Международный неврологический журнал Том 17, №5, 2021
Вернуться к номеру
Когніції та хронічне порушення мозкового кровообігу (патологія дрібних судин)
Авторы: Орос М.М.
Ужгородський національний університет, м. Ужгород, Україна
Рубрики: Неврология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
Судинні когнітивні порушення (СКП) стосуються станів, при яких цереброваскулярні захворювання сприяють зниженню розумових здібностей, хоча ці захворювання можуть самостійно призвести до когнітивних дефіцитів і становлять 15–30 % випадків деменції. Важливо, що вікові когнітивні порушення, як правило, зумовлені супутніми судинними та нейродегенеративними патологіями. Серед численних механізмів, що беруть участь у СКП, церебральна хвороба дрібних судин (ХДС) є, мабуть, найбільш поширеною, сприяючи когнітивним порушенням незалежно від інсульту. ХДС характеризується аномаліями, що впливають на структуру і функцію дрібних судин головного мозку, з безліччю нейровізуалізаційних та неврологічних проявів. ХДС пов’язана з різними спорадичними та спадковими захворюваннями, що є наслідком складної взаємодії генетичних та судинних факторів ризику. Поширеність ХДС зростає з віком, і двома найпоширенішими спорадичними типами є артеріолосклероз, який також називають гіпертонічною артеріопатією або глибокою перфораторною артеріопатією, та церебральна амілоїдна ангіопатія. Нові погляди на лікування дають можливість використовувати для лікування даної патології препарати, що доступні в Україні, зокрема Тіколін та Дінар.
Vascular cognitive diseases (VCD) are the conditions when cerebrovascular diseases result in cognitive impairment. However, these diseases can lead by themselves to cognitive deficiency and amount to 15–30 % of dementia cases. It is important that age-associated cognitive impairments commonly resulted from comorbid vascular and neurogenerative pathologies. Among many mechanisms involving in VCD, cerebral small vessel disease is likely to be the most common and results in cognitive impairment regardless of the stroke. VCD is characterized by abnormalities affecting the brain structure and functioning of small vessels and manifests itself in numerous neuroimaging and neurologic signs. Cerebral small vessel disease is associated with various sporadic and hereditary diseases, which is the effect of the complex interrelation of genetic and vascular risk factors. The prevalence of cerebral small vessel disease increases with age, and the two most common sporadic types are arteriolosclerosis, which may be called hypertensive arteriopathy, and cerebral amyloid angiopathy. New approaches to the therapy enable to use the drugs directed at this pathology, which are available in Ukraine, particularly Ticolin and Dinar.
Ключевые слова
хвороба дрібних судин; когнітивний спад; деменція; цитиколін; Дінар
small vessel disease; cognitive deterioration; dementia; citicolinum; Dinar
Вступ
Термін «церебральна хвороба дрібних судин» (ХДС) позначає групу патологічних процесів, які вражають дрібні артерії, артеріоли, венули та капіляри головного мозку і мають такі маркери, як гіпер-інтенсивність білої речовини, лакунарні інфаркти та мозкові мікрокровотечі (ММК). Хоча перебіг захворювання часто є повільним, ураження можуть накопичуватися з часом у паренхімі мозку, збільшуючи тим самим ризик когнітивних порушень.
Різні довготривалі дослідження вивчали, як на пізнання впливає прогресування цих уражень. Дослідницькі групи повідомляли, що прогресування ХДС паралельно знижує когнітивні здібності. Наслідки ж випадкових інфарктів щодо когнітивної функції менш вивчені.
Іншим предметом інтересу є те, чи пов’язані ці маркери зі зміною діагнозу. Більшість досліджень зосереджувались на прогностичній ролі вихідних уражень щодо прогресування у деменцію або легке когнітивне порушення, тоді як нечисленні автори оцінювали прогресування уражень при ХДС та великих інсультах і отримали протилежні результати. Більше того, жодне дослідження не розглядало цього питання в когорті пацієнтів з гіпертонічною хворобою, і, беручи до уваги, що гіпертонія є одним з основних факторів ризику когнітивних порушень та прогресування ХДС, це є важливою прогалиною в літературі.
На тлі збільшення тривалості життя визначення механізмів впливу церебральної капілярної дисфункції на когнітивний стан пацієнтів з хворобою дрібних судин мозку є актуальною проблемою, оскільки у популяції осіб похилого віку поширеність маркерів ХДС мозку (ураження білої речовини, «німі» інфаркти мозку, церебральні мікрокрововиливи) є значною: ураження білої речовини мозку можуть спостерігатися у 65–67 %, «німі» інфаркти мозку — у 12–35 %, церебральні мікрокрововиливи — у 9 % випадків [1, 2]. Низка останніх досліджень встановила наявність певного зв’язку між традиційними МРТ-маркерами ХДС мозку і церебральною атрофією, яку вона спричинила, з одного боку, та когнітивними порушеннями — з іншого [3–5]. Окрім того, була встановлена наявність незалежного впливу тягаря ХДС на довготривале когнітивне зниження у пацієнтів із субкортикальною васкулярною деменцією [6]. Але характер зв’язку когнітивних порушень з окремими маркерами ХДС мозку, церебральною атрофією, із загальним тягарем ХДС мозку потребує подальшого вивчення для визначення найбільш значимого серед морфоструктурних змін при ХДС мозку фактора ризику когнітивного зниження.
Судинні когнітивні порушення (СКП) стосуються станів, при яких цереброваскулярні захворювання сприяють зниженню розумових здібностей [1, 2], хоча ці захворювання можуть самостійно призвести до когнітивних дефіцитів і становлять 15–30 % випадків деменції [2, 3]. Важливо, що вікові когнітивні порушення, як правило, зумовлені супутніми судинними та нейродегенеративними патологіями [4]. У недавньому клініко-патологічному популяційному дослідженні більшість учасників (~ 78 %) мали принаймні дві супутні нейропатології на момент смерті, найчастіше нейродегенеративні та судинні захворювання [3]. Серед численних механізмів, що беруть участь у СКП, церебральна хвороба дрібних судин є, мабуть, найбільш поширеною [5], сприяючи когнітивним порушенням незалежно від інсульту [2]. ХДС характеризується аномаліями, що впливають на структуру і функцію дрібних судин головного мозку, з безліччю нейровізуалізаційних та неврологічних проявів. ХДС пов’язана з різними спорадичними та спадковими захворюваннями, що є наслідком складної взаємодії генетичних та судинних факторів ризику. Поширеність ХДС зростає з віком, і двома найпоширенішими спорадичними типами є артеріолосклероз, який також називають гіпертонічною артеріопатією або глибокою перфораторною артеріопатією, та церебральна амілоїдна ангіопатія (ЦAA) [7]. Артеріолосклероз традиційно пов’язують з гіпертонією та діабетом II типу [8]. Артеріосклероз характеризується аномальним потовщенням стінок артеріол, переважно розташованих у глибоких сірих ядрах і глибокій білій речовині, що спостерігається у більше ніж 80 % осіб старше 80 років, згідно з дослідженнями [8]. ЦAA визначається патологічним відкладанням β-амілоїду у стінках кіркових та лептоменінгеальних артеріол та капілярів. Більше того, як відомо, ЦАА часто зустрічається разом із хворобою Альцгеймера [9 ].
У цьому огляді ми зосередимось на останніх досягненнях у галузі управління спорадичними СКП, пов’язаними із ХДС, з оновленням діагностичних критеріїв, маркерів нейровізуалізації та когнітивного профілю. Далі розглянемо сучасний стан профілактики та терапевтичних підходів.
Класифікація
Протягом багатьох років було запропоновано кілька систем класифікації, що відображає методологічні та діагностичні проблеми [5]. Використовуючи ці класифікації, важливо пам’ятати про широке перекриття між нейродегенеративними та судинними захворюваннями на клінічному [7] та патологічному рівнях [3], а також про значну неоднорідність когнітивного впливу таких захворювань на індивідуальному рівні [3].
Клінічний діагноз СКП значною мірою базується на когнітивному профілі та результатах нейровізуалізації. Відповідно до найновіших діагностичних вказівок, згідно з Vascular Impairment of Cognition Classification Consensus Study (VICCCS, Дослідження консенсусу щодо класифікації судинних когнітивних розладів), визначення СКП узгоджується з термінологією DSM-V і охоплює широкий клінічний спектр, який варіює від легкого до основного СКП, включаючи випадки змішаних захворювань [2]. Субкортикальна ішемічна судинна деменція (СІСД) відноситься до випадків, коли ХДС є основним механізмом, що лежить в основі зниження когнітивних функцій, а найпоширенішими ураженнями мозку є гіперінтенсивність білої речовини та лакунарні інфаркти [2]. Важливо, що, згідно з рекомендаціями VICCCS, особи з нейровізуалізаційними ознаками ХДС можуть класифікуватися як особи із СІСД, постінсультною деменцією або змішаною деменцією, залежно від тимчасових асоціацій та супутніх захворювань.
Когнітивний профіль
Вважається, що когнітивний спад, пов’язаний із цереброваскулярними захворюваннями, включаючи ХДС, зазвичай проявляється поступово і поетапно, прогресуючи повільно і впливаючи на швидкість обробки інформації, увагу та фронтально-виконавчі функції [5]. Порушення у фронтально-виконавчій ділянці частіше спостерігаються при СКП, ніж при легкому когнітивному порушенні, пов’язаному з хворобою Альцгеймера, коли зниження епізодичної пам’яті є найбільш помітною ознакою [9]. Спостережувана схильність до порушення фронтально-виконавчих функцій є наслідком руйнівного ефекту уражень ХДС на структурні та функціональні зв’язки мозку [14]. Дослідження з нейровізуалізацією показали, що ступінь порушення структурної мережі пов’язаний з тягарем та ступенем прогресування ХДС і принаймні частково опосередковує їх асоціацію із когнітивним спадом. Також було виявлено, що функціональні мережі, пов’язані з увагою та виконавчими функціями, переважно страждають у хворих на ХДС [14].
Традиційно анамнез раннього початку дефіциту пам’яті та погіршення функцій кори (афазія, апраксія, агнозія) за відсутності відповідних судинних уражень під час візуалізації головного мозку може свідчити про хворобу Альцгеймера як первинний діагноз. Тим не менше епізодична та семантична пам’ять може також впливати на когнітивні порушення, імовірно, судинного походження [3].
Важливо зазначити, що в когнітивних профілях між типами деменції існує багато перекриттів [7], можливо пов’язаних із багатофакторним характером вікового занепаду когнітивних функцій у поєднанні із специфічними для пацієнта факторами, пов’язаними з когнітивним резервом та просторовим розподілом уражень судин.
Відповідно, нещодавні результати підтверджують набагато більш неоднорідний спектр когнітивних порушень, пов’язаних із ХДС. Це свідчить про те, що на декілька доменів когніції не лише перекриваються, а й мають тісну взаємозалежність, особливо що стосується виконавчої функції та швидкості обробки інформації [8]. Цікаво, що у тяжких випадках ЦAA [9] також повідомлялося про зорово-просторову дисфункцію [6, 9]; припускається, що вона виникає внаслідок переважання амілоїдної хвороби в потиличних частках мозку.
Діагностичні критерії
У контексті когнітивних порушень виявлення основних мікросудинних захворювань значною мірою базується на нейровізуалізації [5], золотим стандартом якої вважається МРТ [15]. Багато особливостей ХДС є видимими і виявляються майже виключно за допомогою МРТ, але жодна не вважається пато-гномонічною і, отже, їх слід інтерпретувати з урахуванням клінічних знахідок. Нейровізуалізація також допомагає розрізнити етіологічні підтипи СКП. Модифіковані бостонські критерії [18] та Единбурзькі критерії [5] дозволяють діагностувати ЦAA in vivo, причому перші забезпечують високі позитивні прогнозні значення навіть за відсутності внутрішньомозкового крововиливу, що полегшує діагностику ЦAA у пацієнтів з когнітивними порушеннями [5]. Про ймовірність артеріолосклерозу або ЦАА можна додатково говорити, виходячи зі схеми розподілу декількох видимих МРТ-ознак [5]. Встановлено, що артеріолосклероз частіше зустрічається одночасно з глибокими церебральними та мозочковими мікрокровотечами [9], глибокими лакунами [2], периваскулярними проміжками, видимими в базальних гангліях, глибокою ММК в перибазальних гангліях. На відміну від цього, ознаки, що свідчать на користь ЦAA, частіше представлені кортикальними ММК та мікроінфарктами мозку і поверхневим гемосидерозом кори [8], невеликими субарахноїдальними крововиливами [9], ішемічними фокусами та ММК, розподіленими у вигляді безлічі підкіркових плям [19]. Ця відмінність є особливо важливою, оскільки ЦAA часто збігається з хворобою Альцгеймера і забезпечує більший ризик геморагічних ускладнень, впливаючи на прийняття рішень щодо антитромботичного лікування [6]. Важливо зазначити, що виявлення на МРТ уражень, характерних для ХДС, у молодих людей без значних факторів ризику повинно спонукати лікаря до виконання генетичних досліджень для пошуку таких патологій, як MELAS, CADASIL та інші [17].
Корекція порушень
Сьогодні лікування СКП зосереджене на запобіганні судинним факторам ризику, таким як гіпертонія, ожиріння, куріння і діабет, та їх контролі. Разом вони лежать в основі 25–40 % випадків деменції. Поліпшення контролю над цими факторами частково відповідає за зменшення захворюваності на деменцію, що спостерігається у країнах з високим рівнем доходу [8, 9]; в основному це зумовлено нижчими показниками судинної деменції, яка вважається найбільш запобіжним компонентом вікового зниження когнітивних функцій [4, 7, 8]. Відомі захисні фактори включають маркери підвищеного когнітивного резерву, такі як вища освіта, інтелектуальна професія, користування соціальними мережами, пізнавальна та фізична активність [11].
Високий артеріальний тиск (АТ) являє собою основний модифікований фактор ризику, що бере участь у прогресування ХДС та СКП. Гіпертонічна хвороба вражає більше 75 % осіб старше за 65 років, з яких майже в 53 % відзначається неадекватний контроль. Хоча гіпертонія середнього та пізнього віку пов’язана з прогресуванням ХДС, зниженням обсягу мозку в подальшому житті [11] та порушенням мікроструктури білої речовини [17, 18], гіпертонія середнього віку більш тісно пов’язана з деменцією, оскільки зміни середньодобового АТ починаються за 5 років до встановлення діагнозу СКП [4, 5]. Подібним чином систолічний АТ понад 130 мм рт.ст. у віці 50 років, але не пізніше асоціювався з підвищеним ризиком розвитку деменції [7, 8]. Додаючи складності, зниження АТ у пізньому віці було пов’язане з мозковими (мікро-) інфарктами, причому гіпоперфузія є потенційною причиною інфаркту мозку [9]. Цікаво, що вплив підвищеного АТ на зниження когнітивних функцій опосередковується як судинною патологією, так і невральними бляшками та нейрофібрилярними клубками, тому нормалізація АТ може зменшити прогресування як судинних, так і нейродегенеративних процесів головного мозку [6, 9]. Окрім підвищеного середнього АТ, коливання АТ протягом годин, днів та років впливає на здоров’я мозку [18]. Нові факти свідчать про зв’язок між мінливістю АТ, прогресуванням ХДС та ризиком деменції [10]. Потрібні додаткові дослідження, щоб визначити цей складний взаємозв’язок між профілем АТ під час старіння та когнітивними порушеннями.
Результати клінічних випробувань підтверджують, що втручання можуть знизити ризик прогресування СКП. У дослідженні SPRINT-MIND особи середнього віку (> 50 років) та люди похилого віку (середній вік 68 років) із підвищеним судинним ризиком, які піддавались інтенсивному лікуванню АТ (цільовий САТ < 120 мм рт.ст.), показали зниження прогресування СКП [14] та меншу частоту ХДС порівняно з контрольною групою (цільовий АТ < 140 мм рт.ст.) [15]. Піддослідження ACCORD-MIND та дослідження INFINITY також підтвердили, що інтенсивний контроль АТ може сприяти уповільненню прогресування ХДС з різним впливом на пізнання [17].
Симптоматичне лікування
Ацетилсаліцилова кислота вважається профілактичною терапією у пацієнтів з ХДС або деменцією, що мають «німий» інфаркт мозку при візуалізації, проте підтверджувальні дослідження все ще відсутні [5]. На відміну від цього аспірин не рекомендується пацієнтам, які страждають на VCI, що пов’язано лише зі зливною ЗМЗ, без інших доказів, заснованих на фактах [13]. Зазначимо, що нещодавнє дослідження ASPREE не показало, що лікування аспірином було б корисним з точки зору когнітивних результатів серед населення похилого віку (> 70 років) [14]. Залишається питання, чи може профілактичне антитромботичне лікування бути корисним пацієнтам із судинними захворюваннями середньої та тяжкої форми.
Інгібітори холінестерази (донепезил, галантамін, ривастигмін) та антагоніст N-метил-D-аспартату мемантин можуть бути розглянуті для симптоматичного лікування у вибраних пацієнтів з деменцією та СКП. Тільки донепезил продемонстрував помірний клінічно помітний ефект на когніцію у випробуваннях, які оцінювали пацієнтів з деменцією із судинним компонентом [13]. Галантамін можна розглядати для лікування хворих зі змішаною нейродегенеративною та цереброваскулярною патологією [17] Оскільки FDA інгібітори холінестерази та мемантин у пацієнтів з СКП вважає неприйнятими, рішення про призначення цих препаратів слід приймати з обережністю та обговорювати з пацієнтами з огляду на ризик несприятливих явищ.
Нарешті, повідомляється, що екстракти гінкго білоби (EGb761) справляють певний вплив на пізнання та увагу [13].
У спеціальному мультицентровому дослідженні IDEALLE [20] виявлено здатність цитиколіну покращувати пам’ять, орієнтацію, навчання, підвищувати товариськість і рівень самооцінки, тобто сприятливо впливати на інтегральний показник якості життя в дозах 500–1000 мг/добу у пацієнтів із синдромом помірних когнітивних розладів. Тут важливо підкреслити, що цитиколін у даному випадку виявляє не тільки фармакотерапевтичний, але і фармакопрофілактичний ефект, оскільки гальмує розвиток дементних порушень порівняно з пацієнтами контрольної групи [20].
Для досягнення максимального ефекту є необхідність доповнити фармакологічні можливості цитиколіну. Особливо це стосується питання впливу на утворення вільних радикалів і нормалізації тканинного дихання, тобто йдеться про антиоксидантні й антигіпоксичні ефекти, абсолютно необхідні для успішної реалізації стратегії нейропротекції при різних формах цереброваскулярної патології. Саме цим зумовлена необхідність комбінованої нейропротекції із застосуванням двох (а іноді і більше) препаратів, що оптимально доповнюють один одного з точки зору їх механізмів дії і клінічних ефектів. Саме такою оптимальною парою для поєднання з цитиколіном є етил-метил-гідроксипіридину сукцинат (ЕМГПС).
З точки зору корекції когнітивних порушень під впливом ЕМГПС особливо слід відзначити поліпшення пам’яті (перш за все оперативної), концентрації уваги та виконавчих функцій [21].
Розглядаючи конкретні препарати цитиколіну і ЕМГПС, представлені в Україні, слід звернути особливу увагу на вітчизняні продукти Тіколін (цитиколін) і Дінар (ЕМГПС) виробництва компанії «Мікрохім». Відмінною особливістю згаданих препаратів є різноманітність їх дозових і лікарських форм.
Рекомендована схема лікування Тіколіном і Дінаром при цереброваскулярній патології
Тіколін: а) у стадії декомпенсації — в/в по 500–1000 мг 2 рази/добу протягом 14 днів з переходом на в/м шлях введення у той же дозі протягом наступних 14 днів; б) при профілактичному лікуванні — таблетки в дозі 500 мг 2 рази/добу курсом не менше ніж 45–90 днів з подальшою оцінкою клінічного стану, ефективності й доцільності продовження терапії.
Дінар: а) у стадії декомпенсації — в/в (струминно або краплинно) по 100 мг 2–3 рази на добу 14 днів з переходом на в/м шлях введення в дозі 100 мг на добу протягом наступних 14 днів; б) при профілактичному лікуванні — в/м по 100 мг 2 рази на добу курсом від 15 до 30 днів з подальшою оцінкою ефективності терапії.
Фактори захисного способу життя
Підтримка пізнавальної активності в похилому віці відіграє важливу роль у поліпшенні та підтримці структури та функції мозку [5]. Факти свідчать, що низький рівень освіти сприяє когнітивним порушенням [9], тоді як фізична активність у людей похилого віку зменшує ризик розвитку деменції [6]. Цікаво, що профілактичний вплив фізичних вправ та культурних заходів на пізнання посилюється, коли вони проводяться у компанії, що посилює важливість соціальних мереж [11]. Більше того, середземноморська дієта, як правило, рекомендується, щоб зменшити ризик зниження когнітивних здібностей [18]; також як середземноморська, так і вегетаріанська дієта пов’язана із зменшенням ризику інсульту [18].
Поєднання різних втручань є перспективним підходом. Дослідження Finish FINGER виявило поліпшені когнітивні показники в осіб похилого віку, які перебувають у групі ризику та отримували багатодоменне втручання у спосіб життя, яке включало харчування, вправи, когнітивні тренування та управління судинними факторами ризику [17].
Нові уявлення про сон та пізнання [18, 19] свідчать про те, що короткий нічний сон (< 5 годин), неякісний сон та використання снодійних засобів пов’язані з підвищеним ризиком деменції у здорових дорослих [14]. Відповідно, помірне та тяжке апное сну пов’язане із «німими» інфарктами мозку [15]. Недавні результати щодо впливу не-REM-сну на периваскулярний кліренс метаболітів з мозку з потенційним впливом на нейродегенеративні та судинні шляхи [10] викликають питання щодо того, чи можуть втручання, спрямовані на поліпшення якості сну, запобігти вік-пов’язаному когнітивному спаду або змінити його. Потрібні подальші дослідження для з’ясування зв’язків між якістю сну та зниженням когнітивних здібностей.
Висновки
Можемо дійти висновку, що когнітивний спад у людей похилого віку обумовлений взаємодією ней-родегенеративних та судинних факторів зі значним внеском у ХДС. Звіти про зниження рівня захворюваності на деменцію в країнах з високим рівнем доходу, а також нещодавні позитивні випробування щодо багатофакторних втручань та контролю АТ підкреслюють важливість подальшого дослідження впливу судинних факторів ризику на пізнання.
Комбінована нейропротекція сьогодні є світовим трендом у неврологічній практиці. І за нею майбутнє, особливо у світлі розвитку нейрофармакології, коли інтенсивно розробляється і апробується безліч нових молекул для подальшого клінічного застосування. Цитиколін (Тіколін) і ЕМГПС (Дінар) є одними із небагатьох фармакологічних препаратів, які можуть впливати на когнітивний дефіцит у пацієнтів з ХДС. Незважаючи на те, що в пошуках заходів, які модифікують захворювання, нас чекає складний шлях, краще розуміння патологічних механізмів, що лежать в основі ХДС, може призвести до виявлення нових потенційних терапевтичних цілей. Нові маркери нейровізуалізації є перспективними інструментами для клінічних випробувань у цій галузі та можуть виступати в ролі сурогатних маркерів для когнітивних кінцевих точок. Оскільки захворювання судин вважається найбільш важливим запобіжним компонентом пізнавального зниження у літніх людей, боротьба з серцево-судинними факторами ризику залишається наріжним каменем терапевтичного підходу.
Конфлікт інтересів. Не заявлений.
Отримано/Received 15.07.2021
Рецензовано/Revised 02.08.2021
Прийнято до друку/Аccepted 08.08.2021
Список литературы
1. Wolters F.J., Ikram M.A. Epidemiology of vascular dementia. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2019. 39. 1542-1549.
2. Boyle P.A., Yu L., Wilson R.S., et al. Person-specific contribution of neuropathologies to cognitive loss in old age. Ann. Neurol. 2018. 83. 74-83.
3. Viswanathan A., Rocca W.A., Tzourio C. Vascular risk factors and dementia. Neurology. 2009. 72. 368-374.
4. Dichgans M., Leys D. Vascular cognitive impairment. Circ. Res. 2017. 120. 573-591.
5. Wardlaw J.M., Smith C., Dichgans M. Small vessel disease: mechanisms and clinical implications. Lancet Neurol. 2019. 18. 684-696.
6. Cannistraro R.J., Badi M., Eidelman B.H., et al. CNS small vessel disease: a clinical review. Neurology. 2019. 92. 1146-1156.
7. Blevins B.L., Vinters H.V., Love S., et al. Brain arteriolosclerosis. Acta Neuropathol. 2020. 141. 1-24.
8. Greenberg S.M., Bacskai B.J., Hernandez-Guillamon M., et al. Cerebral amyloid angiopathy and Alzheimer disease: one peptide, two pathways. Nat. Rev. Neurol. 2020. 16. 30-42.
9. Li T., Huang Y., Cai W., et al. Age-related cerebral small vessel disease and inflammaging. Cell Death Dis. 2020. 11. 932.
10. Iadecola C., Duering M., Hachinski V., et al. Vascular cognitive impairment and dementia. J. Am. Coll. Cardiol. 2019. 73. 3326-3344.
11. Marini S., Anderson C.D., Rosand J. Genetics of cerebral small vessel disease. Stroke. 2019. 51. 12-20.
12. Rutten-Jacobs L.C.A., Rost N.S. Emerging insights from the genetics of cerebral small-vessel disease. Ann. NY Acad. Sci. 2020. 1471. 5-17.
13. Тer Telgte A., Leijsen E.M.C., et al. Cerebral small vessel di-sease: from a focal to a global perspective. Nat. Rev. Neurol. 2018. 14. 387-398.
14. Vermeer S.E., Koudstaal P.J., Oudkerk M. [et al.]. Prevalence and risk factors of silent brain infarcts in the population based Rotterdam Scan Study. Stroke. 2002. 33. 21-25.
15. Del Brutto O.H., Mera R.M., Zambrano M., Lama J. Incompleteness of the circle of Willis correlates poorly with imaging evidence of small vessel disease. A population-based study in rural Ecuador (the Atahualpa Project). J. Stroke Cerebrovasc. Dis. 2015. 24. 1. 73-77.
16. Tuladhar А.М., van Dijk Е., Zwiers М.Р. [et al.]. Structural network connectivity and cognition in cerebral small vessel disease. Hum. Brain Марр. 2016. 37. 1. 300-310.
17. Pasi М., Salvadori Е., Poggesi А. [et al.]. White matter microstructural damage in small vessel disease is associated with Montreal cognitive assessment but not with Mini Mental State Examination performances: vascular mild cognitive impairment Tuscany study. Stroke. 2015. 46. 1. 262-264.
18. Zanon Zotin, Maria Clara, Sveikata Lukas, Viswanathan Ananda, Yilmaz Pinara. Cerebral small vessel disease and vascular cognitive impairment: from diagnosis to management. Inform. Curr. Opin. in Neurology. April 2021. 34. Iss. 2. 246-257.
19. Zweig M.H., Campbell G. Receiver-operating characteristic (ROC) plots: a fundamental evaluation tool in clinical medicine. Clinical Chemistry. 1993. 39. 4. 561-577.
20. Controneo A.M., Castagna A., Punignano S. et al. Effectiveness and safety of citicoline in mild cognitive impairment: the IDEALE study. Clin. Invest. Aging. 2013. 8. 131-137.
21. Hurtado O., Cardenas A., Pradillo J.M. et al. Длительная терапия ЦДФ-холином способствует функциональному восстановлению и увеличивает пластичность нейронов после инсульта. Міжнар. неврол. журн. 2009. 1. 9-17.