Международный неврологический журнал Том 17, №6, 2021

Останні досягнення в дослідженнях патофізіології та старіння судин головного мозку підкреслюють важливість судинного внеску в різні типи судинних когнітивних порушень та деменції, найбільш поширеним із яких є церебральна хвороба дрібних судин. Судинні когнітивні порушення та деменція в даний час визнаються другою за поширеністю причиною зниження когнітивних функцій у літніх людей, вони часто збігаються з хворобою Альцгеймера. Усе частіше визнається, що судинні механізми, які сприяють когнітивним порушенням, потенційно оборотні й лікування та втручання, які зберігають цереброваскулярне здоров’я, можуть допомогти запобігти когнітивному спаду та навіть певним типам хвороби Альцгеймера.

Поширеність судинних когнітивних порушень та деменції сильно залежить від віку [63]. Відповідно, усе більше доказів того, що вікові структурні та функціональні зміни великих артерій, артеріол та капілярів призводять до порушення регуляції мозкового кровотоку та ішемії, порушення гематоенцефалічного бар’єра, кліренсу метаболічних побічних продуктів, посилення нейрозапалення та порушення паракринної регуляції функції сусідніх клітин (наприклад, нейрональних стовбурових клітин), усі вони діють синергетично, погіршуючи роботу мозку. Існують також вагомі докази, що свідчать про внесок вікових змін артеріолярних мікросудин та капілярів у хворобу Альцгеймера [64].

Венозна циркуляція мозку з низьким тиском, низькою швидкістю й великим об’ємом відіграє вирішальну роль у підтримці гомеостазу в центральній нервовій системі. Незважаючи на своє велике фізіологічне значення, роль вікових змін венозного кровообігу мозку в патогенезі судинних когнітивних порушень і деменції та хвороби Альцгеймера вивчена набагато менше. У цій статті розглянутий вплив старіння на функціональну та структурну цілісність венозного кровообігу мозку з точки зору потенційних механізмів, що беруть участь у патогенезі нейродегенерації та когнітивного спаду.

Відомо, що старіння змінює структуру мозкових капілярів, сприяючи структурним аномаліям базальної мембрани, збільшуючи периваскулярні відкладення колагену і призводячи до потовщення базальної мембрани [69]. Підвищений колагеноз, пов’язаний із віком, також зустрічається у венах та венулах мозку [34, 103], що пояснюється збільшенням експресії генів, які кодують колаген, та відкладенням колагену І та ІІІ підтипів у судинній стінці. Вважається, що ця вікова реконструкція венозної стінки підтримує міцність вени, її опір розриву у відповідь на патологічне проникнення збільшеної артеріальної пульсової хвилі (виникає через підвищену жорсткість великих провідних артерій) через капілярну мережу у венозну систему при старінні. Повідомлялося про збільшення венозного колагенозу в мозку з явним лейкоареозом [34], що свідчить про те, що патологічна перебудова венозної стінки може спричиняти ураження білої речовини як при нормальному старінні, так і при хворобі Альцгеймера [104].

Артеріолярна звивистість — це часта вікова судинна патологія білої речовини, що нерідко асоціюється з лейкоареозом [34]. Звивисті судини часто оточені збільшеними периваскулярними просторами, що відповідають стану état criblé (також відомий як status cribrosum) [34]. Гістопатологічне дослідження післясмертного мозку літніх людей та вдосконалені методи візуалізації in vivo (наприклад, ультрависока польова TOF МР-ангіографія та візуалізація з урахуванням сприйнятливості) показують, що у венулах також часто виявляють підвищену звивистість, викликану віком [100] (рис. 1А). 

Останні дослідження надають попередні докази того, що звивистість вен може бути раннім нейровізуалізаційним маркером захворювання дрібних судин і може корелювати з гіперінтенсивністю білої речовини та/або мікрогеморагіями мозку [105]. Недавнє дослідження, у якому порівнювали глибокі медулярні вени, візуалізовані на 7 Tл МРТ, показало, що в пацієнтів із ранньою хворобою Альцгеймера також виявляють підвищену звивистість вен [32]. Слід зауважити, що існуючі дослідження з використанням методів візуалізації, у яких повідомляють про звивистість вен у літніх пацієнтів та/або в пацієнтів із хворобою Альцгеймера, є поперечними (cross-sectional) за своїм типом. Отже, залишається з’ясувати тільки, чи є насправді венулярна звивистість прогресивною умовою виникнення патологічних вікових змін у головному мозку.

Механізми, що лежать в основі підвищеної звивистості вен головного мозку, дуже багатогранні, і на основі аналогічних механізмів, що проявляються в периферичному кровообігу, можна припустити, що вони включають підвищення мозкового тиску у венулах (подібно до гемодинамічного середовища, що сприяє утворенню варикозного розширення вен на нижніх кінцівках), зміну еластичності судинної стінки, дегенеративні зміни гладких м’язів та ендотеліальних клітин та патологічне ремоделювання позаклітинного матриксу та базальної мембрани [100]. Вікові механізми, що сприяють ремоделюванню стінки вени, це порушення експресії ангіогенних факторів та факторів росту (наприклад, VEGF), старіння клітин, окиснювальний стрес та порушення регуляції матричних металопротеїназ [100]. Цікаво, що фармакологічне виснаження клітин стінок венул унаслідок постійного стимулювання антагоніста рецептора тромбоцитарного фактора росту збільшує звивистість вен, що досліджувалося на моделях тварин з імітацією фенотипу старіння. Імовірно,звивистість мозкових вен корелює з наявністю звивистих вен сітківки, що пояснюється спільною етіологією [83]. У зв’язку з цим цікаво, що підвищена звивистість вен сітківки передбачає підвищений ризик виникнення хвороби Альцгеймера [39]. Важливу роль підвищення венозного тиску в розвитку венозної звивистості підтверджує й те, що в пацієнтів із венозними застоями, пов’язаними з внутрішньочерепною дуральною артеріовенозною фістулою, також виявляються звивисті, роздуті піальні вени, добре помітні на ангіограмах. Приклади вогнищевої та дифузної звивистості у мозкових венах, що відносяться до внутрішньочерепних артеріовенозних фістул, наведені на рис. 1B–D.

Вікові зміни мостоподібних вен, які з’єднують поверхневу венозну мережу з твердими пазухами, відіграють центральну роль у субдуральних кровотечах, пов’язаних із травмами мозку, у літніх людей [84]. Через атрофію мозку та подальше розширення субдурального простору з’являється підвищений механічний тиск на мостоподібні вени в літніх людей [84]. Це збільшене механічне навантаження в поєднанні з віковим зниженням еластичності венозної стінки спричиняє розриви вен у відповідь навіть на незначну черепно-мозкову травму, що призводить до збільшення частоти кровотеч у субдуральний простір у літніх людей [84].

Венозна стінка значно більше може розтягуватися порівняно зі стінкою артерії, що має важливе фізіологічне значення. Розтяжність внутрішньої яремної вени є головним фактором специфічного венозного дренажу мозку й підтримує тиск у венах головного мозку в межах норми. Існують вагомі докази того, що старіння зменшує розтяжність венозної системи верхніх кінцівок на 38 % при визначенні за допомогою плетизмографії [75]. Старіння також зменшує розтяжність яремних вен на 68 % (виміряно ультрасонографією) у положенні лежачи (хоча цей ефект може мати постуральну залежність) [27].

Імовірно, що через вікове зниження розтяжності внутрішня яремна вена втрачає компенсаторну здатність збільшувати трансмуральний тиск і тим самим спричиняє у венозній системі мозку венозну гіпертензію. Імовірно, що вплив старіння на біомеханіку венозної стінки багатогранний і включає вікову патологічну перебудову венозної стінки, включаючи зміни в позаклітинному матриксі та медіальному шарі. Вікові зміни біомеханічних властивостей стінок яремної вени також визначаються змінами венозного тонусу та внутрішньо- та позалюмінального тиску. Вікові зміни в багаторівневому контролі венозної біомеханіки, імовірно, включають зміни як у внутрішніх локальних міогенних та гуморальних механізмах, так і в зовнішніх системних гормональних та нервових впливах.

Гемодинамічні фактори (зміна тиску та потоку) разом із запальними процесами спричинюють вікові зміни біомеханічних властивостей яремної вени, що ще більше сприяє віковому прогресуванню венозної дисфункції. Кілька вікових патологічних станів, включаючи хронічну серцеву недостатність, легеневу гіпертензію та хронічну обструктивну хворобу легенів, можуть підвищити центральний венозний тиск у літніх людей і тим самим змінити біомеханічні властивості вен. Крім того, секс, ожиріння та малорухливий спосіб життя можуть сильно модулювати вплив старіння на біомеханічні властивості венозної системи мозку [8, 9] подібно до їх впливу на систему периферичних вен [71]. Дослідження на 70 дорослих кавказьких близнюках з італійського реєстру близнюків показують, що спадкові чинники відповідають за 30–70 % біомеханічних властивостей внутрішніх яремних вен. 

Численні вади розвитку також можуть впливати на венозний кровообіг шийної ділянки в літніх людей, що призводить до порушення венозного дренажу в мозку [36]. Причини звуження або оклюзії можуть бути внутрішньопросвітними, такими як перегородки, стулки або аномальні клапани, або позапросвітними, такими як будь-яка анатомічна або патологічна маса, що здавлює судину.

Аномальна ремодуляція та підвищена жорсткість венозної стінки та/або збільшення венозного тиску можуть погіршити ефект віндкеселя венозного кровообігу [19]. Оскільки венозний кровообіг відіграє велику роль в ефекті віндкеселя та послабленні артеріальної пульсації при старінні, будь-які вікові зміни, які впливають на венозну систему, справлятимуть значний вплив на проникнення хвилі артеріального тиску в мозок [19]. Підвищений пульсовий тиск може досягати венозної сторони через артеріальне дерево внаслідок відсутності належного міогенного авторегуляторного захисту в проксимальних артеріях мозку [74]. Крім того, посилена артеріальна пульсація може передаватися до вен і додаватися до венозної пульсації опосередковано через ліквор. За наявності вікових змін циркуляції ліквору, коли зменшується густина ліквору, менш гальмовані пульсові хвилі можуть досягати венул і вен. Вікове збільшення пульсового тиску, зумовлене жорсткістю артерій, та відсутність міогенного захисту артерій разом зі зниженням ефекту віндкеселя спричинюють механічний стрес на венозну стінку в літніх людей.

Попередні доклінічні дослідження виявили вікові дегенеративні зміни та патологічні вікові перебудови у венозних клапанах [87], які, імовірно, спричинюють недостатність венозних клапанів. Відповідно до нашого розуміння патогенезу хронічної венозної недостатності в периферичному кровообігу, вікові зміни у венозних клапанах мозку сприяють виникненню їх недостатності, що призводить до венозного рефлюксу та гіпертензії церебральних вен.

Таким чином, чітко зрозуміло, що є низка причин, які призводять до порушення венозного кровотоку в ділянці головного мозку та/або до венозної внутрішньочерепної гіпертензії, проте зв’язки між змінами у венозному кровообігу мозку та нейродегенеративними захворюваннями чи когнітивними порушеннями недостатньо вивчені. У статті ми подаємо огляд наявних даних, що підтверджують потенційно важливу роль венозної дисфункції при різних патологіях мозку. Також висловлені деякі припущення щодо механізмів, за допомогою яких зміни венозного кровообігу мозку можуть спричинювати вікові церебральні захворювання та когнітивне зниження, з огляду на це використання препаратів, які покращують венозну циркуляцію, особливо у старшому віці, є важливим методом профілактики виникнення когнітивної дисфункції. Одним із таких препаратів, що з’явився в Україні, є Флего. Це дієтична добавка до раціону харчування, що містить діосмін, гесперидин, антоціанідин та азіатикозид, які підтримують нормальне функціонування венозно-лімфатичної системи та сприяють поліпшенню мікроциркуляції в тканинах організму, венозному відтоку та лімфатичному дренажу, у тому числі при варикозному розширенні вен та геморої. Діосмін і гесперидин є біофлавоноїдами рослинного походження. Діосмін підвищує тонус венозних і лімфатичних судин, зменшує венозний і лімфатичний застій, зміцнює стінки капілярів і знижує їх проникність, виявляє протизапальний, протинабряковий і анальгезивний ефект, покращує мікроциркуляцію і трофіку тканин, перешкоджає тромбоутворенню. Гесперидин сприяє зміцненню стінок дрібних судин, завдяки чому знижується їх проникність, що зумовлює зменшення набряків. Гесперидин — це флаван-глікозид, виявлений у цитрусових. Він є природним глюкозидом, що міститься в більшості цитрусових, найбільше його в альбедо — внутрішньому білому пухкому шарі шкірки цитрусових. Його аглікон-форма — це гесперетин. Назва походить від слова Hesperidium (гесперидій) — плід рослин підродини помаранчеві. Гесперидин був уперше виділений у 1828 році французьким хіміком Лебретоном із білого внутрішнього шару цитрусової шкірки (мезокарпа, альбедо). Уважається, що гесперидин відіграє певну роль у захисті рослин. У медицині гесперидин використовується як венопротекторний, антиоксидантний засіб. У лікувальних цілях часто застосовується в поєднанні з діосміном. Входить до складу препаратів для лікування венозної недостатності, геморою, при лімфедемі. Існують дослідження, які доводять позитивний вплив гесперидину при лікуванні ревматоїдного артриту й на зниження діастолічного кров’яного тиску, а також його здатність пригнічувати поширення і зростання ракових клітин при онкозахворюваннях [106]. Екстракт чорниці містить антоціанідини, які укріплюють стінки кровоносних судин, знижують ризик утворення тромбів, нормалізують проникність капілярів, знижують ламкість капілярів, проявляють протизапальну та протинабрякову дію. Центела азіатська містить азіатикозиди, які поліпшують периферичний кровообіг, зміцнюють стінки вен, стимулюють біосинтез колагену, підвищують пластичність судинної стінки, знижують проникність судин, перешкоджають утворенню тромбів, виявляють легкий седативний ефект, прискорюють процеси загоєння, зміцнюють гладкі й скелетні м’язи, виявляють легкий сечогінний ефект.

Конфлікт інтересів. Не заявлений. 

 

Отримано/Received 15.09.2021

Рецензовано/Revised 02.10.2021

Прийнято до друку/Аccepted 06.10.2021