Журнал "Гастроэнтерология" Том 55, №3, 2021
Вернуться к номеру
Клінічне ведення дорослих пацієнтів із патологічними результатами печінкових біохімічних тестів
Авторы: Швець О.В.
м. Київ, Україна
Рубрики: Гастроэнтерология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
Підвищення показників біохімічних печінкових тестів може виникати внаслідок гострого або хронічного пошкодження печінки. Відповідно до співвідношення ключових маркерів виділяють гепатоцелюлярний, холестатичний, змішаний варіанти та ізольовану гіпербілірубінемію. Результати первинної оцінки пацієнта з елевацією печінкових біохімічних маркерів зумовлюють тактику діагностичного пошуку та подальшого лікування хворого.
The hepatic biochemical values may increase due to acute or chronic liver impairment. Based on the ratio of important markers, there are hepatocellular, cholestatic, combined variants, and isolated hyperbilirubinemia. The results of the primary assessment of patients with elevated hepatic biochemical markers determine the tactics of diagnostic search and further treatment of a patient.
Ключевые слова
трансамінази; лужна фосфатаза; білірубін; холестаз; адеметіонін
transaminases; alkaline phosphatase; bilirubin; cholestasis; ademetionine
Вступ
Підвищення рівнів печінкових ферментів та інших маркерів пошкодження органа є надзвичайно поширеним у клінічній практиці. Частина патологічних результатів печінкових проб пов’язана з високою ймовірністю патології печінки. Інша частина — це випадкові знахідки, часто після самостійно виконаних людиною відповідних досліджень.
Збільшення рівня біохімічних печінкових маркерів вище від прийнятої норми часто зустрічається у здорових людей та в пацієнтів, у яких немає жодних інших симптомів ураження печінки [1]. Великі епідеміологічні дослідження демонструють значне поширення патологічних результатів біохімічних печінкових тестів. Наприклад, популяційні дані, отримані у США між 1999 та 2002 роками, демонструють, що 8,9 % респондентів мали підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ).
Біохімічні маркери патології печінки
Аланінамінотрансфераза, аспартатамінотрансфераза (АСТ) та білірубін є маркерами ушкодження печінки. Рівні альбуміну, білірубіну та протромбіну відображають стан гепатоцелюлярної функції.
Зростання рівнів печінкових ферментів і білірубіну часто є свідченням пошкодження печінки або обструкції жовчовивідних шляхів.
Порушення синтетичної функції печінки, окрім інших клінічних ознак, може проявлятися зниженням рівнів протромбіну та альбуміну. Рівень сироваткового білірубіну частково відображає детоксикаційну здатність печінки та її спроможність транспортувати органічні аніони в жовч.
До печінкових ферментів, рівень яких має клінічне значення, відносяться:
— сироваткові трансамінази: аланінамінотрансфераза та аспартатамінотрансфераза;
— лужна фосфатаза (ЛФ);
— гамма-глутамілтранспептидаза (ГГТ);
— 5’-нуклеотидаза;
— лактатдегідрогеназа (ЛДГ).
Походження та нормальні показники печінкових біохімічних маркерів
Визначення нормальних показників біохімічних печінкових тестів є складним та відповідальним клініко-епідеміологічним процесом, результат якого має періодично переглядатися відповідно до нових даних, що характеризують контрольну групу суб’єктів із відсутністю патологічних змін у печінці.
Останні коригування були спричинені значним поширенням неалкогольної жирової хвороби печінки в популяції з відповідними змінами середніх показників певних біохімічних маркерів.
На прикладі АЛТ спробуємо обговорити визначені нормальні показники, що застосовують як референсні у західних країнах, а також розглянемо кореляцію діагностичної точності цього печінкового ферменту з верхньою межею норми (ВМН).
У дорослих людей коливання нормальних показників АЛТ встановлені на рівні 29–33 Од/л для чоловіків та 19–25 Од/л для жінок. Якщо результати вищі від ВМН, необхідне обстеження для діагностики/виключення захворювання печінки [2].
Чутливість та специфічність печінкових трансаміназ (включно з АЛТ) вірогідно пов’язана із граничними показниками, що проводять межу між нормальним та патологічним результатом тесту. У популяційному дослідженні здоров’я й харчування у США, яке проводиться на національному рівні що п’ять років, порівняли пацієнтів (n = 259) із підтвердженою інфекцією вірусного гепатиту С та здорових суб’єктів із низькою ймовірністю патології печінки (n = 3747) з метою встановлення оптимальної ВМН. Цей показник був визначений на рівні 29 Од/л для чоловіків і 22 Од/л для жінок [3].
В українських лабораторіях порогові показники верхньої та нижньої межі норми для печінкових біохімічних тестів найчастіше встановлюються відповідно до інструкції виробника тест-системи. Причиною цього є брак досліджень, які б визначили національні референсні значення маркерів ураження печінки.
Перевищення рівня ВМН для біохімічних печінкових тестів не повинне однозначно трактуватися як ознака патології печінки, адже більшість використовуваних маркерів можуть мати позапечінкове походження. У табл. 1 наведені показники ВМН, рекомендовані American College of Gastroenterology, аналогічні показники, що використовуються у низці комерційних лабораторій України, а також джерела походження біохімічних печінкових маркерів.
/72_2.jpg)
Варто зазначити, що нижчі показники ВМН, поліпшуючи чутливість біохімічних печінкових тестів, негативно впливають на специфічність. Це зумовлює проведення великої кількості непотрібних додаткових досліджень, оскільки у 36 % здорових чоловіків та у 28 % здорових жінок реєструються підвищені рівні трансаміназ [2].
Амплітуда підвищення рівнів печінкових біохімічних маркерів
Дотепер не отримано достатніх доказів для трактування амплітуди збільшення трансаміназ та інших біохімічних печінкових маркерів з огляду на їх кореляцію з тяжкістю морфологічних або функціональних змін у печінці і прогнозом прогресування захворювання. Водночас установлені три ступені підвищення біохімічних печінкових маркерів (рис. 1).
/72.jpg)
Підвищення рівнів певних показників біохімічних печінкових тестів, зокрема АЛТ та АСТ, більшою мірою зумовлене гепатоцелюлярним пошкодженням [4]. Таке підвищення має виражені індивідуальні особливості в кожного пацієнта, але результати проведених досліджень демонструють такі закономірності зростання АЛТ та АСТ:
— алкогольна жирова хвороба печінки: АСТ менше у 8 разів від ВМН (менше 8 × ВМН); АЛТ < 5 × ВМН;
— неалкогольна жирова хвороба печінки: АСТ та АЛТ < 4 × ВМН;
— гострий вірусний або токсичний гепатит із жовтяницею: АСТ та АЛТ > 25 × ВМН;
— ішемічний гепатит (ішемічна гепатопатія, шокова печінка, гіпоксичний гепатит): АСТ та АЛТ > 50 × × ВМН (з одночасним значним зростанням ЛДГ);
— хронічний вірусний гепатит С: широка варіабельність, зазвичай нормальні показники або підвищені не більше від двох ВМН, нечасто спостерігається виражене підвищення (10 × ВМН та більше);
— хронічний вірусний гепатит В: рівні біохімічних печінкових маркерів варіабельні, АСТ та АЛТ можуть бути в межах норми при неактивних формах захворювання; водночас більшість пацієнтів має підвищення близько 2 × ВМН.
Варіанти змін результатів біохімічних печінкових тестів
Розрізняють низку різновидів патологічних результатів печінкових проб за тривалістю: гострі (до шести тижнів), підгострі (від шести тижнів до пів року) та хронічні зміни (понад шість місяців). Залежно від переважного підвищення окремих біохімічних показників зміни класифікують як гепатоцелюлярні, холестатичні, змішані та ізольовану гіпербілірубінемію (рис. 2).
/73.jpg)
Співвідношення АСТ та АЛТ
У більшості випадків гепатоцелюлярні пошкодження супроводжуються більш значним збільшенням АЛТ порівняно з АСТ. Якщо співвідношення підвищених трансаміназ АСТ : АЛТ становить 2 : 1 або більше, то це, ймовірно, свідчить про алкогольне пошкодження печінки, особливо при одночасному підвищені ГГТ [5].
Дослідження із включенням 271 пацієнта з підтвердженими морфологічно захворюваннями печінки встановило, що понад 90 % випадків, у яких співвідношення АСТ/АЛТ становило ≥ 2, були пов’язані з алкогольною хворобою печінки [6]. Цей показник зростає до 96 %, якщо АСТ/АЛТ перевищує 3,0.
У той же час слід пам’ятати, що превалювання АСТ над АЛТ (співвідношення не досягає 2,0) може іноді зустрічатись при неалкогольній жировій хворобі печінки й досить часто в пацієнтів із хронічним вірусним гепатитом С із цирозом печінки. Аналогічні особливості елевації трансаміназ можуть бути при хворобі Вільсона.
Первинна оцінка пацієнта
Первинна оцінка стану пацієнта виконується для виявлення факторів ризику патології печінки шляхом ретельного збору анамнезу; фізикальні дані допомагають установити ознаки патології печінки та їх можливі причини.
Подальше ведення пацієнтів, включаючи план додаткових обстежень, терапевтичні та інші інтервенції значною мірою залежать від варіанта змін результатів біохімічних печінкових тестів та висновків після первинної оцінки конкретного клінічного випадку (рис. 3).
/74_2.jpg)
Підвищення сироваткових трансаміназ
Унаслідок пошкодження гепатоцитів АЛТ та АСТ потрапляють у кров, що зумовлює підвищення сироваткового рівня цих ензимів. Диференціальна діагностика в таких випадках включає широкий перелік причин: вірусні гепатити, медикаментозні та токсичні пошкодження печінки, алкогольний та ішемічний гепатити, злоякісні новоутворення тощо.
Гостра печінкова недостатність виникає внаслідок гострого печінково-клітинного пошкодження зі збільшенням показників біохімічних печінкових тестів понад 10 × ВМН та супутньою печінковою енцефалопа-тією з подовженням протромбінового часу.
Значна гіпертрансаміназемія без печінкової недостатності виникає при гострому гепатиті та іноді при хронічних формах патології печінки (хвороба Вільсона або загострення вірусного гепатиту В). Мегаелевація амінотрансфераз (> 5000 Од/л) зазвичай спричинена ішемічним гепатитом або медикаментозним ураженням печінки.
Причини та додаткові тести при значній елевації АЛТ і АСТ наведені в табл. 2.
/74.jpg)
Якщо результати вищенаведених тестів негативні, рекомендується печінкова біопсія у випадках, коли спостерігається стійке підвищення рівня сироваткових трансаміназ або в пацієнта з’являються ознаки печінкової недостатності.
При зниженні трансаміназ до 5 × ВМН та менше доцільною є тактика спостереження із повторною оцінкою біохімічних печінкових тестів кожні 3–6 місяців.
Помірне й незначне підвищення АЛТ та АСТ переважно спостерігається при хронічній патології печінки, коли рівні трансаміназ не перевищують 15 × ВМН. Водночас така амплітуда елевації трансаміназ може спостерігатися при помірному токсичному пошкодженні печінки, включаючи наслідки прийому нетоксичних доз парацетамолу.
Покрокова оцінка пацієнтів із помірною елевацією трансаміназ наведена нижче.
Ведення пацієнта з помірною гіпертрансаміназемією
Крок перший
— Виключення можливого зв’язку з прийомом медикаментів, дієтичних добавок, фітопрепаратів і наркотичних засобів.
— Скринінг зловживання алкоголем (анамнез, скринінгові опитувальники: CAGE та інші, співвідношення АСТ/AЛТ > 2 : 1).
— Серологічні тести на гепатити В і С (HBsAg, анти-HBs, анти-HBc, анти-HCV).
— Виключення гемохроматозу (Fe/залізозв’язуюча ємність сироватки > 45 %).
— Виявлення жирового гепатозу (АСТ/АЛТ < 1, ультрасонографія печінки).
Крок другий (якщо первинна оцінка не забезпечує результату)
— Виключення автоімунного гепатиту, зокрема в жінок та в пацієнтів з історією інших автоімунних захворювань (визначення білкових фракцій, антинуклеарні антитіла, якщо позитивні, то додатково антигладком’язові антитіла).
— Проведення функціонального дослідження щитоподібної залози (тиреотропний гормон, Т4 та Т3).
— Слід виключити целіакію, особливо за наявності діареї та ідіопатичної залізодефіцитної анемії, шляхом визначення антитіл до тканинної трансглутамінази IgA.
Крок третій: виключення непоширених причин (якщо дві перші лінії обстеження не визначили причину)
— Слід розглянути ймовірність хвороби Вільсона, особливо в пацієнтів, молодших від 40 років (визначення сироваткового церулоплазміну, наявності кілець Кайзера — Флайшера).
— Необхідно виключити дефіцит альфа-1-антитрипсину, зокрема в пацієнтів з емфіземою, яка не може бути пояснена віком та анамнезом куріння тютюну (визначення рівня альфа-1-антитрипсину).
— Проведення дослідження сироваткового кортизолу о 7:00, АКТГ для діагностики недостатності кори наднирників.
— Виключення м’язової патології (контроль рівня креатинкінази або альдолази).
Крок четвертий: виконання біопсії печінки (якщо на перших трьох етапах не було визначено форму печінкової патології)
— Спостереження, якщо рівень АЛТ та АСТ не більше 2 × ВМН.
— В іншому випадку розглянути проведення біопсії печінки.
Підвищення лужної фосфатази
Холестаз може виникати внаслідок позапечінкової або внутрішньопечінкової біліарної обструкції. За наявності холестазу в типових ситуаціях амплітуда підвищення лужної фосфатази становить щонайменше 4 × ВМН. При цьому ступінь перевищення показника верхньої межі норми не дозволяє диференціювати позапечінковий холестаз від внутрішньопечінкового.
Менша амплітуда елевації ЛФ є неспецифічною ознакою та зустрічається при різній патології печінки, включаючи вірусні гепатити, інфільтративні захворювання печінки, та при застійній гепатопатії.
Рівень гамма-глутамілтранспептидази також може збільшуватись за наявності холестазу. Водночас його збільшення зустрічається також і при інших станах.
Пацієнтам із холестатичним варіантом збільшення біохімічних печінкових маркерів рекомендують проведення абдомінальної ультрасонографії як першого інструментального дослідження з метою диференціювання внутрішніх та зовнішніх причин холестазу. В останньому випадку спостерігається розширення біліарних проток.
Підтвердження печінкового походження підвищеної ЛФ. За наявності в пацієнта ізольованого підвищення ЛФ першим кроком оцінки ситуації має бути підтвердження печінкового походження цього явища. Лужна фосфатаза також може походити з інших органів, наприклад з кісток або плаценти.
У випадках, коли спостерігається елевація інших біохімічних печінкових маркерів (зокрема, білірубіну), печінкове походження ЛФ не потребує додаткового підтвердження.
Одночасне підвищення рівня ГГТ та ЛФ підтверджує наявність холестазу, тоді як нормальні показники ГГТ на фоні підвищеної ЛФ можуть бути ознакою патології кісток із відповідним походженням ферменту. Остеомаляція, хвороба Паже, остеогенна саркома, кісткові метастази пухлин, загоєння переломів кісток, гіперпаратиреоз можуть бути причиною зростання ЛФ із нормальними показниками ГГТ. У таких випадках рекомендується консультація ендокринолога, сцинтиграфія кісток, визначення кількості кальцію, паратгормону та 25-гідроксивітаміну D в сироватці крові.
Диференціальна діагностика. Якщо підвищення лужної фосфатази має підтверджене печінкове походження (при одночасно нормальних показниках інших біохімічних печінкових маркерів) та спостерігається протягом тривалого часу, причиною можуть бути хронічні холестатичні або інфільтративні захворювання печінки.
Найбільш поширені причини подібних варіантів патологічних результатів біохімічних печінкових тестів включають первинний біліарний холангіт (ПБХ), первинний склерозуючий холангіт (ПСХ), прийом певних лікарських засобів (наприклад, анаболічних стероїдів). Інфільтративні захворювання, які зумовлюють холестатичні зміни, включають саркоїдоз та інші гранулематозні захворювання, амілоїдоз, а також метастатичний рак печінки.
Гостре або хронічне підвищення лужної фосфатази з одночасним зростанням рівня інших біохімічних печінкових маркерів може бути зумовленим позапечінковими причинами (наприклад, конкрементами в жовчних протоках, ПСХ, пухлинною біліарною обструкцією) або внутрішньопечінковими причинами (ПБХ, ПСХ, інфільтративні захворювання печінки).
Досить рідкісними є випадки, коли збільшення ЛФ зумовлене присутністю макролужної фосфатази. Цей феномен виникає внаслідок утворення комплексів лужної фосфатази з імуноглобулінами, такі комплекси мають набагато гіршу елімінацію через нирки порівняно з незв’язаною ЛФ [7]. Клінічне значення таких комплексів залишається нез’ясованим.
Діагностичний пошук за підвищення ЛФ. Першим інструментальним обстеженням у таких ситуаціях має бути абдомінальна ультрасонографія (рис. 4) для оцінки стану печінкової паренхіми та жовчних проток.
Розширення проток свідчить про позапечінкове походження холестазу, а відсутність такого — про внутрішньопечінковий холестаз. Виявлення розширених проток може бути утрудненим в деяких клінічних ситуаціях, включаючи часткову обструкцію проток, у пацієнтів із цирозом печінки або ПСХ (коли утворення рубців перешкоджає розширенню проток).
/76.jpg)
Підвищення ГГТ, білірубіну, патологічні показники синтетичної функції печінки
Підвищення рівня сироваткової ГГТ може спостерігатись при досить широкому колі патологічних станів, включаючи захворювання підшлункової залози, інфаркт міокарда, ниркову недостатність, хронічне обструктивне захворювання легень, цукровий діабет, алкоголізм. Також високі цифри ГГТ можуть спостерігатися при прийомі низки медикаментів, наприклад барбітуратів. Цей фермент має високу чутливість для діагностики захворювань печінки, але його практичне застосування значно обмежене низькою специфічністю.
Збільшення ГГТ при нормальних показниках решти біохімічних печінкових тестів (включно із ЛФ) не повинно бути причиною для проведення подальших обстежень із метою виявлення патології печінки. Рекомендується використовувати ГГТ як допоміжний показник — для визначення печінкового походження ЛФ або для підтвердження алкогольної природи патології печінки при підвищенні АСТ та АСТ/АЛТ > 2.
Ізольована гіпербілірубінемія. Некон’югована гіпербілірубінемія може визначатись при достатньо великому переліку захворювань. Зазвичай такі випадки класифікують на пов’язані з гіперпродукцією білірубіну (гемоліз, порушення еритропоезу) та розлади, зумовлені порушенням захоплення або кон’югації білірубіну (наприклад, синдром Жільбера, синдром Криглера — Наяра, прийом певних фармакологічних препаратів).
Додаткові обстеження зазвичай включають загальний аналіз крові для виключення гемолітичної анемії. У випадках, коли пацієнт має анамнез синдрому Жільбера (стабільне підвищення білірубіну з нормальними показниками амінотрансфераз та лужної фосфатази, розвиток жовтяниці внаслідок стресу й натще) та помірне підвищення білірубіну (< 4 мг/дл), немає необхідності в проведенні додаткових досліджень [2].
Генетичні тести можуть допомогти в підтвердженні діагнозу в незрозумілих ситуаціях. У пацієнтів із персистуючою ідіопатичною некон’югованою гіпербілірубінемією, симптоматичною гіпербілірубінемією або при наявності підвищених амінотрансфераз показана біопсія печінки.
Ізольовані патологічні показники синтетичної функції печінки. Патологічні результати тестів із визначенням вмісту білірубіну та протромбінового часу разом із порушеннями інших біохімічних печінкових маркерів часто зустрічаються при хронічних захворюваннях печінки. Водночас ізольовані зміни цих показників найчастіше є проявами позапечінкової патології.
Клінічний випадок
Пацієнтка Р., 42 років, звернулась зі скаргами на загальну слабкість, розумову та фізичну втомлюваність, відчуття важкості в правому підребер’ї. Симптоми виникли невдовзі після курсу антигелікобактерної терапії, коли пацієнтка протягом двох тижнів приймала пантопразол 80 мг/добу, вісмуту субцитрат 480 мг/добу, амоксицилін 2000 мг/добу, кларитроміцин 1000 мг/добу. Не курить, алкоголь майже не вживає, у даний час ніяких ліків і дієтичних добавок не приймає, про алергічні реакції та харчову непереносимість не повідомляє. Мати пацієнтки (71 рік) хворіє на цукровий діабет 2-го типу, батько помер у віці 67 років від раку легень.
Вага пацієнтки — 57 кг, зріст — 173 см, ІМТ — 19,0 кг/м2, при фізикальному обстеженні даних щодо патології внутрішніх органів не отримано.
Результати додаткових досліджень: загальний аналіз крові та сечі — норма; цукор крові — 5,4 ммоль/л; загальний холестерин — 4,4 ммоль/л; біохімічні печінкові тести: АЛТ — 22 Од/л, АСТ — 24 Од/л, ↑ЛФ — 124 Од/л; ГГТ — 48 Од/л; загальний білірубін — 14 мкмоль/л. Абдомінальна ультрасонографія — органи черевної порожнини без патологічних змін; антимітохондріальні антитіла — негативні.
Таким чином, у пацієнтки спостерігається незначна елевація лужної фосфатази печінкового походження (з урахуванням підвищення ГГТ), імовірно, внаслідок внутрішньопечінкового холестазу, спричиненого прийомом лікарських засобів.
Рекомендовано:
1. Дотримання збалансованої дієти, пріоритетною моделлю харчування є середземноморська дієта (рекомендації EASL, 2018) із збільшенням споживання рослинної їжі (овочі, фрукти, ягоди, цільні злаки, бобові, горіхи та насіння), помірним споживанням білкової їжі (яйця, м’ясо птиці, молочні продукти з низькою жирністю), регулярним вживанням морської риби та оливкової олії, максимальним обмеженням червоного й обробленого м’яса, алкоголю, солодощів та солодких напоїв.
2. Прийом препарату Рехол 400 мг (адеметіонін) по одній таблетці тричі на день протягом місяця.
3. Контрольні біохімічні печінкові тести (АЛТ, АСТ, ЛФ, ГГТ, білірубін) через 30 днів.
Вибір препарату Рехол (адеметіонін) зумовлений високою ефективністю адеметіоніну в лікуванні внутрішньопечінкового холестазу, що підтверджується позитивною динамікою показників патологічних біохімічних печінкових тестів за результатами низки досліджень1.
Крім того, під час застосування Рехолу (адеметіоніну) в пацієнтів із клінічними ознаками холестазу відмічається вірогідна динаміка полегшення таких клінічних проявів, як жовтяничність і свербіж шкіри, спостерігається освітлення кольору сечі (рис. 5).
Дослідження, проведені для порівняння ефективності Рехолу з оригінальним препаратом адеметіоніну, підтвердили біоеквівалентність за всіма визначеними кінцевими точками порівняння — зниження або нормалізація АЛТ, АСТ, ЛФ, ГГТ та білірубіну (рис. 6).
/78.jpg)
Висновки
1. До діагностичних біохімічних тестів, які часто застосовують для діагностики захворювань печінки, відносять визначення рівня печінкових ферментів (АЛТ, АСТ, ЛФ, ГГТ), тести для оцінки синтетичної функції печінки (альбумін, протромбіновий час), рівень сироваткового білірубіну.
2. Підвищення рівнів біохімічних печінкових тестів може відповідати одному з чотирьох найбільш поширених варіантів — гепатоцелюлярному, холестатичному, змішаному та ізольованій гіпербілірубінемії.
3. Діагностичний пошук при визначенні патологічних результатів біохімічних печінкових тестів планується з урахуванням анамнезу, даних фізикального обстеження, варіанта підвищення біохімічних печінкових маркерів, які звужують коло ймовірних причин.
Конфлікт інтересів. Автор заявляє про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
Отримано/Received 02.07.2021
Рецензовано/Revised 13.07.2021
Прийнято до друку/Accepted 16.07.2021
Список литературы
- Pratt D.S., Kaplan М.М. Evaluation of abnormal liver-enzyme results in asymptomatic patients. N. Engl. J. Med. 2000. 342. 1266.
- Kwo P.Y., Cohen S.M., Lim J.K. ACG Clinical Guideline: Evaluation of Abnormal Liver Chemistries. Am. J. Gastroenterol. 2017. 112. 18.
- Ruhl C.Е., Everhart J.E. Upper limits of normal for alanine aminotransferase activity in the United States population. Hepatology. 2012. 55. 447.
- Lok A.S., McMahon B.J. Chronic hepatitis B. Hepatology. 2007. 45. 507.
- Moussavian S.N., Becker R.С., Piepmeyer J.L. et al. Serum gamma-glutamyl transpeptidase and chronic alcoholism. Influence of alcohol ingestion and liver disease. Dig. Dis. Sci. 1985. 30. 211.
- Cohen J.А., Kaplan M.M. The SGOT/SGPT ratio — an indicator of alcoholic liver disease. Dig. Dis. Sci. 1979. 24. 835.
- Owen М.С., Pike L.S., George P.М. et al. Macro-alkaline phosphatase due to IgG kappa complex: demonstration with polyethylene glycol precipitation and immunofixation. Ann. Clin. Biochem. 2002. 39. 523.