Журнал «» Том 14, №4, 2021
Вернуться к номеру
Дебати щодо прийому ліків від високого артеріального тиску вранці або ввечері тривають (Medscape Cardiology, 19 серпня 2021 р.)
Авторы: Christopher Labos, м. Монреаль, Канада
Рубрики: Кардиология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
У 1930-х роках британський професор медицини писав: «Найбільша небезпека для людини з високим кров’яним тиском криється в її відкритті, тому що тоді якийсь дурень неодмінно спробує її знизити» [1].
Сподіваємось, сьогодні важливість лікування високого артеріального тиску (АТ) для запобігання серцево-судинним подіям визнається усіма. Однак досі щодо даної проблеми тривають дискусії. Дві конкурентні редакційні статті журналу «Hypertension» розглядають питання про те, чи має значення прийом антигіпертензивних засобів перед сном, а не вранці. Одна група дослідників стверджує, що перехід від ранку до сну може різко зменшити не тільки серцево-судинну смертність, але й смертність від усіх причин, тоді як протилежна група має глибокі застереження щодо даних випробувань, які використовуються для відстоювання цієї зміни парадигми [2, 3].
Діпери та нон-діпери
Нормальний циркадіанний (добовий) ритм АТ має пік незабаром після пробудження та падіння під час сну. Нічне зниження АТ (діпер), здається, є особливо важливим фізіологічно, і так звані нон-діпери (особи без зниження АТ під час сну) можуть мати підвищений ризик серцево-судинних подій. Це спостереження привело деяких до розуміння переваги хронотерапії або до думки, що прийом антигіпертензивних засобів у різний період часу може вплинути на ефективність терапії.
З одного боку дискусії стоїть Ramón Hermida, професор медицини з Університету Віго в Іспанії та головний автор дослідження ефективності хронотерапії Hygia. Він стверджує, що вечірній прийом антигіпертензивних препаратів є корисним і зменшує ризик клінічних подій значніше, ніж прийом таблеток зранку.
Hermida вказує, що в усій медичній літературі мало доказів, які підтверджують ідею ранкового прийому ліків від високого АТ. У кількох ключових клінічних випробуваннях, що продемонстрували серцево-судинні переваги зниження АТ, зокрема HOPE, антигіпертензивні препарати приймались на ніч [4].
«Де фактичні клінічні докази того, що антигіпертензивні препарати слід переважно приймати вранці?» — запитує Hermida. Він цитує власний систематичний огляд літератури, який не зміг показати переконливу користь для переважно ранкового прийому ліків від артеріального тиску [5]. «Найважливішим і найвідповіднішим висновком, — стверджує Hermida, — є те, що жодне з цих 155 досліджень не демонструє жодної суттєвої переваги ранкового прийому антигіпертензивних препаратів перед вечірнім».
Офісні та цілодобові показники АТ
Інші систематичні огляди, здається, підтримують ідею призначення ліків від артеріального тиску на ніч [6, 7]. Але ці огляди включають такі випробування, як HOPE, Syst-China та Syst-Eur, що порівнювали вечірній прийом з плацебо, а не вечірній з ранковим [4, 8, 9].
Навпаки, кокрейнівський огляд 2011 року, який обмежив свій аналіз рандомізованими контрольованими дослідженнями, що порівнювали вечірній і ранковий прийом антигіпертензивної монотерапії, дає більш стриману оцінку даних літератури [10]. Автори виявили, що жодне з опублікованих на той час рандомізованих досліджень не повідомляло про клінічно значущі результати і що вечірній прийом ліків не впливав на ранкові показники АТ. Дані 24-годинного моніторування АТ показали дещо більше його зниження при вечірньому прийомі (на 1,71/1,38 мм рт.ст.), але малоймовірно, що воно було клінічно значущим.
Нещодавно випробування CHOSA 2016 року та дослідження HARMONY 2018 року виявили, що вечірній і ранковий прийоми мали подібний вплив на АТ [11, 12]. Hermida зазначає, що здебільшого в цих дослідженнях використовували лише офісне вимірювання АТ, а не добове моніторування (хоча в дослідженнях CHOSA та HARMONY дійсно оцінювали амбулаторний АТ). Він також зазначає, що в багатьох дослідженнях використовувалися невідповідно широкі часові вікна для прийому замість того, щоб індивідуалізувати вікно дози для циклу «сон — неспання» кожного пацієнта з метою більш точного відображення їх добового ритму. Він зазначає, що ці методологічні питання пояснюють, чому деякі випробування не показали чітку користь для вечірнього дозування.
Випробування Hygia проти проєкту Hygia?
Звісно, основні дані, що підтверджують ідею прийому антигіпертензивних засобів перед сном, походять із даних дослідження Hermida, випробування з хронотерапії Hygia. У цьому проспективному дослідженні понад 19 000 пацієнтів з діагнозом «гіпертензія» використовували 48-годинний амбулаторний моніторинг АТ [13]. Пацієнти були розподілені на прийом призначених їм ліків від високого АТ перед сном або після пробудження, і спостереження тривало в середньому 6,3 року.
Опубліковані результати вражають. Прийом перед сном майже вдвічі зменшував ризик серцево-судинної смерті, інсульту, інфаркту міокарда, серцевої недостатності, геморагічного інсульту та смертності від усіх причин порівняно з ранковим дозуванням.
Ці вражаючі знахідки були сприйняті скептично. Суперечки щодо випробування не вщухають навіть після того, як розслідування European Heart Journal дійшло висновку, що «не було знайдено жодних підстав для занепокоєння з етичної чи фактичної сторони», тоді як редактори визнали, що перевірка початкових даних дослідження виходить за рамки їх компетенції.
Одним із основних джерел суперечок є те, чи справді дослідження хронотерапії Hygia є рандомізованим дослідженням.
Критики зазначають, що в схемі дослідження використовується слово «призначений», а не «рандомізований». Важливо, що в розділі методів немає опису процесу рандомізації. Нещодавні публікації відомих експертів щодо гіпертензії вказують на невідповідності в описі дослідження протягом багатьох років [14, 15]. Експерти припускають, що дані могли бути взяті з одночасного спостережного дослідження.
Hermida припускає, що певна плутанина пов’язана з аналогічною назвою Hygia Project. Це багатоцентрова дослідницька мережа з кількома поточними проєктами, серед яких є перспективна когорта хворих, подібна до популяції пацієнтів у дослідженні Hygia Chronotherapy Trial. Але коментатори продовжують сумніватися щодо того, чи отримані дані з одного й того ж джерела. Hermida наполягає на тому, що Hygia Chronotherapy Trial та проєкт Hygia є різними явищами, хоча визнає, що давати їм таку ж назву ретроспективно було поганим вибором.
«Якщо ви запитаєте мене зараз — я більше цього не робитиму. Але це було зроблено. І я визнаю, що це, ймовірно, була помилка в тій мірі, в якій це спонукало деяких людей робити хибні припущення щодо результатів дослідження», — заявив Hermida в інтерв’ю по скайпу.
Чи має хронотерапія фізіологічний сенс?
Серед тих, хто висловлює сумніви щодо результатів Hygia Chronotherapy Trial, — і Swapnil Hiremath, нефролог і професор Університету Оттави. Своє занепокоєння він висловив у контрредакційній статті, що висвітлювалась у тому ж самому випуску журналу Hypertension, що і стаття Hermida. Hiremath скептично ставиться до поняття хронотерапії, оскільки більшість сучасних антигіпертензивних препаратів мають дуже тривалий період напіввиведення.
При лікуванні препаратами короткої дії з минулого, такими як гідралазин або каптоприл, час прийому дози міг би вплинути на результат. Але сьогодні зазвичай використовуються ліки з тривалим періодом напіввиведення, зокрема амлодипін або периндоприл. «Ранковий або вечірній прийом навряд чи змінить що-небудь, враховуючи те, що ми знаємо про їх фармакокінетику», — стверджує він.
«Це не має фізіологічного сенсу, — висловлює свою думку про ідею хронотерапії Hiremath. — І коли він (дослідник) емпірично дивиться на дані, це все одно не має сенсу».
Окрім того, що він ставить під сумнів, чи було Hygia рандомізованим дослідженням, він вказує на кілька інших питань. Незважаючи на ранні та вражаючі переваги нічного дозування, дослідження не було припинено рано, як це зазвичай відбувалося після проміжного аналізу.
Редакція European Heart Journal вказала, що це сталося тому, що у протоколі дослідження не було офіційних правил припинення або правил Комітету з моніторингу даних та безпеки. Хоча редактори стверджували, що це «може не відповідати чинним стандартам, але немає жодних ознак припущення шахрайства».
Інше питання від Hiremath полягає в тому, що втрата пацієнтів при тривалому спостереженні становила лише 0,4 %, а погана прихильність — лише 3 %, що вкрай мало порівняно з іншими дослідженнями при гіпертензії. Наприклад, в дослідженні ALLHAT коефіцієнт втрати після спостереження та припинення прийому препарату становив 3 та 13 % відповідно [17]. Hermida стверджує, що були особливі елементи протоколу дослідження, зокрема те, що пацієнти тримали ліки біля ліжка та прив’язували момент прийому ліків до їх конкретних циклів сну — неспання, які й пояснюють високу прихильність.
Денне дозування — погано?
Найскладніше, з точки зору Hiremath, зрозуміти, чому зміна часу прийому дози антигіпертензивних препаратів з ранку на вечір може призвести до такого значного зниження не тільки серцево-судинної смертності, а й смертності від усіх причин. Зниження смертності від усіх причин на 45 %, що спостерігалося у Hygia, є майже в 2,5 раза більшим, ніж у HOPE (на 16 %), незважаючи на те, що в дослідженні HOPE порівнювались раміприл із плацебо, а в дослідженні Hygia був активний контроль [4]. Ця невідповідність може навести на думку про те, що ранковий прийом дози антигіпертензивних препаратів є шкідливим порівняно з плацебо, і такий висновок, на думку Hiremath, є неправдоподібним з точки зору біології.
Канадський нефролог не заперечує, що амбулаторне моніторування АТ допомагає ідентифікувати пацієнтів із гіпертензією білого халата або маскованою гіпертензією (він регулярно використовує його у своїй практиці). Він також не заперечує твердження Hermida про те, що ми можемо пропустити хворих на гіпертензію, якщо будемо покладатися лише на офісні вимірювання АТ. Його аргумент полягає в тому, що перехід від прийому антигіпертензивних засобів з ранку на вечір або навпаки навряд чи матиме такий значний ефект.
«Я намагався змінити терміни [прийому антигіпертензивних засобів. — Прим. пер.] і повторювати амбулаторне моніторування АТ, і в моїх руках це нічого не змінювало, — стверджує Hiremath. — Якщо пацієнти є нон-діперами, то вони і залишаються нон-діперами».
«Наразі багато клініцистів, імовірно, мають тривалі сумніви щодо обґрунтованості та біологічної правдоподібності хронотерапії, — зазначає він. — Багато з нас пацієнтам, які приймають декілька препаратів, вже призначають антигіпертензивні засоби через певні проміжки часу, щоб уникнути епізодів гіпотензії. І я сподіваюся, що ми визнаємо перевагу того, що не приймаємо сечогінні засоби ввечері. Але чи є переваги в перенесення прийому ліків від високого АТ з ранку на вечір, залишається незрозумілим і недоведеним у свідомості багатьох».
Hiremath з нетерпінням чекає результатів двох майбутніх клінічних досліджень: канадського випробування BedMed [18] та британського TIME [19]. Обидва перевіряють теорію хронотерапії, і якщо висновки будуть позитивними, то це забезпечить вирішальну незалежну перевірку результатів Hygia Chronotherapy Trial. Можливо, тоді ми зможемо назавжди завершити суперечки про нічні ліки від АТ.
Переклад Ю. Сіренка
Список литературы
1. Hay J. The significance of a rised blood pressure. Br. Med. J. 1931. 2(3683). 274.
2. Hermida R.C., Mojón A., Smolemsky M.H., Fernández J.R. Lowering Nighttime Blood Pressure With Bedtime Dosing of Antihypertensive Medications: Controversies in Hypertension — Pro Side of the Argument. Hypertension. 2021. 78. 879-893.
3. Turgeon R.D., Althouse A.D., Cohen J.B. et al. Lowering Nighttime Blood Pressure With Bedtime Dosing of Antihypertensive Medications: Controversies in Hypertension — Con Side of the Argument. Hypertension. 2021 Sep. 78(3). 871-878.
4. Yusuf S., Sleight P., Pogue J., Bosch J., Davies R., Dagenais G.; Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N. Engl. J. Med. 2000 Jan 20. 342(3). 145-53.
5. Hermida R.C., Mojón A., Hermida-Ayala R.G., Smolensky M.H., Fernández J.R. Extent of asleep blood pressure reduction by hypertension medications is ingestion-time dependent: Systematic review and meta-analysis of published human trials. Sleep Med. Rev. 2021 Jan 23. 59. 101454.
6. Crespo J.J., Domínguez-Sardiña M., Otero A. et al. Bedtime hypertension chronotherapy best reduces cardiovascular disease risk as corroborated by the Hygia Chronotherapy Trial. Rebuttal to European Society of Hypertension officials. Chronobiol. Int. 2020 May. 37(5). 771-780.
7. Roush G.C., Fapohunda J., Kostis J.B. Evening dosing of antihypertensive therapy to reduce cardiovascular events: a third type of evidence based on a systematic review and meta-analysis of randomized trials. J. Clin. Hypertens (Greenwich). 2014 Aug. 16(8). 561-8.
8. Liu L., Wang J.G., Gong L., Liu G., Staessen J.A. Comparison of active treatment and placebo in older Chinese patients with isolated systolic hypertension. Systolic Hypertension in China (Syst-China) Collaborative Group. J. Hypertens. 1998 Dec. 16(12 Pt 1). 1823-9.
9. Staessen J.A., Fagard R., Thijs L. et al. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. The Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators. Lancet. 1997 Sep 13. 350(9080). 757-64.
10. Zhao P., Xu P., Wan C., Wang Z. Evening versus morning dosing regimen drug therapy for hypertension. Cochrane Database Syst. Rev. 2011 Oct 5. (10). CD004184.
11. Serinel Y., Yee B.J., Grunstein R.R., Wong K.H., Cistulli P.A., Arima H., Phillips C.L. Chronotherapy for hypertension in obstructive sleep apnoea (CHOSA): a randomised, double-blind, placebo-controlled crossover trial. Thorax. 2017 Jun. 72(6). 550-558.
12. Poulter N.R., Savopoulos C., Anjum A. et al. Randomized Crossover Trial of the Impact of Morning or Evening Dosing of Antihypertensive Agents on 24-Hour Ambulatory Blood Pressure. Hypertension. 2018 Oct. 72(4). 870-873.
13. Hermida R.C., Crespo J.J., Domínguez-Sardiña M. et al., for the Hygia Project Investigators. Bedtime hypertension treatment improves cardiovascular risk reduction: the Hygia Chronotherapy Trial. European Heart Journal. 2020 Dec 21. 41(48). 4565-4576.
14. Kreutz R., Kjeldsen S.E., Burnier M., Narkiewicz K., Oparil S., Mancia G. Blood pressure medication should not be routinely dosed at bedtime. We must disregard the data from the HYGIA project. Blood Press. 2020 Jun. 29(3). 135-136.
15. Brunström M., Kjeldsen S.E., Kreutz R., Gjesdal K., Narkiewicz K., Burnier M., Oparil S., Mancia G. Missing Verification of Source Data in Hypertension Research: The HYGIA PROJECT in Perspective. Hypertension. 2021 Aug. 78(2). 555-558.
16. Hermida R.C., Crespo J.J., Otero A. et al., for the Hygia Project Investigators. Asleep blood pressure: significant prognostic marker of vascular risk and therapeutic target for prevention. European Heart Journal. 2018 Dec 14. 39(47). 4159-4171.
17. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002 Dec 18. 288(23). 2981-97.
18. The Effect of Antihypertensive Medication Timing on Morbidity and Mortality.
19. Rogers A., Morrison I., Rorie D.A., Mackenzie I.S., MacDo-nald T.M. Protocol for assessment of sleep quality and duration in the Treatment In Morning versus Evening (TIME) study: a randomised controlled trial using online patient-reported outcome measures. BMJ Open. 2018 Jun 7. 8(6). e021890.