. 2005. 365. 947-54.
14. Левин О.С. Развитие моторных флуктуаций у больных с различными стадиями болезни Паркинсона. Атмосфера. Нервные болезни. 2005. 1. 10-16.
15. Hauser R.A., McDermott M.P., Messing S. et al. Factors associated with development of motor fluctuations and dyskinesias in Parkinson’s disease. Arch. Neurol. 2006. 63. 1756-1760.
16. Hely M.A., Morris J.G., Reid W.G. et al. Sydney multicenter study of Parkinson’s disesase. Mov. Disord. 2005. 20. 190-199.
17. Parkinson Study Group. Levodopa and progression of Parkinson disease. New Engl. J. Med. 2004. 351. 2498-2508.
18. Левин О.С. Современные подходы к диагностике и терапии флуктуаций при болезни Паркинсона. Журн. неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2006. 12. 74-80.
19. Youdim M.B., Riederer P.F. A review of the mechanisms and role of monoamine oxidase inhibitors in Parkinson’s disease. Neuro-logy. 2004. 63. S32-S35.
20. Horstink M., Tolosa E., Bonuccelli U. et al. Review of the therapeutic management of Parkinson’s disease. Report of a joint task force of the EFNS and MDS-ES. Part II: late (complicated) Parkinson’s disease. Eur. J. Neurol. 2006. 13. 1186-1202.
21. Rabey J.M., Sagi I., Huberman M. Rasagaline mesylate, a new MAO-B inhibitor for the treatment of Parkinson’s disease: a double-bling study as adjunctive therapy to levodopa. Clin. Neuropharmacology. 2000. 6. 224-230.
22. Parkinson Study Group. A randomized placebo-controlled trial of rasagiline in levodopa-treated patients with Parkinson disease and motor fluctuations: the PRESTO study. Arch. Neurol. 2005. 62. 241-248.
23. Panisset M. Freezing of gait in Parkinson’s disease. Neurol. Clin. 2004. 22. 53-62.
24. Maruyama W., Youdim M.B., Naoi M. Antiapoptotic properties of rasagiline, N-propargylamine-1(R)-aminoindan, and its optical (S)-isomer, TV1022. Ann. NY Acad. Sci. 2001 Jun. 939. 320-9.
25. Jiang D.Q., Wang H.K., Wang Y. et al. Rasagiline combined with levodopa therapy versus levodopa monotherapy for patients with Parkinson’s disease: a systematic review. Neurol. Sci. 2020 Jan. 41(1). 101-109.
26. Pahwa R., Factor S.A., Lyons K.E. et al. Practice Parameter: Treatment of Parkinson disease with motor fluctuations and dyskinesia (an evidence-based review): Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2006. 66. 983-995
UA-LEVC-PUB-112021-027