Журнал «» Том 14, №4, 2021
Вернуться к номеру
Підвищення вмісту сечової кислоти як фактор ризику
Авторы: Piani F., Borghi C.
University of Bologna, IRCCS S.Orsola, Bologna, Italy
Рубрики: Кардиология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
Гіперурикемія часто недооцінюється як важливий фактор серцево-судинних захворювань. Однак в останні роки кілька досліджень продемонстрували центральну роль сечової кислоти (СК) при гіпертензії, метаболічному синдромі, серцевій недостатності, ішемічній хворобі серця, цукровому діабеті, хронічній хворобі нирок і серцево-судинній смертності в цілому. Було запропоновано декілька механізмів для пояснення ролі СК у серцево-судинних захворюваннях, включаючи окислювальний стрес, опосередкований СК, системне запалення, ендотеліальну дисфункцію та активацію системи «ренін — ангіотензин — альдостерон». Більшість європейських та міжнародних рекомендацій радять лікувати симптомну гіперурикемію з цільовим рівнем СК ≤ 6 мг/дл у сироватці крові. Гостро дискутується питання, чи треба лікувати безсимптомну гіперурикемію.
Hyperuricaemia is often under-recognised as an important cardiovascular risk factor. However, in recent years several studies have shown a central role for uric acid (UA) in hypertension, metabolic syndrome, heart failure, coronary artery disease, diabetes, chronic kidney disease, and cardiovascular mortality in general. Several mechanisms have been proposed to explain the role of UA in cardiovascular diseases, including UA-mediated oxidative stress, systemic inflammation, endothelial dysfunction, and renin-angiotensin-aldosterone system activation. Most European and international guidelines recommend treating symptomatic hyperuricaemia with a target level of serum UA ≤ 6 mg/dL. Whether to treat asymptomatic hyperuricaemia remains hotly debated.
Вступ
Сечова кислота (СК) є кінцевим продуктом ендогенного й екзогенного пуринового мононуклеотидного катаболізму, каталізованого ферментом ксантиноксидоредуктаза (КОР). КОР має дві ізоформи — ксантиндегідрогеназу (КДГ) та ксантиноксидазу (КО) [1]. Дві третини сечової кислоти, що міститься у сироватці крові (ССК) [2], виводяться нирками, одна третина — тонкою кишкою. В основі теорії дистанційного зондування та передачі сигналів лежить гіпотеза, що вміст ССК регулюється синергічною взаємодією між мікробіомом кишечника, нирковими транспортерами уратів і кишковими транспортерами уратів [3]. Однак механізми, що беруть участь у регуляції внутрішньоклітинного рівня СК, до кінця не з’ясовані [4].
Гіперурикемія визначається як ССК ≥ 6,0 мг/дл у жінок та ≥ 7,0 мг/дл у чоловіків [5]. З моменту відкриття гіперурикемії як причини подагри в XIX столітті кілька епідеміологічних і генетичних досліджень продемонстрували зв’язок між високим рівнем ССК і частотою розвитку деяких серцево-судинних захворювань та факторів ризику [6]. Лікування гіперурикемії рекомендується для всіх симптомних пацієнтів, а саме для осіб з подагрою, тофусами, уратовим нефролітіазом або тяжкими супутніми захворюваннями [5]. Мета тривалого лікування — рівень ССК 6,0 мг/дл. Деякі дослідження демонструють, що осіб з безсимптомною гіперурикемією слід лікувати лише у випадку, якщо їх 10-літній розрахунковий ризик серцево-судинних захворювань є високим або дуже високим або якщо вони мають дуже високий рівень ССК (> 8 мг/дл). Однак поточні міжнародні рекомендації та консенсусні документи рекомендують ні в якому разі не лікувати безсимптомну гіперурикемію [5].
Таким чином, тривають дискусії щодо користі лікування безсимптомної гіперурикемії. Однак клінічно «мовчазні» суглобові відкладення СК були виявлені майже у третини осіб з безсимптомною гіперурикемією [7]. Крім того, було виявлено, що безсимптомна гіперурикемія є незалежним фактором ризику для певних серцево-судинних захворювань, таких як ішемічна хвороба серця [7]. Сприятливий вплив терапії, спрямованої на зниження рівня уратів, зменшення ризику серцево-судинних захворювань, ще належить повністю з’ясувати у великих рандомізованих контрольованих дослідженнях.
Причини гіперурикемії
Поширеність гіперурикемії зростає в усьому світі, причому країни з високим рівнем доходу страждають більше. Гіперурикемія може виникнути при надмірній продукції або, частіше, при зменшенні екскреції СК [8]. Деградація пуринів, наприклад під час розщеплення АТФ, ДНК та РНК, може збільшити рівень ССК. Відомо, що дієти з високим вмістом пурину (наприклад, м’ясо, морепродукти) або добавки, багаті фруктозою, алкоголем і натрієм, підвищують рівень ССК [1, 9]. Підвищена активність альдозоредуктази та КО, наприклад під час дегідратації та ішемії, призводить до зростання ССК та внутрішньоклітинного вмісту СК [1, 10]. Дефекти інших ферментів пуринового обміну (наприклад, аденозин-монофосфатдезамінази) також можуть бути причиною збільшення рівня ССК [1, 11]. Крім того, гіперурикемія може бути наслідком посиленої реабсорбції в проксимальних ниркових канальцях або при зменшенні секреції СК — стан, який може бути викликаний гіпотиреозом, метаболічним ацидозом або лікуванням деякими препаратами (наприклад, бета-адреноблокаторами) [10].
Порушення функції нирок може бути причиною накопичення ССК, хоча деякі дослідження показали, що гіперурикемія може передувати розвитку пошкодження нирок [11, 12]. Нарешті, мікробіом кишечника та множинні транспортні білки нирок і кишечника можуть відігравати роль у розвитку гіперурикемії [3].
Гіперурикемія та серцево-судинні захворювання
Взаємозв’язок між СК та серцево-судинною захворюваністю був продемонстрований для кількох станів і навіть для рівнів СК у межах від нормального до високого діапазону (від 5,2 до 6 мг/дл) [6]. Було показано, що гіперурикемія передбачає розвиток гіпертензії, метаболічного синдрому, хронічної хвороби нирок та діабету 2-го типу [7, 10]. Крім того, кілька досліджень продемонстрували, що терапія, спрямована на зниження рівня ССК, може знизити рівень артеріального тиску і резистентність до інсуліну та чинити нефропротекторні ефекти [7, 10].
Гіперурикемія збільшувала ризик розвитку серцевої недостатності і була пов’язана з гіршим прогнозом за даними метааналізу 32 досліджень [13]. Крім того, інше дослідження показало зв’язок між гіперурикемією та поширеністю фібриляції передсердь [14]. Менделівське рандомізоване дослідження, проведене M.E. Kleber та співавт., продемонструвало, що кожному генетично передбаченому збільшенню ССК на 1 мг/дл відповідає коефіцієнт ризику (КР) 1,77 та 2,41 для серцево-судинної смерті та раптової серцевої смерті відповідно [15]. Гіперурикемія також асоціюється з розвитком ускладнень ішемічної хвороби серця, залишаючись незалежним фактором ризику розвитку ішемічної хвороби серця [7].
Італійське багатоцентрове дослідження URRAH (Uric Acid Right for Heart Health — «Правило сечової кислоти для здоров’я серця») нещодавно продемонструвало, що в когорті з понад 20 000 амбулаторних пацієнтів вміст ССК асоціювався з загальною смертністю та смертністю від серцево-судинних захворювань із оптимальною точкою відсічення рівня ССК для смертності від серцево-судинних захворювань 5,6 мг/дл [2]. Хоча причинно-наслідковий зв’язок між СК та серцево-судинною захворюваністю залишається частково недоведеним, було запропоновано кілька механізмів, що пояснюють, як гіперурикемія може відігравати роль у розвитку та прогресуванні серцево-судинних захворювань. Деякі механізми, такі як ендотеліальна дисфункція, спричинена СК, оксидативний стрес та системне запалення, є спільними з іншими факторами ризику серцево-судинних захворювань [7, 10].
Таким чином, гіперурикемія може збільшувати ризик серцево-судинних захворювань, синергічно діючи на ті ж патофізіологічні механізми інших факторів ризику, що і гіпертензія та діабет, зрештою індукуючи ендотеліальну дисфункцію та атеросклероз. Ми вважаємо, що серцево-судинний ризик — це складне явище, яке слід оцінювати за допомогою цілісного підходу, що однаково розглядає всі фактори ризику як частини одного процесу [6, 10].
Коли і як лікувати гіперурикемію
Як міжнародні, так і європейські рекомендації щодо лікування гіперурикемії рекомендують алопуринол як препарат першої лінії з початковою рекомендованою дозою від 50 до 200 мг з титруванням до 300–600 мг на день [5]. Препарат другої лінії — інший інгібітор КО фебуксостат. Обидва препарати інгібують активність КО, зменшуючи продукцію СК із ксантину, який, у свою чергу, продукується пуриновим катаболізмом [5]. Проте непуриновий інгібітор КО фебуксостат виявився небезпечним у пацієнтів із високим ризиком серцево-судинних захворювань [9].
Алопуринол є безпечним і добре переноситься, хоча можуть виникати серйозні реакції гіперчутливості, особливо в населення Азії, що має алель гена HLA B58 [12, 16]. Було показано, що алопуринол знижує ризик серцево-судинних захворювань та покращує результати серцево-судинних ускладнень не тільки завдяки його гіпоурикемічному ефекту, але й пригнічуючи продукцію активних форм кисню та зменшуючи ступінь ендотеліальної дисфункції [7]. Фактично високі рівні КО здатні викликати окислювальний стрес, системне запалення та ендотеліальну дисфункцію [9]. Як уже зазначалося, алопуринол також знижує артеріальний тиск та інсулінорезистентність. Пацієнтам, які не досягають мети лікування (ССК < 6 мг/дл) при застосуванні алопуринолу або не переносять лікування інгібіторами КО, можуть бути призначені інші гіпо-урикемічні препарати.
Урикозуричні засоби діють на транспортери проксимальних канальців нирок, зменшуючи реабсорбцію СК. Лесінурад є пероральним селективним інгібітором транспортерів уратів URAT1 та OAT, пробенецид і бензбромарон лише інгібують URAT1 [9, 16]. Пробенецид не можна призначати, якщо є хронічні захворювання нирок або захворювання крові, тоді як бензбромарон викликає гепатотоксичність [16]. Вміст ССК також можна знизити за допомогою рекомбінантних уриказ, таких як пеглотиказа та расбуриказа, що метаболізують сечову кислоту до алантоїну. Ці препарати вводяться парентерально і добре переносяться, хоча в деяких осіб можуть розвиватися анафілактичні реакції та антитіла проти цих засобів, що обмежує їх ефективність [12, 17].
У нещодавньому метааналізі було показано, що препарати, які знижують рівень СК, зменшують частоту серйозних побічних серцево-судинних подій, значно знижуючи смертність від усіх причин [18]. Однак необхідні подальші рандомізовані контрольовані дослідження, щоб остаточно відповісти на питання про те, чи матиме зниження рівня ССК сприятливий вплив на частоту розвитку серцево-судинних захворювань та їх ускладнень у загальній популяції та в когортах із підвищеним ризиком серцево-судинних захворювань.
Висновки
Гіперурикемія часто є недостатньо визнаним фактором ризику серцево-судинних захворювань. В експериментальних моделях було показано, що СК індукує ендотеліальну дисфункцію, оксидативний стрес, системне та місцеве запалення. З іншого боку, епідеміологічні та генетичні дослідження показали значні зв’язки між гіперурикемією та деякими серцево-судинними захворюваннями, такими як гіпертензія, метаболічний синдром, серцева недостатність, ішемічна хвороба серця, діабет і хронічна хвороба нирок. Кілька досліджень продемонстрували явну користь терапії, що знижує вміст ССК, для прогнозу серцево-судинних захворювань.
Рекомендується лікувати симптомну гіпер-урикемію з цільовим рівнем СК у сироватці крові ≤ 6 мг/дл. Однак рівень доказів недостатній для того, щоб рекомендувати лікування безсимптомних осіб без значних супутніх захворювань. Необхідно провести подальші рандомізовані контрольовані дослідження для кращого з’ясування ролі СК як незалежного фактора ризику серцево-судинних захворювань та оцінки сприятливого впливу терапії, що знижує рівень СК, на прогноз серцево-судинних захворювань.
Оригінал статті надруковано в
E-Journal-of-Cardiology-Practice
від 18 серпня 2021 року, вип. 20, № 11
Переклад Ю. Сіренка
Список литературы
1. Mandal A.K., Mount D.B. The molecular physiology of uric acid homeostasis. Ann. Rev. Physiol. 2015. 77. 323-45.
2. Maloberti A., Giannattasio C., Bombelli M. et al.; Working Group on Uric Acid and Cardiovascular Risk of the Italian Society of Hypertension (SIIA). Hyperuricemia and Risk of Cardiovascular Outcomes: The Experience of the URRAH (Uric Acid Right for Heart Health) Project. High Blood Press. Cardiovasc. Prev. 2020. 27. 121-8.
3. Nigam S.K., Bhatnagar V. The systems biology of uric acid transporters: the role of remote sensing and signaling. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2019. 27. 305-13.
4. Johnson R.J., Nakagawa T., Sanchez-Lozada L.G., Shafiu M., Sundaram S., Le M., Ishimoto T., Sautin Y.Y., Lanaspa M.A. Sugar, uric acid, and the etiology of diabetes and obesity. Diabetes. 2013. 62. 3307-15.
5. Li Q., Li X., Wang J., Liu H. et al. Diagnosis and treatment for hyperuricemia and gout: a systematic review of clinical practice guidelines and consensus statements. BMJ Open. 2019. 9. e026677.
6. Feig D.I., Kang D.H., Johnson R.J. Uric acid and cardiovascular risk. N. Engl. J. Med. 2008. 359. 1811-21.
7. Yip K., Cohen R.E., Pillinger M.H. Asymptomatic hyperuricemia: is it really asymptomatic? Curr. Opin. Rheumatol. 2020. 32. 71-9.
8. Li L., Zhang Y., Zeng C. Update on the epidemiology, genetics, and therapeutic options of hyperuricemia. Am. J. Transl. Res. 2020. 12. 3167-81.
9. Borghi C., Tykarski A., Widecka K. et al. Expert consensus for the diagnosis and treatment of patient with hyperuricemia and high cardiovascular risk. Cardiol. J. 2018. 25. 545-63.
10. Piani F., Cicero A.F.G., Borghi C. Uric Acid and Hypertension: Prognostic Role and Guide for Treatment. J. Clin. Med. 2021. 10. 448.
11. Maiuolo J., Oppedisano F., Gratteri S., Muscoli C., Mollace V. Regulation of uric acid metabolism and excretion. Int. J. Cardiol. 2016. 213. 8-14.
12. Piani F., Sasai F., Bjornstad P. et al. Hyperuricemia and chronic kidney disease: to treat or not to treat. [Article in English, Portuguese]. J. Bras. Nefrol. 2021 Mar 5. S0101-28002021005026301. [Epub ahead of print].
13. Huang H., Huang B., Li Y., Huang Y., Li J., Yao H., Jing X., Chen J., Wang J. Uric acid and risk of heart failure: a systematic review and meta-analysis. Eur. J. Heart Fail. 2014. 16. 15-24.
14. Mantovani A., Rigolon R., Pichiri I., Pernigo M., Bergamini C., Zoppini G., Bonora E., Targher G. Hyperuricemia is associated with an increased prevalence of atrial fibrillation in hospitalized patients with type 2 diabetes. J. Endocrinol. Invest. 2016. 39. 159-67.
15. Kleber M.E., Delgado G., Grammer T.B., Silbernagel G., Huang J., Krämer B.K., Ritz E., März W. Uric Acid and Cardiovascular Events: A Mendelian Randomization Study. J. Am. Soc. Nephrol. 2015. 26. 2831-8.
16. Bove M., Cicero A.F., Veronesi M., Borghi C. An evidence-based review on urate-lowering treatments: implications for optimal treatment of chronic hyperuricemia. Vasc. Health Risk Manag. 2017. 13. 23-8.
17. Sherman M.R., Saifer M.G., Perez-Ruiz F. PEG-uricase in the management of treatment-resistant gout and hyperuricemia. Adv. Drug Deliv. Rev. 2008. 60. 59-68.
18. Ying H., Yuan H., Tang X., Guo W., Jiang R., Jiang C. Impact of Serum Uric Acid Lowering and Contemporary Uric Acid-Lowering Therapies on Cardiovascular Outcomes: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front. Cardiovasc. Med. 2021. 8. 641062.