Журнал «» Том 14, №3, 2021
Вернуться к номеру
Небіар® Плюс: нові можливості комбінованої терапії артеріальної гіпертензії
Авторы: Тетяна Чистик
Рубрики: Кардиология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Артеріальна гіпертензія (АГ) є однією з провідних медико-соціальних проблем у всьому світі, тому що значною мірою визначає високу смертність осіб працездатного віку й інвалідність від серцево-судинних і цереброваскулярних захворювань [1]. Поширеність АГ у Європі перебуває в діапазоні 30–45 % від загальної популяції, у США і Канаді — 28 і 27 % відповідно [34].
В Україні зареєстровано понад 12,1 млн хворих на АГ, що становить 32,2 % дорослого населення. При аналізі структури АГ за рівнями артеріального тиску (АТ) у 1/2 діагностовано АГ 1-го ступеня, у 1/3 — 2-го ступеня і в 1/6 — 3-го ступеня [3]. Поширеність АГ збільшується з віком. Не менше за 60 % осіб віком старше від 60–65 років мають підвищений артеріальний тиск або отримують антигіпертензивну терапію. Серед осіб віком 55–65 років імовірність розвитку АГ, за даними Фремінгемського дослідження, становить понад 90 % [3].
Артеріальна гіпертензія є фактором ризику серцево-судинних ускладнень. При підвищенні систолічного артеріального тиску на кожні 10 мм рт.ст. ризик серцево-судинних ускладнень збільшується на 30–40 %. При стійкому підвищенні діастолічного АТ на 5 мм рт.ст. ризик мозкового інсульту збільшується на 34 %, а інфаркту міокарда — на 21 %. При підвищенні діастолічного АТ на 10 мм рт.ст. ризик зростає до 56 і 37 % відповідно [4, 6]. Водночас доведено, що досягнення цільового рівня артеріального тиску забезпечує зниження загальної смертності на 27 %, а життєзагрозливих серцево-судинних подій — на 25 % серед осіб старшого й середнього віку [5].
Для досягнення цільового рівня АТ < 140/90 мм рт.ст. необхідне призначення антигіпертензивної терапії, яка, згідно з рекомендаціями ESH/ESC 2018, повинна починатися з комбінації двох препаратів, переважно в одній таблетці [7].
Місце комбінованої терапії в рекомендаціях Європейського товариства кардіологів і Європейського товариства з артеріальної гіпертензії (ESH/ESC 2018) та в американських рекомендаціях (АСС/АНА 2017)
Для базової антигіпертензивної терапії ESH/ESC 2018 рекомендують 5 класів препаратів: інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (іАПФ), блокатори рецепторів ангіотензину II, блокатори β-адренорецепторів (β-АБ), антагоністи кальцію та діуретики (тіазидні й тіазидоподібні) (IA).
У рекомендаціях ESH/ESC 2018 антигіпертензивну терапію при неускладненій АГ пропонується починати з комбінації двох лікарських препаратів, переважно у вигляді фіксованої комбінації, вже на етапі стартової терапії. Монотерапія вважається прийнятною як початкова терапія для пацієнтів низького ризику з АГ 1-го ступеня і пацієнтів старечого віку (> 80 років), а також для пацієнтів зі старечою астенією незалежно від хронологічного віку [8].
АСС/АНА 2017 також рекомендують у дорослих пацієнтів з АГ 2-го ступеня і середнім АТ на ≥ 20/10 мм рт.ст. вище від цільового призначати антигіпертензивну терапію двома препаратами різних класів з першого ряду у вигляді або окремих засобів, або фіксованої комбінації [9]. Монотерапія АГ доцільна у хворих з АГ 1-го ступеня з подальшою титрацією дози або додаванням інших препаратів для досягнення цільового АТ [9].
Незаперечною перевагою комбінованої антигіпертензивної терапії є можливість одночасного впливу на декілька патогенетичних механізмів формування та прогресування АГ, що сприяє досягненню цільового рівня АТ невисокими дозами обох лікарських засобів при меншій кількості побічних ефектів. Призначення комбінованої антигіпертензивної терапії дозволяє уникнути ефекту «вислизання», забезпечує найбільш дієву органопротекцію та дозволяє знизити ризик серцево-судинних ускладнень [10].
І в європейських, і в американських рекомендаціях наголошено на тому, що прийом фіксованих комбінацій має перевагу у зв’язку зі збільшенням прихильності до терапії [8, 9]. Це обумовлено здатністю комбінованої терапії зменшувати частоту прийому препаратів, кількість відвідувань лікаря, час, необхідний для підбору ефективного режиму, вартість лікування, що значно підвищує прихильність пацієнта до лікування і, отже, покращує клінічні результати АГ [12].
Сьогодні експерти ESH/ESC 2018 і ASH/ISH 2017 для лікування АГ рекомендують [12, 13] такі комбінації антигіпертензивних препаратів: інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту + діуретик; блокатор рецепторів ангіотензину + діуретик; блокатор кальцієвих каналів (БКК) + діуретик; ІАПФ + БКК; β-адреноблокатор + діуретик.
У рекомендаціях ESH/ESC 2018 [8] підкреслюється, що призначення комбінації β-адреноблокатор + діуретик має особливе значення в пацієнтів із серцевою недостатністю, стенокардією, перенесеним інфарктом міокарда, тахісистолією, фібриляцією передсердь, у молодих жінок, які планують вагітність. В американських рекомендаціях прописано, що комбінація β-адреноблокатора й тіазидного діуретика також є найкращою у хворих з АГ і патологією грудного відділу аорти [9].
Серед препаратів групи β-адреноблокаторів європейські й американські експерти рекомендують робити вибір на користь вазодилатуючих β-адреноблокаторів, таких як небіволол, карведилол, целіпролол. Їх комбінація з тіазидними діуретиками дає виражений антигіпертензивний ефект. Крім того, комбінація небівололу й гідрохлортіазиду (ГХТЗ) є метаболічно нейтральною, що дозволяє використовувати її навіть у пацієнтів з метаболічним синдромом і цукровим діабетом [13].
Комбінація небівололу й гідрохлортіазиду — раціональний вибір антигіпертензивної терапії
Небіволол — β-адреноблокатор третього покоління, що має найбільш високу селективність серед наявних на сьогодні β-АБ. Його селективність до β1-адренорецепторів у 321 раз вище, ніж до β2-адренорецепторів [17]. При експериментальному дослідженні індексу β1-селективності ряду β-АБ встановлено, що в небівололу цей показник становив 1 : 360, у целіпрололу — 1 : 72, у метопрололу — 1 : 20–25 і в атенололу — 1 : 15–35 [18].
Небіволол являє собою рацемат, що складається з 2 енантіомерів — D-небівололу і L-небівололу, кожен з яких має власний механізм дії. D-небіволол забезпечує високу β1-селективність і тривалу дію препарату. L-небіволол дає вазодилатуючий ефект [19]. Він реалізується внаслідок вивільнення ендотеліального вазодилатуючого фактора (NO) за рахунок індукції експресії NO-синтази [20–22]. Продукований ендотелієм гіперполяризуючий фактор сприяє відкриттю калієвих каналів, активації Na+/K+-АТФази й розвитку гіперполяризації гладком’язових клітин судини. У результаті зменшується надходження іонів кальцію через кальцієві канали та збільшується їх надходження в саркоплазматичний ретикулум, а також посилюється виведення кальцію з клітини. Саме цей біохімічний ланцюжок забезпечує ефект вазодилатації [23].
Поєднання двох механізмів дії небівололу — антагонізм щодо β-блокаторів і NO-опосередкована вазодилатація — підсилює ефективність препарату щодо зниження артеріального тиску [13].
Підтверджено антиоксидантні властивості небівололу, що відіграє роль модулятора окисного стану судинної стінки, зменшує схильність ліпідів низької щільності до окислення, головним чином через NO-стимулюючу активність. Уже в дозі 5 мг/добу небіволол здатний запобігати системному окислювальному стресу, знижуючи в плазмі крові концентрацію гідропероксидів, окислених ліпідів низької щільності, 8-ізопростаноїдів і малонового діальдегіду [24, 25]. Антиоксидантні властивості небівололу в поєднанні з хорошим контролем АТ зменшують імовірність розриву «молодої» атероми, що формується в пацієнта з АГ, а отже, знижують ризик серцево-судинних подій.
Доведено відсутність негативного впливу небівололу, а в окремих дослідженнях навіть показано його сприятливу дію на вуглеводний і ліпідний обмін. Так, небіволол, знижуючи загальний периферичний опір судин і збільшуючи периферичну циркуляцію, сприяє посиленню активності периферичної ліпопротеїнліпази з подальшими антиатерогенними зрушеннями в системі ліпідного транспорту. У хворих на АГ і пацієнтів з комбінацією АГ і цукровим діабетом 2-го типу відзначалося зниження в крові тригліцеридів і загального холестерину [26]. Також виявлено, що небіволол, на відміну від інших β-блокаторів, не спричиняє інсулінорезистентності, гіперінсулінемії і цукрового діабету [27].
Для посилення антигіпертензивного ефекту й досягнення контролю АТ небіволол комбінується з тіазидним діуретиком — гідрохлортіазидом [12, 13]. Гідрохлортіазид впливає на ниркові тубулярні механізми реабсорбції електролітів, безпосередньо підвищуючи виведення іонів натрію і хлориду в приблизно рівних кількостях. Зниження артеріального тиску при його застосуванні здійснюється за рахунок зменшення об’єму циркулюючої крові, зміни реактивності судинної стінки, зниження пресорного впливу судинозвужувальних лікарських засобів і посилення депресорного впливу на ганглії [30].
Раціональність комбінації небіволол + гідрохлортіазид обумовлена взаємним потенціюванням гіпотензивного ефекту цих препаратів, що діють на різні патогенетичні механізми АГ [14, 15]. У результаті за антигіпертензивною дією і вазодилатуючим ефектом комбінація небіволол + гідрохлортіазид перевершує монотерапію небівололом.
У складі комбінації небівололу й гідрохлортіазиду кожен гіпотензивний препарат гальмує контррегуляторні механізми, що запускаються дією іншого препарату і зменшують його ефективність. Так, небіволол ефективно знижує артеріальний тиск, але при цьому активує такі контррегуляторні механізми, як затримка натрію і підвищення тонусу периферичних судин, що контролюється призначенням гідрохлортіазиду. Зниження об’єму циркулюючої рідини внаслідок салуретичної дії гідрохлортіазиду призводить до збільшення активності реніну плазми, що нейтралізується дією небівололу.
Комбінована терапія АГ з використанням небівололу й гідрохлортіазиду більш ефективно (порівняно з монотерапією) запобігає ураженню органів-мішеней і зменшує частоту серцево-судинних ускладнень. Призначення раціональної комбінації гіпотензивних препаратів дозволяє швидше досягати цільових цифр АТ, краще контролювати артеріальний тиск протягом доби, що особливо важливо в пацієнтів високого ризику, які мають супутні серцево-судинні або ниркові захворювання, цукровий діабет [12].
Небіар Плюс®, таблетки, виробництва АТ «Київмедпрепарат» (корпорація «Артеріум», Україна) — ефективний і безпечний контроль артеріального тиску в пацієнтів з артеріальною гіпертензією
Небіар Плюс® 5/12,5 (корпорація «Артеріум») являє собою фіксовану комбінацію 5 мг небівололу, селективного антагоніста β-рецепторів, і 12,5 мг гідрохлортіазиду. Комбінація цих препаратів чинить адитивний антигіпертензивний ефект і знижує артеріальний тиск більшою мірою, ніж небіволол, що дозволяє досягти цільового АТ у більшої кількості пацієнтів.
При цьому дана комбінація є метаболічно нейтральною і економічно доступною для широкого кола осіб, які страждають від АГ. Ефективність і безпечність застосування фіксованої комбінації небівололу/гідрохлортіазиду (Небіар Плюс®) доведена в низці клінічних досліджень [32, 33].
У порівняльному дослідженні, проведеному Y. Lacourcière et al. [28], оцінювалася антигіпертензивна ефективність небівололу, гідрохлортіазиду і комбінації небіволол/гідрохлортіазид. У ньому взяли участь 240 пацієнтів, які мали у денний час АТ > 140/90 мм рт.ст., рандомізовані в групи прийому небівололу (5 або 10 мг), гідрохлортіазиду (12,5 або 25 мг) і небівололу/гідрохлортіазиду (5/12,5 мг). Курс лікування становив 12 тижнів.
Результати дослідження продемонстрували, що небіволол у дозі 5 і 10 мг дає більш виражений гіпотензивний ефект, ніж гідрохлортіазид. Однак більшу ефективність протягом 24 годин продемонструвала комбінація небіволол/гідрохлортіазид 5/12,5 мг. Автори дослідження дійшли висновку, що небіволол у вигляді монотерапії або в комбінації з низькою дозою гідрохлортіазиду ефективний для зниження добового артеріального тиску в пацієнтів з амбулаторною гіпертензією.
У дослідженні, проведеному E. Malacco et al. (2008) за участю 233 пацієнтів з артеріальною гіпертензією, порівнювалася ефективність небівололу й комбінації небіволол/гідрохлортіазид, а також їх вплив на вуглеводний і ліпідний профіль. Після повного клініко-лабораторного обстеження пацієнтам був призначений небіволол у дозі 5 мг/день. Через 1 місяць тим учасникам дослідження, в яких не нормалізувався рівень артеріального тиску, був додатково призначений гідрохлортіазид у дозі 12,5 мг на день. Ще через місяць в тих пацієнтів, у яких АТ не нормалізувався, доза небівололу збільшувалася до 10 мг, далі до нього додавали гідрохлортіазид у дозі 25 мг на день. Усі учасники дослідження проходили повне клініко-лабораторне обстеження 1 раз на місяць протягом наступних 5 місяців [29].
Результати дослідження показали, що призначення небівололу 5 мг на день дозволяє досягти цільового АТ у 74 % пацієнтів, небівололу 10 мг — у 80 %, небівололу 5 мг/гідрохлортіазиду 12,5 мг — у 81 % і небівололу 10 мг/гідрохлортіазиду 25 мг — у 88 % хворих. На думку автора, це свідчить про те, що комбінація небіволол/гідрохлортіазид забезпечує більш ефективне зниження й контроль артеріального тиску порівняно з небівололом.
При визначенні рівня глюкози, загального холестерину й ліпопротеїдів низької щільності [31] до і після проведеного лікування відзначалося зниження рівня глюкози на 26 %. Значущих змін інших лабораторних показників виявлено не було.
В іншому дослідженні E. Malacco et al. (2010) вивчалися ефективність і безпека комбінації небівололу з гідрохлортіазидом при лікуванні артеріальної гіпертензії в літніх осіб і пацієнтів з діабетом у реальній клінічній практиці [30]. Для аналізу були відібрані дані осіб похилого віку (> 70 років), а також пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу, які брали участь у п’яти неінтервенційних дослідженнях, що тривали не менше від 12 тижнів, і отримували комбінацію 5 мг небівололу і 12,5 мг гідрохлортіазиду (усього 86 пацієнтів). Позитивною відповіддю на лікування вважалося зниження систолічного артеріального тиску не менше ніж на 20 мм рт.ст. і/або діастолічного АТ не менше ніж на 10 мм рт.ст.
При застосуванні даної комбінації відзначене виражене й статистично вірогідне зниження систолічного (–22,5 ± 13,5 мм рт.ст.; p < 0,0001) і діастолічного (–11,8 ± 7,9 мм рт.ст.; p < 0,0001) АТ порівняно з вихідними рівнями. Позитивна відповідь на лікування відзначена у 81,4 % пацієнтів (у тому числі в 75 % осіб похилого віку і 83,3 % пацієнтів із цукровим діабетом). При цьому ніяких клінічно значущих змін лабораторних показників виявлено не було.
У 2011 році були опубліковані результати дослідження NINFE, метою якого було вивчення ефективності комбінацій препаратів ірбесартан + ГХТЗ і небіволол + ГХТЗ у пацієнтів з артеріальною гіпертензією [32]. У цьому подвійному сліпому дослідженні оцінювалися такі показники, як вплив на жорсткість судинної стінки, ендотеліальну функцію судин і центральні гемодинамічні показники.
65 пацієнтів були рандомізовані в групи, перша з яких отримувала ірбесартан 150 мг + ГХТЗ 12,5 мг на добу, друга — небіволол 5 мг + ГХТЗ 12,5 мг на добу протягом 8 тижнів. Було виявлено, що небіволол є не менш ефективним щодо покращання ендотеліальної функції, нормалізації показників центральної гемодинаміки і впливу на жорсткість судинної стінки, ніж представник групи сартанів. При цьому визначався ефект саме комбінації небівололу з гідрохлортіазидом, яка показала себе як безпечна сполука, що забезпечувала ефективні показники зниження артеріального тиску.
Одним із найбільших клінічних досліджень ефективності небівололу стало дослідження SENIORS [33]. Ретроспективний аналіз даних цього дослідження, в якому оцінювався ефект від лікування пацієнтів з артеріальною гіпертензією і серцевою недостатністю, показав, що терапія за схемою небіволол + гідрохлортіазид, так само як і монотерапія небівололом, не викликає ніяких клінічно або статистично значущих змін у рівні холестерину, тригліцеридів або глюкози у плазмі крові. Ці дані стосувалися як пацієнтів без цукрового діабету, так і тих, у кого були порушення толерантності до глюкози на початку лікування.
Завдяки отриманим даним надалі проводилися масштабні дослідження, що доводили відсутність негативного впливу терапії гідрохлортіазидом при його поєднанні з небівололом. Зокрема, великий метааналіз проводився на базі даних восьми досліджень, загальна кількість пацієнтів у ньому становила понад 57 тис. осіб. Ретроспективно було відзначено, що застосування даної комбінації не сприяло виникненню цукрового діабету та не погіршувало стан вуглеводного обміну, при цьому зберігався значний гіпотензивний ефект.
Отже, можна з упевненістю сказати, що безпека й ефективність комбінованого лікування небівололом/гідрохлортіазидом хворих на артеріальну гіпертензію підтверджується масштабними клінічними дослідженнями, які демонструють більшу антигіпертензивну ефективність і метаболічну нейтральність комбінації порівняно з небівололом, що дозволяє застосовувати Небіар® Плюс у пацієнтів з АГ і інсулінорезистентністю, цукровим діабетом. Призначення Небіар® має бути розглянуте в пацієнтів із серцевою недостатністю й ішемічною хворобою серця.
Також слід зазначити, що Небіар® Плюс і Небіар® виробництва АТ «Київмедпрепарат» (корпорація «Артеріум») порівнянні за ціною. Це дозволяє зробити вибір на користь монотерапії або комбінованої терапії тільки на підставі їх ефективності й показань до призначення, а не з огляду на економічну доцільність. Небіар® Плюс і Небіар® застосовуються 1 раз на добу, що значно збільшує прихильність пацієнтів до терапії і покращує прогноз захворювання.
Висновки
— Артеріальна гіпертензія є однією з провідних медико-соціальних проблем у всьому світі, що пов’язано з її значною поширеністю, високою інвалідизацією і смертністю від серцево-судинних подій.
— ESH/ESC 2018 і АСС/АНА 2017 рекомендують пацієнтам з АГ починати лікування з комбінації двох лікарських препаратів, переважно у вигляді фіксованої комбінації. Комбінація небіволол/гідрохлортіазид в одній таблетці чинить виражений антигіпертензивний і вазодилатуючий ефект, що перевершує ефект монотерапії кожним із препаратів.
— Комбінація небіволол/гідрохлортіазид (Небіар® Плюс) є метаболічно нейтральною, що обґрунтовує її застосування в пацієнтів з АГ і метаболічним синдромом, інсулінорезистентністю, цукровим діабетом.
— Безпека й ефективність комбінованого лікування небівололом/гідрохлортіазидом (Небіар® Плюс) у хворих на артеріальну гіпертензію підтверджується масштабними клінічними дослідженнями, що демонструють більшу антигіпертензивну ефективність і метаболічну нейтральність комбінації порівняно з монотерапією небівололом, гідрохлортіазидом.
— Небіар® Плюс і Небіар® порівнянні за ціною. Це дозволяє зробити вибір на користь монотерапії або комбінованої терапії тільки на підставі їх ефективності та показань до призначення, а не з огляду на економічну доцільність.
Список литературы
1. Ащеулова Т.В., Амбросова Т.Н., Смирнова В.И. Основные симптомы и синдромы при гипертонической болезни и симптоматических артериальных гипертензиях. Харьков: ХНМУ, 2016.
2. European Society of Hypertension-European of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J. Hypertens. 2013. Vol. 31. № 7. P. 1281-1357.
3. Эпидемиология артериальной гипертензии. https://studfile.net/preview/5586129/page:2/
4. Lawes C.M., Vander Hoorn S., Law M.R. et al. Blood pressure and the global burden of disease 2000. Part 1: estimates of blood pressure levels. J. Hypertens. 2006. № 24(3). Р. 413-22.
5. Wright J.T.; SPRINT Research Group. A randomaized trial of inensive versus standard blood-pressure control. N. Eng. J. Med. 2015. № 373(22). Р. 2103-2116.
6. Сиренко Ю.Н. Гипертоническая болезнь и артериальная гипертензия. http://www.mif-ua.com/media/uploads/reading_books_pdf/k01192.pdf
7. Diagnosis and treatment of arterial hypertension. National recommendations (fourth revision). Systemic hypertension. 2010. № 3. Р. 5-26.
8. Williams B., Mancia G., Spiering W. et al.; ESC Scientific Document Group 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur. Heart J. 2018. № 39(33). Р. 3021-3104. doi: 10.1093/eurheartj/ehy339.
9. Whelton P.K., Carey R.M., Aronow W.S. et al.; 2017. ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Hypertension. 2018. № 71(6). Р. е13-115. doi: 10.1161/HYP.0000000000000065.
10. Морозова Т.Е., Андреев С.С. Фиксированные комбинации в лечении артериальной гипертензии — реальный путь улучшения контроля артериального давления. Системные гипертензии. 2015. № 3. С. 25-29.
11. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al.; Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. National Heart, Lung, and Blood Institute; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee (2003). Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension. 2003. № 42(6). Р. 1206-1252.
12. Namba T., Masaki N., Matsuo Y., Sato A., Kimura T., Horii S. et al. Arterial stiffnessis significantly associated with left ventricular diastolic dysfunction in patients with cardiovascular disease. Int. Heart J. 2016. № 57(6). Р. 729-735.
13. Куприненко Н. Метаболический профиль небиволола и его место в лечении больных артериальной гипертензией. Внутренняя медицина. 2007. № 3(3).
14. Семенов А.В., Кукес В.Г. Клинико-фармакологические аспекты применения бисопролола. Русский медицинский журнал. 2007. Т. 15. № 15. С. 1145-1150.
15. Кобалава Ж.Д., Виллевальде С.В. Диуретики — краеугольный камень современной антигипертензивной терапии. Артериальная гипертензия. 2005. № 11(4).
16. Law M.R., Wald N.J., Morris J.K., Jordan R.E. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials. BMJ. 2003. № 326. Р. 1427-1443.
17. Colasanti M., Hisanori S. The dual personality of NO. TIPS. 2000. № 21. Р. 249-252.
18. Cleophas T.J. Experimental evidence of selective antagonistic action of nebivolol on β-1-adrenergic receptors. J. Clin. Med. 1998. № 2. Р. 2-25.
19. Bristow M.R., Nelson P., Minobe W., Johnson C. P-121: Characterization of β1-adrenergic receptor selectivity of nebivolol and various other beta-blockers in human myocardium. Am. J. Hypertens. 2005. № 18(S4). Р. 51A-52A.
20. De Nigris F., Mancini F.P., Balestrieri M.L. et al. Therapeutic dose of nebivolol, a nitric oxide-releasing beta-blocker, reduces atherosclerosis in cholesterol-fed rabbits. Nitric Oxide. 2008. Vol. 19. № 1. P. 57-63.
21. Feng M.G., Prieto M.C., Navar L.G. Nebivolol-induced vasodilation of renal afferent arterioles involves β3-adrenergic receptor and nitric oxide synthase activation. Am. J. Physiol. 2012. Vol. 303. № 5. P. F775-782.
22. Galderisi M., D᾽Errico A. Beta-blockers and coronary flow reserve: the importance of a vasodilatory action. Drugs. 2008. Vol. 68. № 5. P. 579-590.
23. Piriou N., Audigane L., Tran Quang T. et al. Differential effects of nebivolol and bisoprolol in early treatment of acute myocardial infarction in rats. https://spo.escardio.org/eslides/view.aspx?eevtid=24&fp=4353.
24. Troost R., Schwedhelm E., Rojczyk S. et al. Nebivolol decrease systemic oxidative stress in healthy volunteers. Br. J. Clin. Pharmacol. 2000. Vol. 50. P. 377-379.
25. Fratta Passini A., Garbin U., Nava M.C. et al. Nebivolol decrease oxidative stress in essential hypertensive patients and increases nitric oxide by reducing its oxidative inactivation. J. Hypertens. 2005. Vol. 23. P. 589-596.
26. Von Fallois J., Faulhaber H.D. Nebivolol, a beta-blocker of 3rd gene ration: modern therapy of arterial hypertension. Results of a multicenter observation study. Schweiz. Rundsch. Med. Prax. 2001. Vol. 90. P. 435-441.
27. Schmidt А.С., Graf С., Brixius K., Scholze J. Blood pressure-lowering effect of nebivolol in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus. The YESTONO Study. Clin. Drug Invest. 2007. Vol. 27. P. 841-849.
28. Lacourcière Y., Lefebvre J., Poirier L., Archambault F., Arnott W. Treatment of ambulatory hypertensives with nebivolol or hydrochlorothiazide alone and in combination. A randomized, double-blind, placebo-controlled, factorial-design trial. Am. J. Hypertens. 1994 Feb. № 7(2). Р. 137-45.
29. Malacco Е. Nebivolol/Hydrochlorothiazide. A New Fixed-Dose Combination for Effective Simplified Antihypertensive Therapy. High Blood Press. Cardiovasc. Prev. 2008. № 15(2). Р. 75-84.
30. Malacco E. Nebivolol/hydrochlorothiazide (HCTZ) combination in patients with essential hypertension: a pooled analysis from five non-interventional studies with a focus on diabetic and elderly patients. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2010 May. № 14(5). Р. 427-34.
31. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Комбинированная терапия артериальной гипертонии. М.: Медиа Медика, 2007.
32. Vitale C., Marazzi G., Iellamo F., Spoletini I. et al. Effects of nebivolol or irbesartan in combination with hydrochlorothiazide on vascular functions in newly-diagnosed hypertensive patients: the NINFE (Nebivololo, Irbesartan Nella Funzione Endoteliale) study. Int. J. Cardiol. 2012. Vol. 155(2). P. 279-284.
33. Flather M.D., Shibata M.C., Coats A.J. et al. Rando-mized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patient with heart failure (SENIORS). Eur. Heart J. 2005. Vol. 26. P. 215-225.
34. Синькова Г.М. Эпидемиология артериальной гипертензии. https://cyberleninka.ru/article/n/epidemiologiya-arterialnoy-gipertenzii.