Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?


Коморбідний ендокринологічний пацієнт
Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал Том 17, №4, 2021

Вернуться к номеру

Неалкогольна жирова хвороба печінки: час для змін

Неалкогольна жирова хвороба печінки: час для змін

Авторы: Єфіменко Т.І.(1), Микитюк М.Р.(1, 2)
(1) — ДУ «Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського НАМН України», м. Харків, Україна
(2) — Харківська медична академія післядипломної освіти, м. Харків, Україна

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

Огляд містить оновлену інформацію щодо епідеміології, етіології, патогенезу, діагностики, лікування і профілактики неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП). Ми провели пошук термінів, включаючи «НАЖХП», «неалкогольний стеатогепатит» (НАСГ), «метаболічний синдром» та «цукровий діабет 2-го типу» (ЦД 2-го типу) в літературних матеріалах, опублікованих за останні 5 років, із використанням баз даних Scopus, Web of Science, CyberLeninka, PubMed. Поняття НАЖХП включає дві морфологічні форми захворювання з різним прогнозом: неалкогольний жировий гепатоз і НАСГ. Тяжкість захворювання за НАСГ досить варіабельна, включаючи фіброз, цироз і гепатоцелюлярну карциному. НАЖХП — спектр жирових розладів печінки вірусної, автоімунної, індукованої наркотиками та генетичної етіології, що виникають не внаслідок зловживання алкоголем, — нещодавно була перейменована на метаболічну (дисфункціональну) асоційовану жирову хворобу печінки (МАЖХП). Середня поширеність НАЖХП становить приблизно 25 % серед дорослого населення у світі, а в деяких регіонах — понад 30 %. Збільшення поширеності даної патології відбувається паралельно глобальній епідемії ожиріння та ЦД 2-го типу у світі. Настав час досягти загального консенсусу в науковому товаристві щодо зміни номенклатури та переходу від негативного до позитивного визначення НАЖХП/НАСГ. Нова номенклатура вказує на позитивні детермінанти захворювання, а саме на тісний зв’язок із порушеннями обміну речовин замість того, щоб визначати його тим, чим він не є (тобто неалкогольною). Абревіатура МАЖХП точніше розкриває наявні знання про жирові захворювання печінки, пов’язані з метаболічною дисфункцією, і повинна замінити НАЖХП/НАСГ, оскільки це буде стимулювати зусилля дослідницького товариства щодо оновлення номенклатури та субфенотипу захворювання і пришвидшить поступальний шлях до нових методів лікування. Важливо, щоб лікарі первинної ланки, ендокринологи та інші спеціалісти були обізнані про масштаби та довгострокові наслідки НАЖХП. Рання ідентифікація хворих на НАСГ може сприяти поліпшенню результатів лікування, уникненню трансплантації печінки у хворих із декомпенсованим цирозом. На сьогодні не існує методів ефективного лікування НАЖХП, тому важливо дотримуватися мультидисциплінарного підходу, під яким розуміють застосування заходів, спрямованих на покращення прогнозу, зниження ризику смертності, пов’язаної з НАЖХП, розвитку цирозу або гепатоцелюлярної карциноми. Епідеміологічні дані вказують на тісний зв’язок між нездоровим способом життя і НАЖХП, тому корекція способу життя необхідна всім пацієнтам. У терапії НАЖХП використовують сенситайзери інсуліну, статини, інгібітор абсорбції холестерину езетиміб, гепатопротектори, антиоксиданти, інкретинові аналоги, інгібітори дипептидилпептидази 4, пентоксифілін, пробіотики, блокатори рецептора ангіотензинперетворюючого ферменту, ендоканабіноїдні антагоністи.

The review contains updated information on the epidemiology, etiology, pathogenesis, diagnosis, treatment and prevention of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). We searched for terms including NAFLD, non-alcoholic steatohepatitis (NASH), metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus in literature published over the past 5 years using the Scopus, Web of Science, CyberLeninka, PubMed databases. The concept of NAFLD includes two morphological forms of the disease with different prognosis: non-alcoholic fatty hepatosis and NASH. The severity of NASH is quite variable, including fibrosis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma. NAFLD, a spectrum of fatty liver disorders of viral, autoimmune, drug-induced, and genetic origin, which are not caused by alcohol abuse, has recently been renamed as metabolic (dysfunction) associated fatty liver disease (MAFLD). The average prevalence of NAFLD is approximately 25 % among the adult population worldwide, and in some regions exceeds 30 %. An increase in the prevalence of this pathology is in parallel with the global epidemic of obesity and type 2 diabetes mellitus in the world. It is time to reach a general consensus in the scientific community on changing the nomenclature and moving from a negative to a positive definition of NAFLD/NASH. The new nomenclature points to the “positive” determinants of the disease, namely the close relationship with metabolic disorders, instead of defining it as what it is not (ie. non-alcoholic). The MAFLD abbreviation more accurately discloses existing knowledge about fatty liver diseases associated with metabolic dysfunction and should replace NAFLD/NASH, as this will stimulate the research community’s efforts to update the disease nomenclature and subphenotype and accelerate the transition to new treatments. It is important that primary care physicians, endocrinologists, and other specialists are aware of the extent and long-term consequences of NAFLD. Early identification of patients with NASH can help improve treatment outcomes, avoid liver transplantation in patients with decompensated cirrhosis. There are currently no effective treatments for NAFLD, so it is important to follow a multidisciplinary approach, which means using measures to improve prognosis, reduce the risk of death associated with NAFLD, the development of cirrhosis or hepatocellular carcinoma. Epidemiological data suggest a close relationship between unhealthy lifestyles and NAFLD, so lifestyle adjustments are needed to all patients. Insulin sensitizers, statins, ezetimibe, a cholesterol absorption inhibitor, hepatoprotectors, antioxidants, incretin analogues, dipeptidyl peptidase 4 inhibitors, pentoxifylline, probiotics, angiotensin-converting enzyme inhibitors, and endocannabinoid antagonists are used in the treatment of NAFLD.


Ключевые слова

неалкогольна жирова хвороба печінки; метаболічно асоційована жирова хвороба печінки; огляд

non-alcoholic fatty liver disease; metabolic associated fatty liver disease; review

doi: http://dx.doi.org/https://doi.org/10.22141/2224-0721.17.4.2021.237350
Неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП) характеризується надлишковим накопиченням жиру в печінці, асоціюється з інсулінорезистентністю (ІР) і визначається гістологічно за наявності стеатозу в більше ніж 5 % гепатоцитів або протонної щільності жирової фракції > 5,6 % за даними протонної магнітно-резонансної спектроскопії (ПМРС) або при кількісній оцінці співвідношення жиру і води за даними магнітно-резонансної томографії (МРТ) [1]. Ми провели пошук термінів, включаючи «НАЖХП», «неалкогольний стеатогепатит» (НАСГ), «метаболічний синдром» та «цукровий діабет 2 типу» (ЦД 2-го типу) у літературних матеріалах, опублікованих за останні 5 років, із використанням баз даних Scopus, Web of Science, CyberLeninka, PubMed. Поняття НАЖХП включає дві морфологічні форми захворювання з різним прогнозом: неалкогольний жировий гепатоз (НАЖГ) і неалкогольний стеатогепатит (НАСГ). Тяжкість захворювання при НАСГ досить варіабельна, включаючи фіброз, цироз і гепатоцелюлярну карциному (ГЦК) [2, 3]. 
НАЖХП — спектр жирових розладів печінки, що виникають не внаслідок зловживання алкоголем, вірусної, автоімунної, індукованої наркотиками та генетичної етіології — нещодавно була перейменована на метаболічну (дисфункціональну) асоційовану жирову хворобу печінки (МАЖХП) [4]. Заміна терміна «НАЖХП» на «МАЖХП» базується на таких об’єктивних фактах: по-перше, НАЖХП діагностують як розлад виключення, хоча за розвитком основних патологічних процесів це явно захворювання, що потрібно визначати включенням, а не виключенням — відомо, що НАЖХП поєднується з іншими захворюваннями (вірусний гепатит, автоімунний гепатит, алкогольний гепатит) та прискорює прогресування захворювання [5, 6]; по-друге, асоціація НАЖХП із прийомом алкоголю в її назві і дискусія про безпечну кількість алкоголю залишаються актуальним питанням; по-третє, класифікація НАЖХП є недосконалою, і, можливо, метаболічну дисфункцію, пов’язану з НАЖХП, слід вважати подібною до інших хронічних захворювань печінки з різним ступенем активності на стадії фіброзу, не маючи дихотомічної стратифікації на НАСГ та не НАСГ; і нарешті, рекомендації EASL-EASD-EASO забороняють розглядати жирові захворювання печінки як єдиний стан внаслідок їх неоднорідної природи. 
Настав час досягти загального консенсусу в науковому співтоваристві щодо зміни номенклатури та переходу від негативного до позитивного визначення НАЖХП/НАСГ [7]. Нова номенклатура вказує на позитивні детермінанти захворювання, а саме на тісний зв’язок із порушеннями обміну речовин замість того, щоб визначати його тим, чим він не є (тобто неалкогольною). Абревіатура МАЖХП точніше розкриває наявні знання про жирові захворювання печінки, пов’язані з метаболічною дисфункцією, і повинна замінити НАЖХП/НАСГ, оскільки це буде стимулювати зусилля дослідницького співтовариства щодо оновлення номенклатури та субфенотипу захворювання і пришвидшить поступальний шлях до нових методів лікування.
У консенсусі з МАЖХП зроблено акцент на гетерогенності НАЖХП, основні фактори та супутні модифікатори захворювання, а також на важливості імплементації нової номенклатури для відкриття високоефективних препаратів для лікування даної глобальної хвороби [4]. Цікавим моментом є врахування психологічного стану пацієнта, оскільки запропонована номенклатура МАЖХП не включає таких слів, як «алкогольна», що, імовірно, покладає відповідальність на пацієнта. У консенсусі пропонується детальне фенотипування хворих на МАЖХП, що допоможе сформувати групи ризику, прогнозувати профілактичні заходи та вдосконалити стратегію клінічних випробувань. Передбачається, що неінвазивні біомаркери крові і методи інструментальної візуалізації поступово втратять свої позиції і будуть витиснуті біопсією печінки для верифікації захворювання.
Даний огляд містить оновлену інформацію щодо епідеміології, клінічних та прогностичних особливостей та діагностичних підходів до хворих на НАЖХП. 
НАЖХП на сьогодні займає лідируючу позицію серед захворювань печінки в західних країнах. За оцінками експертів, близько 1 млрд населення планети страждає від НАЖХП [8]. Середня поширеність НАЖХП становить приблизно 25 % серед дорослого населення у світі (8 515 431 хворий із 22 країн у 85 дослідженнях), а в деяких регіонах — понад 30 % [9, 10]. Збільшення поширеності даної патології відбувається паралельно глобальній епідемії ожиріння та цукрового діабету (ЦД) 2-го типу у світі [11]. Залежно від методу діагностики, віку, статі й етнічної належності частота НАЖХП серед дорослого населення становить 17–46 % [12]. Це відповідає поширеності метаболічного синдрому (МС) і його компонентів, які підвищують ризик розвитку тяжкої форми захворювання в дорослих і дітей. НАЖХП зустрічається у 7 % осіб з нормальною масою тіла [13]. НАЖХП виявляють у 9,6 % дітей і підлітків та у 34 % осіб середнього віку [14]. Вважається, що 66 % хворих на ЦД або ожиріння старше 50 років страждають на НАСГ із фіброзом. Зв’язок між НАСГ та серцево-судинними захворюваннями очевидний, хоча причинно-наслідковий зв’язок ще слід довести. За оцінками експертів, від 75 до 100 мільйонів населення Сполучених Штатів Америки страждають від НАЖХП (30 %) [15], а НАСГ діагностують у 5 % населення [16]. Системний огляд і метааналіз 86 епідеміологічних досліджень (8,5 млн учасників із 22 країн) показали, що чверть дорослого населення у світі (25,2 %) страждає від НАЖХП [17]. Об’єктивність даних щодо поширеності НАЖХП — дискусійне питання, оскільки в дослідженнях використовувалися різні діагностичні критерії. На особливу увагу заслуговують істотні регіональні відмінності поширеності НАЖГ печінки серед хворих на ЦД 2-го типу: найнижча — на Африканському континенті (32 %) і найвища — у Європі (72 %). Актуальні дані стосовно поширеності і захворюваності на НАЖХП в Україні відсутні, оскільки НАЖХП не введена в статистичні звітові форми [18]. Цікаво, що за діагностичною значимістю МРТ і УЗД не поступаються один одному (59 % проти 58 %) [19]. Це підкреслює необхідність проведення чітко регламентованих досліджень у всьому світі, щоб краще зрозуміти поширеність НАЖХП.
Важливо, щоб лікарі первинної ланки, ендокринологи та інші спеціалісти були обізнані про масштаби та довгострокові наслідки НАЖХП. Рання ідентифікація хворих на НАСГ може сприяти поліпшенню результатів лікування, уникненню трансплантації печінки у хворих із декомпенсованим цирозом. З урахуванням триваючої епідемії ожиріння, що починається в дитячому віці, збільшення кількості випадків ЦД 2-го типу та інших факторів прогнозується зростання поширеності НАЖХП разом із часткою хворих із запущеними формами. Це відображатиметься на витратах на охорону здоров’я, включаючи трансплантацію печінки, для якої НАСГ вже близький до того, щоб стати найпоширенішим показанням.
Стратифікація ризику, рання діагностика НАЖХП та застосування заходів щодо запобігання прогресуванню НАЖХП мають велике значення. У хворих на НАЖХП з ознаками НАСГ із розвиненим фіброзом спостерігається помітно підвищений ризик несприятливих наслідків, включаючи загальну смертність та специфічну для печінки захворюваність та смертність відповідно. Ідентифікація даної групи хворих на НАЖХП є першорядним питанням для спрямування ресурсів на тих, хто цього найбільше потребує. У зв’язку із цим був розроблений спектр неінвазивних інструментів ранньої діагностики НАЖХП. 
У 1884 році F.T. Frerichs описав зміни в печінці у хворих із «цукровою хворобою». Термін «НАСГ» вперше ввів Ludwig і співавт. в 1980 році на підставі виявлених змін печінки у хворих на ожиріння і ЦД 2-го типу [18, 20]. Тривалий час вважалося, що накопичення жиру в печінці при метаболічних порушеннях є доброякісним [21]. Близько в 10–25 % хворих із «тихим» НАЖГ розвивається НАСГ, а у 5–8 % із них протягом 5 років — цироз печінки [22, 23]. 
У 2003 році НАЖХП разом з ожирінням, ЦД 2-го типу, дисліпідемією й артеріальною гіпертензією (АГ) була визнана компонентом МС [24]. Вважається, що НАСГ є проявом МС у печінці [11, 19], але механізми розвитку і прогресування захворювання остаточно не з’ясовані.
Епідеміологічні дослідження довели, що хворі на НАЖХП із більшою ймовірністю страждають від наслідків серцево-судинних або непечінкових захворювань, пов’язаних із раком [25]. Найбільш вагомим предиктором несприятливого прогнозу в осіб із НАЖХП є наявність фіброзу, а не гістологічні особливості НАСГ [26, 27]. Відмічене неістотне підвищення ризику смертності від усіх причин навіть при слабкому фіброзі печінки, що лінійно зростає в міру прогресування фіброзу. Так, показник смертності від захворювань печінки з тяжким фіброзом (F3) і цирозом (F4) становить 7,92 і 23,3 на 1000 осіб відповідно порівняно з хворими без фіброзу [28]. Швидкість розвитку фіброзу печінки зазвичай дуже низька при НАЖХП, більш висока у хворих на НАСГ (7 років на стадію фіброзу), ніж без НАСГ (14 років), що підтверджує значення НАСГ у розвитку фіброзу [29]. 
Цироз печінки — це термінальна стадія органної недостатності, що вимагає трансплантації органа або може призвести до ГЦК [30, 31]. Цироз печінки обумовлений заміщенням гепатоцитів сполучною тканиною колагену 1-го типу, що продукується зірчастими клітинами [2, 32, 33]. У 12,8 % хворих із цирозом печінки протягом 3 років розвивається ГЦК [22, 34]. НАСГ також може прогресувати до ГЦК без цирозу [2]. НАСГ вважається основною причиною криптогенного цирозу [35, 36]. Серед хворих на криптогенний цироз спостерігається непропорційно висока поширеність метаболічних факторів ризику (ЦД 2-го типу, ожиріння, МС). ЦД 2-го типу підвищує ризик не тільки розвитку більш тяжких форм НАЖХП, але також і ГЦК, частоту госпіталізацій і смертей, пов’язаних із патологією печінки [1, 11, 13, 37, 38]. 
М. Ciupińska-Kajor і співавт. повідомляють, що ожиріння асоціюється з більш високою поширеністю тяжкого фіброзу серед осіб із патологічним ожирінням і НАЖХП [39]. Факторами, що сприяють прогресуванню НАЖХП, є вік, індекс маси тіла (ІМТ) і ЦД 2-го типу [29, 40]. І це важливо, оскільки щонайменше 1,46 млрд дорослих і 170 млн дітей на планеті мають надлишкову вагу або ожиріння. Темпи зростання населення з ожирінням дають усі підстави вважати, що НАСГ стане поширеною хворобою печінки в усіх країнах світу незалежно від їх економічного розвитку, буде суттєво впливати на громадське здоров’я і потребувати колосальних витрат на охорону здоров’я [41].
У клінічній практиці стеатоз верифікують при морфологічному дослідженні печінки у вигляді крапель жиру в гепатоцитах [2]. У здорової людини від 0,8 до 1,5 % маси печінки приходиться на ліпіди різних типів, переважно тригліцериди (ТГ), холестерин, фосфоліпіди тощо [21, 35].
Вільні жирні кислоти (ВЖК) надходять в організм із продуктами харчування, утворюються в печінці шляхом ліполізу в жировій тканині та ліпогенезу de novo. Знаходячись на шляху транспорту ВЖК, що поступають із тонкої кишки по воротній вені, печінка регулює їх надходження в системну циркуляцію, синтезує, зберігає та експортує ліпіди та ліпопротеїни, що обумовлює її важливу роль у метаболізмі ліпідів. У гепатоцитах ВЖК метаболізуються шляхом бета-окиснення в мітохондріальному матриксі до утворення аденозинтрифосфорної кислоти або шляхом етерифікації для синтезу ТГ, які або депонуються у вигляді ліпідних крапель у гепатоцитах, або вивільняються у кровотік у вигляді ліпопротеїнів низької щільності. Близько 60 % ТГ печінки утворено з ВЖК із жирової тканини, 26 % — в процесі ліпогенезу de novo і 14 % — із харчових продуктів [42]. Тобто накопичення ТГ у печінці може виникнути в результаті збільшення синтезу і надходження ВЖК із жирової тканини, зниження експорту ліпопротеїнів дуже низької щільності та/або окиснення жирів. 
НАЖХП тісно пов’язана зі станами, яким притаманні системне низькоінтенсивне запалення і ІР [43]. ІР — рушій прогресування НАЖХП, а наявність ЦД передбачає можливість прогресування НАЖГ до запущеного фіброзу печінки [38]. Гіперінсулінемія, індукована периферичною ІР, може стимулювати ліпогенез у печінці [44]. У результаті розвитку ІР знижується поглинання глюкози гепатоцитами, адипоцитами і м’язовою тканиною, відбуваються пригнічення синтезу глікогену і ТГ у печінці, активація гліколізу, ліполізу і неоглікогенезу [45]. Як відомо, при НАЖХП концентрація ВЖК залишається стало високою (феномен ліпотоксичності), і саме їй належить провідна роль у трансформації НАЖГ у НАСГ. Установлено, що ВЖК внаслідок їх активного метаболізму в мітохондріях клітин тканин-мішеней прискорюють вільнорадикальне перекисне окиснення ліпідів. Окиснювальний стрес пригнічує реплікацію гепатоцитів, що призводить до зростання чисельності клітин-попередників, які здатні диференціюватися як у гепатоцити, так і в холангіоцити, кількість яких корелює зі стадією фіброзу [46].
Наявність НАЖГ корелює з інтенсивністю запалення, опосредкованого активацією PI3K-Akt-сигнального шляху. Блокада даного сигнального шляху в гепатоцитах і макрофагах печінки призводить до гіперпродукції глюкози і ВЖК. Важливі фактори розвитку НАЖХП — утворення адипоцитами за ІР діацилгліцеролу, активація протеїнкінази С і зниження надходження ВЖК у жирову і м’язову тканину, що створює умови для додаткового надходження ВЖК до печінки. Поглинанню ВЖК цими органами, найімовірніше, сприяють транспортні білки жирних кислот (FATP) і FAT/CD36 (транслоказ жирних кислот), які підвищені в осіб з ожирінням і НАЖХП [47, 48].
Ключова роль у прогресуванні стеатозу належить продукції гепатоцитами цитокінів (фактор некрозу пухлини α (ФНП-α), інтерлейкін-6 (ІЛ-6) і -1β (ІЛ-1β)), які стимулюють хемотаксис нейтрофілів, апоптоз/некроз гепатоцитів, утворення тілець Мелорі й активацію зірчастих клітин. Результати експериментальних і клінічних досліджень свідчать про активацію транскрипційного ядерного фактора каппа B (NF-κВ) через попередню активацію IKK-β (інгібітор ядерного фактора NF-κB) при хронічному запаленні, пов’язаному з НАЖХП, і його зв’язок із розвитком ГЦК [49, 50]. Активація NF-κβ викликає продукцію ФНП-α, ІЛ-6 і 1β, які сприяють залученню й активації резидентних макрофагів печінки [51] й опосередковують запалення при НАСГ [52, 53]. Доведено значення ФНП-α і IЛ-6 у патогенезі резистентності печінки до інсуліну шляхом активації супресора передачі сигналів цитокінів 3 (SOCS3) [54, 55]. 
Таким чином, патогенез НАЖХП становить собою порочне коло стеатозу, ліпотоксичності і хронічного запалення, що призводить до складних змін у гістопатологічних і біохімічних характеристиках печінки.
Добре відомо, що НАЖХП і ЦД 2-го типу — це два патологічні стани, які діють синергічно, підвищуючи ризик несприятливого прогнозу. НАЖХП діагностують у 70 % хворих на ЦД 2-го типу і 30–40 % хворих на ЦД 1-го типу [56]. ІР відіграє ключову роль у патогенезі як ЦД 2-го типу, так і НАЖХП [38, 57]. Ризик розвитку ЦД 2-го типу тісно корелює з тяжкістю НАЖХП, прогресуванням НАСГ, вираженістю фіброзу і розвитком ГЦК [58]. Більше того, наявність у хворого на ЦД 2-го типу НАЖХП ускладнює досягнення адекватного глікемічного контролю, поглиблює прояви ІР й атерогенної дисліпідемії, підвищує ризик серйозних серцево-судинних подій і хронічної хвороби нирок [56].
Показано, що концентрації високоспецифічного С-реактивного білка, фібриногену та активність інгібітора-1 активатора плазміногену в плазмі нижчі в здорових осіб, проміжні — в осіб із надлишковою масою і без НАЖГ і найвищі — в осіб із надлишковою масою і НАЖГ, верифікованим за допомогою біопсії [59].
У хворих на НАЖХП й ожиріння рівень адипонектину значно нижчий, ніж у осіб з аналогічним ІМТ без НАЖХП, і негативно корелює з вмістом жиру в печінці [60—62]. Гіпоадипонектинемія розглядається як один із предикторів розвитку ЦД 2-го типу та серцево-судинних захворювань [59]. M. Shimada і співавт. повідомляють, що комбінована оцінка рівня адипонектину, колагену 7S типу IV у сироватці крові та індексу HOMA дозволяє прогнозувати 90 % випадків НАСГ на ранній стадії [63, 64]. 
Рівень феритину як реагенту гострої фази, індукованого в умовах хронічного системного запалення, підвищується у хворих на МС і ЦД 2-го типу. Показано, що підвищений рівень феритину асоціюється з НАСГ і є незалежним предиктором тяжкості фіброзу у хворих на НАЖХП, верифіковану біопсією [65].
Необхідність здійснення системного скринінгу НАЖХП в осіб групи ризику прописано в рекомендаціях EASL-EASD-EASO (2016), Італійської асоціації з вивчення печінки [1, 66], але не відповідає рекомендаціям Національного інституту якості медичної допомоги Великобританії (2016) [67] та керівним принципам AASLD (2018) [68]. Так, AASLD не рекомендує проводити системний скринінг НАЖХП у групах ризику через низку проблем, пов’язаних із діагностичними тестами і фармакологічною терапією, разом із відсутністю даних, що стосуються довгострокових переваг і економічної ефективності скринінгу. AASLD рекомендує відносити хворих на ЦД 2-го типу до групи ризику за НАЖХП/НАСГ і проводити оцінку ризику фіброзу [68]. 
Неінвазивні методи оцінки фіброзу печінки засновані на двох різних підходах: біологічному — кількісне визначення біомаркерів у зразках крові і фізичному — вимірювання щільності печінки (еластографія). Дані підходи доповнюють один одного і мають різне логічне обґрунтування. Зазвичай комплексне дослідження проводять в осіб із підвищеними рівнями печінкових трансаміназ у крові. Проте даний підхід обмежує проведення комплексного обстеження у хворих на НАЖХП із нормальними функціональними печінковими тестами [69]. Тобто хворі на ЦД 2-го типу або МС мають бути під підозрою на НАЖХП незалежно від рівня печінкових трансаміназ у крові [70].
Згідно з рекомендаціями EASL-EASD-EASO (2016), діагноз НАСГ верифікують за наявності стеатозу, балонного і лобулярного запалення в зразках тканини печінки, отриманих при біопсії, тобто біопсія печінки впевнено утримує статус золотого стандарту діагностики НАЖХП, особливо у випадках, коли необхідно оцінити ступінь фіброзу печінки [1]. Запропоновано три гістологічні системи оцінки вираженості НАЖХП — система Бранта, NASH CRN [71] і SAF (Steatosis, Activity and Fibrosis score) [72]. Проте слід зазначити, що застосування біопсії печінки в рутинній клінічній практиці не є широко прийнятним через деякі недоліки, якими є інвазивність, технічні помилки в отриманні зразка, можливість розвитку небезпечних для життя хворого ускладнень, залежність від кваліфікації лікаря, вартість маніпуляції і необхідність у колаборації з патоморфологом [73]. Вказані недоліки обмежують використання біопсії печінки для скринінгу НАЖХП. Тому біопсія залишається в арсеналі діагностичних методів оцінки етіології складних захворювань печінки, коли клінічна симптоматика не відповідає оцінці фіброзу печінки за допомогою неінвазивних методів. 
Концепція еластографії — різниця в щільності тканин дає діагностичну інформацію щодо наявності патології. Фіброз печінки оцінюють за допомогою ультразвукової транзієнтної еластографії (ТЕ) [74] на підставі вимірювання жорсткості печінки, що є сурогатним маркером фіброзу [75]. Проте в 3,1 % хворих ТЕ виконати неможливо внаслідок ожиріння або обмеженого практичного досвіду медичного персоналу [76]. Так, G.L. Wong і співавт. повідомляють, що ТЕ неможливо було провести у 2,7 % хворих із 3205 обстежених, а в 11,6 % із них отримані дані виявилися невірогідними [77]. Окрім хворих на ожиріння, ТЕ складно провести у хворих із вузькими проміжками між ребрами і практично неможливо у хворих з асцитом [74]. З урахуванням анатомічних особливостей печінки (еластичний орган у щільній капсулі Глісона) набряк, запалення і позапечінковий холестаз створюють умови для отримання сумнівних даних ТЕ незалежно від наявності фіброзу. Дані щодо впливу стеатозу на результати ТЕ також суперечливі [78].
Стеатоз печінки може бути візуалізований за допомогою комп’ютерної томографії (КТ), МРТ та ПМРС, що вважається більш точною для вимірювання маси жиру в печінці, оскільки це кількісний, а не якісний метод [79]. Вимірювана за допомогою МРТ фракція жирової щільності протонів (МРТ-PDFF) — це нещодавно розроблений і широко застосовуваний метод діагностики НАЖХП, що дозволяє точно оцінювати ступінь печінкового стеатозу і має вищу повторюваність і відтворюваність [80, 81]. K. Imago і співавт. повідомляють, що МРТ-PDFF допомагає точно класифікувати ступінь стеатозу у хворих на НАЖХП, попередньо верифіковану біопсією. Метааналіз, проведений J. Gu і співавт., підтверджує високе діагностичне значення МРТ-PDFF для оцінки ступеня НАЖГ [82]. Однак сучасні інструментальні методи візуалізації не дозволяють чітко диференціювати НАЖГ і НАСГ [71], тому біопсія печінки залишається центральним елементом діагностики і прогнозування [2].
На додаток до біопсії та інструментальних методів візуалізації розроблені моделі молекулярного прогнозування ризику розвитку НАЖХП та вмісту печінкового жиру на основі клінічних параметрів. Їх використовують для діагностики НАЖХП серед осіб групи ризику в установах первинної медико-санітарної допомоги, стратифікації хворих із несприятливим прогнозом (тяжкий НАСГ, цироз, ГЦК) в установах вторинної та третинної медичної допомоги, оцінки прогресування захворювання та прогнозування відповіді на терапевтичні втручання. 
Існує декілька некомерційних біомаркерів стеатозу, які засновані на сукупних оцінках різних антропометричних та метаболічних параметрів: FLI (Fatty Liver Index) [83], NAFLD-LFS (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease — Liver Fat Score) [84], HSI (Hepatic Steatosis Index) [85], VAI (Visceral Adiposity Index) [86] і TyG (Triglycerides/Glucose index). Так, FLI, запропонований G. Bedogni та співавт., визначається з урахуванням статі, віку, ІМТ, рівня гаммаглутамілтрансферази у сироватці крові і рівня споживання етанолу [83]. У 2009 році А. Kotronen і співавт. впровадили систему оцінки стеатозу печінки NAFLD LFS за наявності МС, ЦД 2-го типу, рівня інсуліну натще, аспартат- (АСТ) та аланінамінотрансферази (АЛТ) [84]. Показано, що всі п’ять сурогатних маркерів дозволяють діагностувати НАЖХП та корелюють з ІР. Однак дані панелі біомаркерів є недостатньо точними для кількісної оцінки стеатозу і не можуть бути використані для моніторингу печінкових змін у динаміці [87].
Для точного прогнозування НАСГ використовуються прогностичні моделі, які розробляються з урахуванням клінічних змінних, результатів лабораторних тестів і рівнів біомаркерів (маркери апоптозу гепатоцитів, запальні цитокіни тощо). Прикладами прогностичних моделей є HAIR [88] та індекс НАСГ [83]. 
Фіброз є найбільш важливим прогностичним фактором НАЖХП і корелює з наслідками, пов’язаними з печінкою, і смертністю [25]. Наявність вираженого фіброзу вказує на необхідність проведення поглибленого обстеження, у тому числі біопсії, інтенсивної терапії і контролю прогресування фіброзу [89]. Як альтернативу біопсії печінки проводять оцінку множинних сироваткових маркерів за допомогою багатопараметричних панелей — шкали фіброзу (NALFD Fibrosis Score) і панелі розширеного фіброзу печінки ELF (Enhanced Liver Fibrosis Score) [90]. NALFD Fibrosis Score розраховується на підставі шести доступних змінних (вік, ІМТ, рівень глікемії, альбуміну, кількість тромбоцитів, співвідношення АСТ/АЛТ) за допомогою калькулятора [91]. Панель ELF — це набір маркерів (тканинний інгібітор металопротеїназ 1, аміно-кінцевий пропептид проколагену типу III та гіалуронова кислота), що корелює зі стадіями фіброзу (чутливість — 80 %, специфічність — 90 %) [90]. Рівні циркулюючих фрагментів цитокератину-18 широко досліджувалися як нові біомаркери НАСГ [92, 93].
На сьогодні не існує методів ефективного лікування НАЖХП, тому важливо дотримуватися мультидисциплінарного підходу, під яким розуміють застосування заходів, спрямованих на покращення прогнозу, зниження ризику смертності, пов’язаної з НАЖХП, розвитку цирозу або ГЦК. Для прикладу, мета лікування може полягати в припиненні прийому препаратів або виведенні з організму токсинів, зниженні маси тіла, корекції гіперглікемії та/або дисліпідемії. Епідеміологічні дані вказують на тісний зв’язок між нездоровим способом життя і НАЖХП [94], тому корекція способу життя (дієтичні рекомендації, режим дозованого фізичного навантаження, зниження маси тіла) необхідна всім пацієнтам. Навіть відносно невелике зниження маси тіла (3–5 %) сприяє зменшенню вмісту жиру в печінці і допомагає подолати ІР [95]. Показано, що помірне зниження маси тіла разом із модифікацією способу життя корелює зі зменшенням вираженості НАСГ (25 % від загального числа випадків) без прогресування фіброзу [96].
Медикаментозне лікування призначають при прогресуючому НАСГ (мостоподібний фіброз і цироз), а також на ранній стадії НАСГ із високим ризиком прогресування фіброзу (вік хворого > 50 років; ЦД, МС, підвищення АЛТ [97]) або при НАСГ із вираженою некрозапальною активністю [98]. На сьогодні жоден потенційний лікарський засіб для лікування НАСГ не дозволений регулюючими органами. У терапії НАЖХП використовують сенситайзери інсуліну (бігуаніди, тіазолідиндіони (ТЗД)), статини, інгібітор абсорбції холестерину езетиміб, гепатопротектори (урсодезоксихолева кислота), антиоксиданти (вітамін Е), інкретинові аналоги (агоністи глюкагоноподібного пептиду 1 (аГПП-1), інгібітори дипептидилпептидази 4), пентоксифілін, пробіотики, блокатори рецептора ангіотензинперетворюючого ферменту, ендоканабіноїдні антагоністи [99].
Метформін покращує печінкову та периферичну ІР, гальмуючи печінковий глюконеогенез, ліпогенез та реабсорбцію глюкози з кишечника та підвищуючи окиснення жирних кислот [100]. У клінічних дослідженнях продемонстровано, що терапія метформіном призводила до покращення чутливості до інсуліну, зниження рівня холестерину та активності амінотрансфераз у хворих на НАСГ, проте отримані результати виявилися неоднозначними при оцінці динаміки стеатозу та активності НАСГ за допомогою біопсії [101]. Хоча ефективність монотерапії є дискусійною, метформін може бути частиною комплексного терапевтичного режиму для лікування хворих із НАЖХП.
ТЗД можна вважати засобами патогенетичної терапії НАЖХП, оскільки вони покращують печінкову та периферичну чутливість до інсуліну [102] за рахунок підвищення рівня адипонектину в плазмі [103], якому притаманні антифіброзні та протизапальні властивості. Результати клінічних досліджень дозволяють припустити, що комбінація ТЗД 2-го покоління (піоглітазон) [104, 105] і вітаміну Е [106] може бути використана для корекції ІР, біохімічних і гістологічних порушень при НАСГ, проте не призводить до регресії фіброзу. У той же час встановлено, що терапія ТЗД без змін у харчуванні та способі життя часто не є ефективною [105]. Результати метааналізу трохи знижують захоплення вітаміном Е, оскільки харчові добавки з вмістом його у високих дозах збільшують смертність від усіх причин та ССЗ [107].
АГПП-1 знижують рівень глікемії, секрецію глюкагону, стимулюють глюкозозалежним шляхом секрецію інсуліну, гальмують спорожнення шлунка, пригнічують апетит та сприяють зниженню ваги, що є сприятливими ефектами для хворих на НАЖХП/НАСГ із порушеннями глюкозного гомеостазу [108]. 
Відомо, що хворі на НАСГ демонструють високу експресію ДПП-4 [109]. У хворих на ЦД 2-го типу з/без НАЖХП та у хворих на НАЖХП при поперечному дослідженні виявлено сильну позитивну кореляцію активності ДПП-4 у сироватці крові та ІР із ферментами печінки лише у хворих на НАЖХП. Тобто високий рівень ДПП-4 у хворих на ЦД 2-го типу має печінкове походження, а сам рівень ДПП-4 слід розглядати як потенційний біомаркер НАЖХП [110]. Це підтверджують результати аналізу зразків біопсії печінки і наявність сильної позитивної кореляції експресії ДПП-4 зі стадіями НАЖГ та НАСГ [111].
Як було наведено вище, НАЖХП часто асоціюється з ожирінням та МС, яким притаманні гіперхолестеринемія та гіпертригліцеридемія [24]. Отже, використання гіполіпідемічних засобів може бути корисним і доцільним. Хоча клофібрат не виявив жодного позитивного впливу на печінкові тести або гістологічні показники [112], гемфіброзил демонстрував зниження рівня АЛТ у хворих на НАЖХП порівняно з плацебо [113]. Статини також виявляли мінливі ефекти. Однак є доцільність застосовувати гіполіпідемічні засоби, оскільки в більшості хворих на НАЖХП спостерігається дисліпідемія, яка обумовлює високий ризик ССЗ. 
Гепатопротекторні властивості урсодезоксихолевої кислоти вивчалися в різних клінічних дослідженнях, які показали позитивну динаміку печінкових проб, проте не продемострували поліпшення гістологічної структури печінки у хворих на НАЖХП [112]. 
Пентоксифілін може бути потенційно корисним при НАЖХП завдяки його впливу на інтенсивність перекисного окиснення ліпідів, рівень фактора некрозу пухлини α та антифіброзні властивості [114]. У клінічних дослідженнях пентоксифілін продемонстрував позитивну динаміку щодо стеатозу, часткового запалення та дегенерації балонів порівняно з вихідним рівнем, проте клінічно незначущу порівняно з плацебо [115]. Метааналіз показав, що лише пентоксифілін й обетихолева кислота сприяють регресії фіброзу у хворих на НАСГ [116]. 
На сьогодні запропоновано багато нових високоспецифічних засобів, націлених на основні ланки патогенезу НАСГ, а саме фермент каспазу (емрикасан) [117], α- і δ-рецептор, активований проліфератором пероксисом (елафібранор) [118], хемокінові рецептори CCR2/CCR5 (ценікривірок) [119], ліганди фарнезоїдного х-рецептора (обетихолева кислота) [120], фактор росту фібробластів 21 (аналог фактора росту фібробластів) [121], стероїл-СоА-десатуразу-1 (арамхол) [122], лізилоксидазу-2 (симтузумаб) [123], сиртуїни [124] тощо. Вищезазначені лікарські засоби є багатообіцяючими щодо як регресу НАСГ, так і реверсії існуючого фіброзу. 
У хворих, у яких не отримано відповіді на зміну способу життя і медикаментозне лікування, баріатрична (метаболічна) хірургія дозволяє за рахунок контролю ожиріння і ЦД зменшити вміст жиру в печінці й уповільнити прогресування НАСГ (рівень доказовості В1) [1]. Проте слід пам’ятати, що швидке зниження маси тіла як результат баріатричної хірургії підвищує ризик печінкової недостатності, особливо у хворих на цироз печінки [125]. З огляду на це метаболічна хірургія проводиться у хворих на ожиріння, які не страждають від цирозу печінки. 
Хворих на НАСГ у поєднанні з печінковою недостатністю та/або ГЦК потрібно розглядати як кандидатів на трансплантацію печінки (рівень доказовості А1). Після трансплантації може бути рецидив НАЖХП [126]. Це пов’язано з тим, що трансплантація не виправляє багатовекторні метаболічні порушення, відповідальні за розвиток НАЖХП/НАСГ. З огляду на це терапевтичні заходи до і після трансплантації печінки повинні бути спрямовані на контроль маси тіла, дотримання дієтичних рекомендацій, корекцію дисглікемії та дисліпідемії.
Конфлікт інтересів. Автор гарантує відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при виконанні роботи та написанні статті.
Інформація про фінансування. Робота є фрагментом наукової розробки ДУ «Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського НАМН України» за темою: «Удосконалити діагностику неалкогольної жирової хвороби печінки у хворих на цукровий діабет 2 типу за урахуванням етіопатогенетичних механізмів розвитку захворювання» (№ державної реєстрації 0119U102446).
 
Отримано/Received 29.03.2021
Рецензовано/Revised 23.04.2021
Прийнято до друку/Accepted 17.05.2021

Список литературы

  1. European Association for the Study of the Liver (EASL); European Association for the Study of Diabetes (EASD); European Association for the Study of Obesity (EASO). EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. Obes. Facts. 2016. 9(2). 65-90. doi: 10.1159/000443344. Epub. 2016, Apr 8. PMID: 27055256; PMCID: PMC5644799.
  2. Bedossa P. Pathology of non-alcoholic fatty liver disease. Liver Int. 2017 Jan. 37, Suppl 1. 85-89. doi: 10.1111/liv.13301. PMID: 28052629.
  3. Friedman S.L., Neuschwander-Tetri B.A., Rinella M., Sanyal A.J. Mechanisms of NAFLD development and therapeutic strategies. Nat. Med. 2018 Jul. 24(7). 908-922. doi: 10.1038/s41591-018-0104-9. 
  4. Eslam M., Sanyal A.J., George J. International Consensus Panel. MAFLD: A Consensus-Driven Proposed Nomenclature for Metabolic Associated Fatty Liver Disease. Gastroenterology. 2020. 158(7). 1999-2014. e1. doi: 10.1053/j.gastro.2019.11.312. 
  5. Choi H.S.J., Brouwer W.P., Zanjir W.M.R., de Man R.A., Feld J.J., Hansen B.E., Janssen H.L.A., Patel K. Nonalcoholic Steatohepatitis Is Associated With Liver-Related Outcomes and All-Cause Mortality in Chronic Hepatitis B. Hepatology. 2020 Feb. 71(2). 539-548. doi: 10.1002/hep.30857. 
  6. Brunt E.M., Ramrakhiani S., Cordes B.G., Neuschwander-Tetri B.A., Janney C.G., Bacon B.R., Di Bisceglie A.M. Concurrence of histologic features of steatohepatitis with other forms of chronic liver disease. Mod. Pathol. 2003 Jan. 16(1). 49-56. doi: 10.1097/01.MP.0000042420.21088.C7. 
  7. Bellentani S., Tiribelli C. Is it time to change NAFLD and NASH nomenclature? Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2017 Aug. 2(8). 547-548. doi: 10.1016/S2468-1253(17)30146-2. PMID: 28691681.
  8. Castera L., Friedrich-Rust M., Loomba R. Noninvasive Assessment of Liver Disease in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology. 2019. 156(5). 1264-1281.e4. doi: 10.1053/j.gastro.2018.12.036. 
  9. Younossi Z., Tacke F., Arrese M., Chander Sharma B., Mostafa I., Bugianesi E., Wai-Sun Wong V. et al. Global Perspectives on Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Nonalcoholic Steatohepatitis. Hepatology. 2019 Jun. 69(6). 2672-2682. doi: 10.1002/hep.30251. 
  10. Fiorucci S., Biagioli M., Distrutti E. Future trends in the treatment of non-alcoholic steatohepatitis. Pharmacol. Res. 2018. 134. 289-298. doi: 10.1016/j.phrs.2018.07.014.
  11. Pankiv V.I., Yuzvenko T.Yu., Pashkovska N.V., Pankiv I.V. Effect of vitamin D on insulin resistance and anthropometric parameters in patients with type 2 diabetes mellitus. Clinical Endocrinology and Endocrine Surgery. 2019. 1(65). 53-58. doi: 10.30978/CEES-2019-1-53.
  12. Vernon G., Baranova A., Younossi Z.M. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults. Aliment Pharmacol. Ther. 2011. 34(3). 274-285. doi: 10.1111/j.1365-2036.2011.04724.x. 
  13. Younossi Z.M., Stepanova M., Negro F., Hallaji S., Younossi Y., Lam B., Srishord M. Nonalcoholic fatty liver disease in lean individuals in the United States. Medicine (Baltimore). 2012. 91(6). 319-327. doi: 10.1097/MD.0b013e3182779d49. 
  14. Schwimmer J.B., Deutsch R., Kahen T., Lavine J.E., Stanley C., Behling C. Prevalence of fatty liver in children and adolescents. Pediatrics. 2006 Oct. 118(4). 1388-1393. doi: 10.1542/peds.2006-1212. 
  15. Rinella M.E. Nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review. JAMA. 2015, Jun 9. 313(22). 2263-2273. doi: 10.1001/jama.2015.5370. 
  16. Cotter T.G., Rinella M. Nonalcoholic Fatty Liver Disease 2020: The State of the Disease. Gastroenterology. 2020 May. 158(7). 1851-1864. doi: 10.1053/j.gastro.2020.01.052.
  17. Younossi Z.M., Golabi P., de Avila L., Paik J.M., Srishord M., Fukui N., Qiu Y. et al. The global epidemiology of NAFLD and NASH in patients with type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis. J. Hepatol. 2019 Oct. 71(4). 793-801. doi: 10.1016/j.jhep.2019.06.021. 
  18. Ludwig J., Viggiano T.R., McGill D.B., Oh B.J. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease. Mayo Clin. Proc. 1980. 55(7). 434-438. PMID: 7382552.
  19. Lazo M., Clark J.M. Nonalcoholic fatty liver disease and type 2 diabetes: a burgeoning problem with unclear solutions. Hepatobiliary Surg. Nutr. 2020. 9(4). 514-517. doi: 10.21037/hbsn.2019.11.28. 
  20. Frerichs F.T. A Clinical Treatise on Diseases of the Liver. 1861. Vol. II. Р. 34. New Syden. Soc., London. 
  21. Pankiv V. Diabetes Mellitus Type 2 and Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. The Effects of Metformin. International Journal of Endocrinology (Ukraine). 2013. 5. 55-63. doi: 10.22141/2224-0721.5.53.2013.84493.
  22. Ekstedt M., Franzén L.E., Mathiesen U.L., Thorelius L., Holmqvist M., Bodemar G., Kechagias S. Long-term follow-up of patients with NAFLD and elevated liver enzymes. Hepatology. 2006 Oct. 44(4). 865-873. doi: 10.1002/hep.21327. 
  23. White D.L., Kanwal F., El-Serag H.B. Association between nonalcoholic fatty liver disease and risk for hepatocellular cancer, based on systematic review. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2012 Dec. 10(12). 1342-1359.e2. doi: 10.1016/j.cgh.2012.10.001.
  24. Chalasani N., Younossi Z., Lavine J.E., Charlton M., Cusi K., Rinella M., Harrison S.A., et al. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: Practice guidance from the Ameri–can Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2018 Jan. 67(1). 328-357. doi: 10.1002/hep.29367. 
  25. Ekstedt M., Hagström H., Nasr P., Fredrikson M., Stål P., Kechagias S., Hultcrantz R. Fibrosis stage is the strongest predictor for disease-specific mortality in NAFLD after up to 33 years of follow-up. Hepatology. 2015 May. 61(5). 1547-1554. doi: 10.1002/hep.27368. 
  26. Angulo P., Kleiner D.E., Dam-Larsen S., Adams L.A., Bjornsson E.S., Charatcharoenwitthaya P., Mills P.R. et al. Liver Fibrosis, but No Other Histologic Features, Is Associated With Long-term Outcomes of Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology. 2015 Aug. 149(2). 389-397.e10. doi: 10.1053/j.gastro.2015.04.043. 
  27. Dulai P.S., Singh S., Patel J., Soni M., Prokop L.J., Younossi Z., Sebastiani G. et al. Increased risk of mortality by fibrosis stage in nonalcoholic fatty liver disease: Systematic review and meta-analysis. Hepatology. 2017 May. 65(5). 1557-1565. doi: 10.1002/hep.29085.
  28. Singh S., Allen A.M., Wang Z., Prokop L.J., Murad M.H., Loomba R. Fibrosis progression in nonalcoholic fatty liver vs nonalcoholic steatohepatitis: a systematic review and meta-analysis of paired-biopsy studies. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2015 Apr. 13(4). 643-654.e1-9; quiz e39-40. doi: 10.1016/j.cgh.2014.04.014. 
  29. Angulo P., Hui J.M., Marchesini G., Bugianesi E., George J., Farrell G.C., Enders F. et al. The NAFLD fibrosis score: a noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLD. Hepatology. 2007 Apr. 45(4). 846-854. doi: 10.1002/hep.21496. 
  30. Sørensen H.T., Mellemkjaer L., Jepsen P., Thulstrup A.M., Baron J., Olsen J.H., Vilstrup H. Risk of cancer in patients hospitalized with fatty liver: a Danish cohort study. J. Clin. Gastroenterol. 2003 Apr. 36(4). 356-359. doi: 10.1097/00004836-200304000-00015. 
  31. McPherson S., Hardy T., Henderson E., Burt A.D., Day C.P., Anstee Q.M. Evidence of NAFLD progression from steatosis to fibrosing-steatohepatitis using paired biopsies: implications for prognosis and clinical management. J. Hepatol. 2015 May. 62(5). 1148-1155. doi: 10.1016/j.jhep.2014.11.034. 
  32. Starley B.Q., Calcagno C.J., Harrison S.A. Nonalcoholic fatty liver disease and hepatocellular carcinoma: a weighty connection. Hepatology. 2010 May. 51(5). 1820-1832. doi: 10.1002/hep.23594. PMID: 20432259.
  33. Yasui K., Hashimoto E., Komorizono Y., Koike K., Arii S., Imai Y., Shima T. et al. Japan NASH Study Group, Ministry of Health, Labour, and Welfare of Japan. Characteristics of patients with nonalcoholic steatohepatitis who develop hepatocellular carcinoma. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2011 May. 9(5). 428-433; quiz e50. doi: 10.1016/j.cgh.2011.01.023.
  34. White D.L., Kanwal F., El-Serag H.B. Association between nonalcoholic fatty liver disease and risk for hepatocellular cancer, based on systematic review. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2012 Dec. 10(12). 1342-1359. e2. doi: 10.1016/j.cgh.2012.10.001. 
  35. Milić S., Stimac D. Nonalcoholic fatty liver disease/steatohepatitis: epidemiology, pathogenesis, clinical presentation and treatment. Dig. Dis. 2012. 30(2). 158-162. doi: 10.1159/000336669. 
  36. Chalasani N., Younossi Z., Lavine J.E., Diehl A.M., Brunt E.M., Cusi K., Charlton M., Sanyal A.J. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association. Hepatology. 2012 Jun. 55(6). 2005-2023. doi: 10.1002/hep.25762. PMID: 22488764.
  37. Porepa L., Ray J.G., Sanchez-Romeu P., Booth G.L. Newly diagnosed diabetes mellitus as a risk factor for serious liver disease. CMAJ. 2010, Aug 10. 182(11). 526-531. doi: 10.1503/cmaj.092144. 
  38. Shulman G.I. Cellular mechanisms of insulin resistance. J. Clin. Invest. 2000 Jul. 106(2). 171-176. doi: 10.1172/JCI10583. 
  39. Ciupińska-Kajor M., Hartleb M., Kajor M., Kukla M., Wyleżoł M., Lange D., Liszka L. Hepatic angiogenesis and fibrosis are common features in morbidly obese patients. Hepatol. Int. 2013 Mar. 7(1). 233-240. doi: 10.1007/s12072-011-9320-9.
  40. National Guideline Centre (UK). Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Assessment and Management. London: National Institute for Health and Care Excellence (UK). 2016 Jul. PMID: 27441333.
  41. World Gastroenterology Organization, Global Guidelines Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Nonalcoholic Steatohepatitis June 2012 English. World Gastroenterology Organisation.
  42. Donnelly K.L., Smith C.I., Schwarzenberg S.J., Jessurun J., Boldt M.D., Parks E.J. Sources of fatty acids stored in liver and secreted via lipoproteins in patients with nonalcoholic fatty liver disease. J. Clin. Invest. 2005 May. 115(5). 1343-1351. doi: 10.1172/JCI23621. 
  43. Maurice J., Manousou P. Non-alcoholic fatty liver disease. Clin. Med. (Lond). 2018. 18(3). 245-250. doi: 10.7861/clinmedicine.18-3-245. 
  44. Jelenik T., Kaul K., Séquaris G., Flögel U., Phielix E., Kotzka J., Knebel B. et al. Mechanisms of Insulin Resistance in Primary and Secondary Nonalcoholic Fatty Liver. Diabetes. 2017. 66(8). 2241-2253. doi: 10.2337/db16-1147. 
  45. Finck B.N. Targeting Metabolism, Insulin Resistance, and Diabetes to Treat Nonalcoholic Steatohepatitis. Diabetes. 2018 Dec. 67(12). 2485-2493. doi: 10.2337/dbi18-0024.
  46. Kobyliak N.M., Abenavoli L., Pavlenko G.P., Komisarenko Yu.I. Gut microbiota composition changes associated with obesity: new lights from metagenomic analysis. International Journal of Endocrinology (Ukraine). 2020. 16(8). 78-85. doi: 10.22141/2224-0721.16.8.2020.222886.
  47. Greco D., Kotronen A., Westerbacka J., Puig O., Arkkila P., Kiviluoto T. et al. Gene expression in human NAFLD. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2008. 294(5). 1281-1287. doi: 10.1152/ajpgi.00074.2008.
  48. Fabbrini E., Magkos F., Mohammed B.S., Pietka T., Abumrad N.A., Patterson B.W., Okunade A., Klein S. Intrahepatic fat, not visceral fat, is linked with metabolic complications of obesity. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2009. 106(36). 15430-15435. doi: 10.1073/pnas.0904944106. 
  49. Jou J., Choi S.S., Diehl A.M. Mechanisms of disease progression in nonalcoholic fatty liver disease. Semin. Liver Dis. 2008 Nov. 28(4). 370-379. doi: 10.1055/s-0028-1091981.
  50. Jiang W., Wu N., Wang X., Chi Y., Zhang Y., Qiu X., Hu Y., Li J., Liu Y. Dysbiosis gut microbiota associated with inflammation and impaired mucosal immune function in intestine of humans with non-alcoholic fatty liver disease. Sci. Rep. 2015. 5. 8096. doi: 10.1038/srep08096. 
  51. Anderson N., Borlak J. Molecular mechanisms and therapeutic targets in steatosis and steatohepatitis. Pharmacol. Rev. 2008 Sep. 60(3). 311-357. doi: 10.1124/pr.108.00001.
  52. Joshi-Barve S., Barve S.S., Amancherla K., Gobejishvili L., Hill D., Cave M., Hote P., McClain C.J. Palmitic acid induces production of proinflammatory cytokine interleukin-8 from hepatocytes. Hepatology. 2007 Sep. 46(3). 823-830. doi: 10.1002/hep.21752. PMID: 17680645.
  53. Ramadori G., Armbrust T. Cytokines in the liver. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2001 Jul. 13(7). 777-84. doi: 10.1097/00042737-200107000-00004. PMID: 11474306.
  54. Torisu T., Sato N., Yoshiga D., Kobayashi T., Yoshioka T., Mori H., Iida M., Yoshimura A. The dual function of hepatic SOCS3 in insulin resistance in vivo. Genes Cells. 2007 Feb. 12(2). 143-154. doi: 10.1111/j.1365-2443.2007.01044.x. PMID: 17295835.
  55. Shao R.X., Zhang L., Peng L.F., Sun E., Chung W.J., Jang J.Y., Tsai W.L., Hyppolite G., Chung R.T. Suppressor of cytokine signaling 3 suppresses hepatitis C virus replication in an mTOR-dependent manner. J. Virol. 2010 Jun. 84(12). 6060-6069. doi: 10.1128/JVI.02484-09. 
  56. Targher G., Lonardo A., Byrne C.D. Nonalcoholic fatty liver disease and chronic vascular complications of diabetes mellitus. Nat. Rev. Endocrinol. 2018 Feb. 14(2). 99-114. doi: 10.1038/nrendo.2017.173. Epub. 2017, Dec 29. PMID: 29286050.
  57. Tarantino G., Finelli C. What about non-alcoholic fatty liver disease as a new criterion to define metabolic syndrome? World J. Gastroenterol. 2013, Jun 14. 19(22). 3375-3384. doi: 10.3748/wjg.v19.i22.3375. 
  58. Attar B.M., Van Thiel D.H. Current concepts and management approaches in nonalcoholic fatty liver disease. Scientific World Journal. 2013. 2013. 481893. doi: 10.1155/2013/481893. 
  59. Targher G., Bertolini L., Rodella S., Lippi G., Franchini M., Zoppini G., Muggeo M., Day C.P. NASH predicts plasma inflammatory biomarkers independently of visceral fat in men. Obesity (Silver Spring). 2008 Jun. 16(6). 1394-1399. doi: 10.1038/oby.2008.64. 
  60. Milner K.L., van der Poorten D., Xu A., Bugianesi E., Kench J.G., Lam K.S., Chisholm D.J., George J. Adipocyte fatty acid binding protein levels relate to inflammation and fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2009 Jun. 49(6). 1926-1934. doi: 10.1002/hep.22896. PMID: 19475694.
  61. Mofrad P., Contos M.J., Haque M., Sargeant C., Fisher R.A., Luketic V.A., Sterling R.K., Shiffman M.L., Stravitz R.T., Sanyal A.J. Clinical and histologic spectrum of nonalcoholic fatty liver disease associated with normal ALT values. Hepatology. 2003 Jun. 37(6). 1286-1292. doi: 10.1053/jhep.2003.50229. PMID: 12774006.
  62. Musso G., Gambino R., Cassader M. Non-alcoholic fatty liver disease from pathogenesis to management: an update. Obes. Rev. 2010 Jun. 11(6). 430-445. doi: 10.1111/j.1467-789X.2009.00657.x. 
  63. Milić S., Lulić D., Štimac D. Non-alcoholic fatty liver disease and obesity: biochemical, metabolic and clinical presentations. World J. Gastroenterol. 2014, Jul 28. 20(28). 9330-9337. doi: 10.3748/wjg.v20.i28.9330. 
  64. Monsour H.P. Jr, Frenette C.T., Wyne K. Fatty liver: a link to cardiovascular disease — its natural history, pathogenesis, and treatment. Methodist Debakey Cardiovasc. J. 2012 Jul-Sep. 8(3). 21-25. doi: 10.14797/mdcj-8-3-21. PMID: 23227282; PMCID: PMC3487573.
  65. Abiru S., Migita K., Maeda Y., Daikoku M., Ito M., Ohata K., Nagaoka S. et al. Serum cytokine and soluble cytokine receptor levels in patients with non-alcoholic steatohepatitis. Liver Int. 2006 Feb. 26(1). 39-45. doi: 10.1111/j.1478-3231.2005.01191.x. 
  66. Italian Association for the Study of the Liver (AISF) AISF position paper on nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD): updates and future directions. Dig. Liver Dis. 2017. 49. 471-483. doi: 10.1016/j.dld.2017.01.147.
  67. Glen J., Floros L., Day C., Pryke R. Guideline Development Group. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): summary of NICE guidance. BMJ. 2016, Sep 7. 354. i4428. doi: 10.1136/bmj.i4428. PMID: 27605111.
  68. Chalasani N., Younossi Z., Lavine J.E., Charlton M., Cusi K., Rinella M., Harrison S.A. et al. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2018 Jan. 67(1). 328-357. doi: 10.1002/hep.29367. 
  69. Portillo-Sanchez P., Bril F., Maximos M., Lomonaco R., Biernacki D., Orsak B., Subbarayan S. et al. High Prevalence of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Normal Plasma Aminotransferase Levels. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015 Jun. 100(6). 2231-2238. doi: 10.1210/jc.2015-1966. 
  70. National Guideline Centre (UK). Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Assessment and Management. London: National Institute for Health and Care Excellence (UK); 2016 Jul. PMID: 27441333.
  71. Kleiner D.E., Brunt E.M., Van Natta M., Behling C., Contos M.J., Cummings O.W., Ferrell L.D. et al. Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2005 Jun. 41(6). 1313-1321. doi: 10.1002/hep.20701. PMID: 15915461.
  72. Bedossa P., Poitou C., Veyrie N., Bouillot J.L., Basdevant A., Paradis V., Tordjman J., Clement K. Histopathological algorithm and scoring system for evaluation of liver lesions in morbidly obese patients. Hepatology. 2012 Nov. 56(5). 1751-1759. doi: 10.1002/hep.25889. 
  73. Kleiner D.E., Makhlouf H.R. Histology of Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Nonalcoholic Steatohepatitis in Adults and Children. Clin. Liver Dis. 2016 May. 20(2). 293-312. doi: 10.1016/j.cld.2015.10.011. 
  74. Sandrin L., Fourquet B., Hasquenoph J.M., Yon S., Fournier C., Mal F., Christidis C. et al. Transient elastography: a new noninvasive method for assessment of hepatic fibrosis. Ultrasound Med. Biol. 2003 Dec. 29(12). 1705-1713. doi: 10.1016/j.ultrasmedbio.2003.07.001. 
  75. Attar B.M., Van Thiel D.H. Current concepts and management approaches in nonalcoholic fatty liver disease. Scientific World Journal. 2013. 2013. 481893. doi: 10.1155/2013/481893. 
  76. Castéra L., Foucher J., Bernard P.H., Carvalho F., Allaix D., Merrouche W., Couzigou P., de Lédinghen V. Pitfalls of liver stiffness measurement: a 5-year prospective study of 13,369 examinations. Hepatology. 2010 Mar. 51(3). 828-835. doi: 10.1002/hep.23425. 
  77. Wong G.L., Wong V.W., Chim A.M., Yiu K.K., Chu S.H., Li M.K., Chan H.L. Factors associated with unreliable liver stiffness measurement and its failure with transient elastography in the Chinese population. J. Gastroenterol. Hepatol. 2011 Feb. 26(2). 300-305. doi: 10.1111/j.1440-1746.2010.06510.x. PMID: 21261720.
  78. Bonder A., Tapper E.B., Afdhal N.H. Contemporary assessment of hepatic fibrosis. Clin. Liver Dis. 2015 Feb. 19(1). 123-134. doi: 10.1016/j.cld.2014.09.007. 
  79. Szczepaniak L.S., Nurenberg P., Leonard D., Browning J.D., Reingold J.S., Grundy S., Hobbs H.H., Dobbins R.L. Magnetic resonance spectroscopy to measure hepatic triglyceride content: prevalence of hepatic steatosis in the general population. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2005. 288. 462-468. doi.org/10.1152/ajpendo.00064.2004.
  80. Bonekamp S., Tang A., Mashhood A., Wolfson T., Changchien C., Middleton M.S., Clark L. et al. Spatial distribution of MRI-Determined hepatic proton density fat fraction in adults with nonalcoholic fatty liver disease. J. Magn. Reson. Imaging. 2014 Jun. 39(6). 1525-1532. doi: 10.1002/jmri.24321.
  81. Caussy C., Reeder S.B., Sirlin C.B., Loomba R. Noninvasive, Quantitative Assessment of Liver Fat by MRI-PDFF as an Endpoint in NASH Trials. Hepatology. 2018 Aug. 68(2). 763-772. doi: 10.1002/hep.29797. 
  82. Gu J., Liu S., Du S., Zhang Q., Xiao J., Dong Q., Xin Y. Diagnostic value of MRI-PDFF for hepatic steatosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease: a meta-analysis. Eur. Radiol. 2019 Jul. 29(7). 3564-3573. doi: 10.1007/s00330-019-06072-4. 
  83. Bedogni G., Bellentani S., Miglioli L., Masutti F., Passalacqua M., Castiglione A., Tiribelli C. The Fatty Liver Index: a simple and accurate predictor of hepatic steatosis in the general population. BMC Gastroenterol. 2006, Nov 2. 6. 33. doi: 10.1186/1471-230X-6-33. 
  84. Kotronen A., Peltonen M., Hakkarainen A., Sevastianova K., Bergholm R., Johansson L.M., Lundbom N. et al. Prediction of non-alcoholic fatty liver disease and liver fat using metabolic and genetic factors. Gastroenterology. 2009 Sep. 137(3). 865-872. doi: 10.1053/j.gastro.2009.06.005. 
  85. Lee J.H., Kim D., Kim H.J., Lee C.H., Yang J.I., Kim W., Kim Y.J. et al. Hepatic steatosis index: a simple screening tool reflecting nonalcoholic fatty liver disease. Dig. Liver Dis. 2010 Jul. 42(7). 503-508. doi: 10.1016/j.dld.2009.08.002. 
  86. Amato M.C., Giordano C., Galia M., Criscimanna A., Vitabile S., Midiri M., Galluzzo A. AlkaMeSy Study Group. Visceral Adiposity Index: a reliable indicator of visceral fat function associated with cardiometabolic risk. Diabetes Care. 2010 Apr. 33(4). 920-922. doi: 10.2337/dc09-1825. 
  87. Fedchuk L., Nascimbeni F., Pais R., Charlotte F., Housset C., Ratziu V. LIDO Study Group. Performance and limitations of steatosis biomarkers in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 2014 Nov. 40(10). 1209-1222. doi: 10.1111/apt.12963. 
  88. Dixon J.B., Bhathal P.S., O’Brien P.E. Nonalcoholic fatty liver disease: predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severely obese. Gastroenterology. 2001 Jul. 121(1). 91-100. doi: 10.1053/gast.2001.25540. PMID: 11438497.
  89. Byrne C.D., Patel J., Scorletti E., Targher G. Tests for diagnosing and monitoring non-alcoholic fatty liver disease in adults. BMJ. 2018, Jul 12. 362. k2734. doi: 10.1136/bmj.k2734. PMID: 30002017. 
  90. Lichtinghagen R., Pietsch D., Bantel H., Manns M.P., Brand K., Bahr M.J. The Enhanced Liver Fibrosis (ELF) score: normal values, influence factors and proposed cut-off values. J. Hepatol. 2013 Aug. 59(2). 236-242. doi: 10.1016/j.jhep.2013.03.016. 
  91. http://nafldscore.com
  92. Musso G., Gambino R., Cassader M., Pagano G. Meta-analysis: natural history of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and diagnostic accuracy of non-invasive tests for liver disease severity. Ann. Med. 2011 Dec. 43(8). 617-649. doi: 10.3109/07853890.2010.518623.
  93. Wieckowska A., McCullough A.J., Feldstein A.E. Noninvasive diagnosis and monitoring of nonalcoholic steatohepatitis: present and future. Hepatology. 2007 Aug. 46(2). 582-589. doi: 10.1002/hep.21768. PMID: 17661414.
  94. Zelber-Sagi S., Ratziu V., Oren R. Nutrition and physical activity in NAFLD: an overview of the epidemiological evidence. World J. Gastroenterol. 2011, Aug 7. 17(29). 3377-3389. doi: 10.3748/wjg.v17.i29.3377. 
  95. Petersen K.F., Dufour S., Befroy D., Lehrke M., Hendler R.E., Shulman G.I. Reversal of nonalcoholic hepatic steatosis, hepatic insulin resistance, and hyperglycemia by moderate weight reduction in patients with type 2 diabetes. Diabetes. 2005 Mar. 54(3). 603-608. doi: 10.2337/diabetes.54.3.603. 
  96. Vilar-Gomez E., Martinez-Perez Y., Calzadilla-Bertot L., Torres-Gonzalez A., Gra-Oramas B., Gonzalez-Fabian L., Friedman S.L. et al. Weight Loss Through Lifestyle Modification Significantly Reduces Features of Nonalcoholic Steatohepatitis. Gastroenterology. 2015 Aug. 149(2). 367-378. e5. quiz e14-5. doi: 10.1053/j.gastro.2015.04.005. 
  97. Adams L.A., Sanderson S., Lindor K.D., Angulo P. The histological course of nonalcoholic fatty liver disease: a longitudinal study of 103 patients with sequential liver biopsies. J. Hepatol. 2005 Jan. 42(1). 132-138. doi: 10.1016/j.jhep.2004.09.012. 
  98. Sanyal A.J., Friedman S.L., McCullough A.J., Dimick-Santos L. American Association for the Study of Liver Diseases; United States Food and Drug Administration. Challenges and opportunities in drug and biomarker development for nonalcoholic steatohepatitis: findings and recommendations from an American Association for the Study of Liver Diseases-U.S. Food and Drug Administration Joint Workshop. Hepatology. 2015 Apr. 61(4). 1392-1405. doi: 10.1002/hep.27678. 
  99. Singh S., Osna N.A., Kharbanda K.K. Treatment options for alcoholic and non-alcoholic fatty liver disease: A review. World J. Gastroenterol. 2017, Sep 28. 23(36). 6549-6570. doi: 10.3748/wjg.v23.i36.6549. 
  100. Loomba R., Lutchman G., Kleiner D.E., Ricks M., Feld J.J., Borg B.B., Modi A., Nagabhyru P., Sumner A.E., Liang T.J., Hoofnagle J.H. Clinical trial: pilot study of metformin for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis. Aliment. Pharmacol. Ther. 2009 Jan. 29(2). 172-182. doi: 10.1111/j.1365-2036.2008.03869.x. 
  101. Haukeland J.W., Konopski Z., Eggesbø H.B., von Volkmann H.L., Raschpichler G., Bjøro K., Haaland T., Løberg E.M., Birkeland K. Metformin in patients with non-alcoholic fatty liver disease: a randomized, controlled trial. Scand. J. Gastroenterol. 2009. 44(7). 853-860. doi: 10.1080/00365520902845268. 
  102. Yki-Järvinen H. Thiazolidinediones. N. Engl. J. Med. 2004, Sep 9. 351(11). 1106-1118. doi: 10.1056/NEJMra041001.
  103. Bajaj M., Suraamornkul S., Piper P., Hardies L.J., Glass L., Cersosimo E., Pratipanawatr T. et al. Decreased plasma adiponectin concentrations are closely related to hepatic fat content and hepatic insulin resistance in pioglitazone-treated type 2 diabetic patients. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. 89(1). 200-206. doi: 10.1210/jc.2003-031315. 
  104. Agarwal B., Lamba B.M.S., Sharma N., Tanwar M. Prevalence of non-alcoholic fatty liver disease in patients with prediabetes. International Journal of Endocrinology (Ukraine). 2021. 17(1). 35-40. doi: 10.22141/2224-0721.17.1.2021.226427.
  105. Ratziu V., Giral P., Jacqueminet S., Charlotte F., Hartemann-Heurtier A., Serfaty L., Podevin P. et al. LIDO Study Group. Rosiglitazone for nonalcoholic steatohepatitis: one-year results of the randomized placebo-controlled Fatty Liver Improvement with Rosiglitazone Therapy (FLIRT) Trial. Gastroenterology. 2008 Jul. 135(1). 100-110. doi: 10.1053/j.gastro.2008.03.078.
  106. Sanyal A.J., Chalasani N., Kowdley K.V., McCullough A., Diehl A.M., Bass N.M., Neuschwander-Tetri B.A. et al. NASH CRN. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N. Engl. J. Med. 2010, May 6. 362(18). 1675-1685. doi: 10.1056/NEJMoa0907929. 
  107. Miller E.R. 3rd, Pastor-Barriuso R., Dalal D., Riemersma R.A., Appel L.J., Guallar E. Meta-analysis: high-dosage vitamin E supplementation may increase all-cause mortality. Ann. Intern. Med. 2005, Jan 4. 142(1). 37-46. doi: 10.7326/0003-4819-142-1-200501040-00110. 
  108. Tushuizen M.E., Bunck M.C., Pouwels P.J., van Waesberghe J.H., Diamant M., Heine R.J. Incretin mimetics as a novel therapeutic option for hepatic steatosis. Liver Int. 2006 Oct. 26(8). 1015-1057. doi: 10.1111/j.1478-3231.2006.01315.x. PMID: 16953843.
  109. Balaban Y.H., Korkusuz P., Simsek H., Gokcan H., Gedikog–lu G., Pinar A., Hascelik G. et al. Dipeptidyl peptidase IV (DDP IV) in NASH patients. Ann. Hepatol. 2007 Oct-Dec. 6(4). 242-250. PMID: 18007554.
  110. Firneisz G., Varga T., Lengyel G., Fehér J., Ghyczy D., Wichmann B., Selmeci L., Tulassay Z., Rácz K., Somogyi A. Serum dipeptidyl peptidase-4 activity in insulin resistant patients with non-alcoholic fatty liver disease: a novel liver disease biomarker. PLoS One. 2010, Aug 18. 5(8). e12226. doi: 10.1371/journal.pone.0012226. 
  111. Baumeier C., Saussenthaler S., Kammel A., Jähnert M., Schlüter L., Hesse D., Canouil M. et al. Hepatic DPP4 DNA Methylation Associates With Fatty Liver. Diabetes. 2017 Jan. 66(1). 25-35. doi: 10.2337/db15-1716.
  112. Laurin J., Lindor K.D., Crippin J.S., Gossard A., Go–res G.J., Ludwig J., Rakela J., McGill D.B. Ursodeoxycholic acid or clofibrate in the treatment of non-alcohol-induced steatohepatitis: a pilot study. Hepatology. 1996 Jun. 23(6). 1464-1467. doi: 10.1002/hep.510230624. PMID: 8675165.
  113. Basaranoglu M., Acbay O., Sonsuz A. A controlled trial of gemfibrozil in the treatment of patients with nonalcoholic steatohepatitis. J. Hepatol. 1999 Aug. 31(2). 384. doi: 10.1016/s0168-8278(99)80243-8. PMID: 10453959.
  114. Duman D.G., Ozdemir F., Birben E., Keskin O., Ekşioğlu-Demiralp E., Celikel C., Kalayci O., Kalayci C. Effects of pentoxi–fylline on TNF-alpha production by peripheral blood mononuclear cells in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Dig. Dis. Sci. 2007 Oct. 52(10). 2520-2524. doi: 10.1007/s10620-006-9723-y. 
  115. Van Wagner L.B., Koppe S.W., Brunt E.M., Gottstein J., Gardikiotes K., Green R.M., Rinella M.E. Pentoxifylline for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: a randomized controlled trial. Ann. Hepatol. 2011 Jul-Sep. 10(3). 277-286. PMID: 21677329.
  116. Singh S., Khera R., Allen A.M., Murad M.H., Loomba R. Comparative effectiveness of pharmacological interventions for nonalcoholic steatohepatitis: A systematic review and network meta-analysis. Hepatology. 2015 Nov. 62(5). 1417-1432. doi: 10.1002/hep.27999. 
  117. Shiffman M., Freilich B., Vuppalanchi R., Watt K., Burgess G., Morris M., Sheedy B., Schiff E. LP37: A placebo-controlled, multicenter, double-blind, randomised trial of emricasan in subjects with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and raised transaminases. J. Hepatol. 2015. 62. 282.
  118. Ratziu V., Harrison S.A., Francque S., Bedossa P., Lehert P., Serfaty L., Romero-Gomez M. et al. GOLDEN-505 Investigator Study Group. Elafibranor, an Agonist of the Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-α and -δ, Induces Resolution of Nonalcoholic Steatohepatitis Without Fibrosis Worsening. Gastroenterology. 2016 May. 150(5). 1147-1159. e5. doi: 10.1053/j.gastro.2016.01.038. 
  119. Friedman S., Sanyal A., Goodman Z., Lefebvre E., Gottwald M., Fischer L., Ratziu V. Efficacy and safety study of cenicriviroc for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis in adult subjects with liver fibrosis: CENTAUR Phase 2b study design. Contemp. Clin. Trials. 2016 Mar. 47. 356-365. doi: 10.1016/j.cct.2016.02.012. 
  120. Neuschwander-Tetri B.A., Loomba R., Sanyal A.J., Lavine J.E., Van Natta M.L., Abdelmalek M.F., Chalasani N. et al. NASH Clinical Research Network. Farnesoid X nuclear receptor ligand obeticholic acid for non-cirrhotic, non-alcoholic steatohepatitis (FLINT): a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2015, Mar 14. 385(9972). 956-965. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61933-4. 
  121. Inagaki T. Research Perspectives on the Regulation and Physiological Functions of FGF21 and its Association with NAFLD. Front Endocrinol (Lausanne). 2015, Sep 23. 6. 147. doi: 10.3389/fendo.2015.00147. PMID: 26441837; PMCID: PMC4585294.
  122. Safadi R., Konikoff F.M., Mahamid M., Zelber-Sagi S., Halpern M., Gilat T., Oren R. FLORA Group. The fatty acid-bile acid conjugate Aramchol reduces liver fat content in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2014 Dec. 12(12). 2085-2091.e1. doi: 10.1016/j.cgh.2014.04.038. 
  123. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01672866
  124. Colak Y., Ozturk O., Senates E., Tuncer I., Yorulmaz E., Adali G., Doganay L., Enc F.Y. SIRT1 as a potential therapeutic target for treatment of nonalcoholic fatty liver disease. Med. Sci. Monit. 2011 May. 17(5). HY5-9. doi: 10.12659/msm.881749. 
  125. Stephen S., Baranova A., Younossi Z.M. Nonalcoholic fatty liver disease and bariatric surgery. Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2012 Apr. 6(2). 163-171. doi: 10.1586/egh.11.97. PMID: 22375522.
  126. Charlton M., Kasparova P., Weston S., Lindor K., Maor-Kendler Y., Wiesner R.H., Rosen C.B., Batts K.P. Frequency of nonalcoholic steatohepatitis as a cause of advanced liver disease. Liver Transpl. 2001 Jul. 7(7). 608-614. doi: 10.1053/jlts.2001.25453.

Вернуться к номеру