Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



UkrainePediatricGlobal

UkrainePediatricGlobal

Журнал "Здоров`я дитини" Том 16, №4, 2021

Повернутися до номеру

Регуляція вмісту мікроРНК. Частина 1. Редагування мікроРНК. Тайлінг мікроРНК

Автори: Абатуров О.Є., Бабич В.Л.
Дніпровський державний медичний університет, м. Дніпро, Україна

Рубрики: Педіатрія/Неонатологія

Розділи: Довідник фахівця

Версія для друку


Резюме

У науковому огляді наведено процеси регуляції вмісту мікроРНК. Для написання статті здійснювався пошук інформації з використанням баз даних Scopus, Web of Science, MedLine, PubMed, Google Scholar, EMBASE, Global Health, The Cochrane Library, CyberLeninka. У статті наведена характеристика процесів редагування мікроРНК та тайлінгу мікроРНК, що регулюють вміст мікроРНК за рахунок контролю над транскрипцією. Підкреслено, що редагування є найважливішим механізмом посттранскрипційної регуляції ­мікроРНК та відбувається за допомогою РНК-специфічної аденозиндезамінази. У статті відображено, що редагування призводить до зміни вторинної структури молекули мікроРНК і девіації процесу дозрівання ­мікроРНК. Наведено, що тайлінг мікроРНК являє собою посттранскрипційне подовження хвоста молекули за рахунок додавання нуклеотидів до 3’-кінця РНК. Розкрито, що уридинілірування є значно поширеним посттранскрипційним процесом, що регулює експресію генів. На прикладі родини miR let-7, які пригнічують проліферацію і сприяють диференціюванню клітин, продемонстровано вплив уридинілірування на біогенез ­мікроРНК. Установлено, що інший тип тайлінгу мікроРНК, а саме аденілірування найчастіше сприяє стабілізації молекули, але в деяких випадках може призвести і до деградації мікроРНК. Таким чином, регуляція вмісту мікроРНК здійснюється за допомогою редагування мікроРНК, тайлінгу мікроРНК. За рахунок редагування відбуваються зміна вторинної структури молекули мікроРНК і девіація процесу дозрівання мікроРНК. Тайлінг мікроРНК являє собою посттранскрипційне подовження хвоста молекули за рахунок додавання нуклеотидів до 3’-кінця РНК за допомогою поліуридинілірування або поліаденірування. Уридинілірування впливає на процесинг і деградацію попередників мікроРНК із різними молекулярними наслідками, які в деяких випадках сприяють розвитку захворювань.

This scientific review presents the processes of regulation of miRNA content. To write the article, information was searched using Scopus, Web of Science, MedLine, PubMed, Google Scholar, EMBASE, Global Health, The Cochrane Library, CyberLeninka databases. The article presents the characteristics of the processes of microRNA editing and microRNA tailing, which regulate the content of microRNA through the transcription control. It is emphasized that editing is the most important mechanism of posttranscriptional regulation of microRNA that occurs with the help of RNA-specific adenosine deaminase. The article shows that editing leads to a change in the secondary structure of the microRNA mo­lecule and the deviation of the process of microRNA maturation. It is shown that microRNA tailing is a posttranscriptional elongation of the tail of the molecule by adding nucleotides to the 3’-end of RNA. It has been found that uridinylation is a very common posttranscriptional process that regulates gene expression. The effect of uridinylation on microRNA biogenesis has been demonstrated on the example of the miR let-7 family, which inhibits proliferation and promotes cell differentiation. It has been established that another type of microRNA tailing, namely adeny­lation, most often contri­butes to the stabilization of the molecule, but in some cases can lead to microRNA degradation. Thus, the regulation of miRNA content is carried out by editing miRNA, microRNA tailing. Due to editing, the secondary structure of the microRNA molecule changes and the microRNA maturation process deviates. MicroRNA tailing is a post-transcriptional elongation of the tail of the molecule by ad­ding nucleotides to the 3’-end of RNA by polyuridinylation or poly­a­denylation. Uridinylation affects the processing and degradation of miRNA precursors with different molecular effects, which in some cases contribute to the development of diseases.


Ключові слова

мікроРНК; редагування мікроРНК; тайлінг мікроРНК; огляд

microRNA (miRNA, miR); еditing miRNA; tailing miRNA; review

Вступ

Регуляція вмісту мікроРНК здійснюється за рахунок контролю над транскрипцією за допомогою редагування мікроРНК, тайлінгу (уридинілірування, аденілірування) мікроРНК і деградації мікроРНК [4, 36].
У регуляції експресії мікроРНК беруть участь численні молекулярні механізми: епігенетичні, транспортні, полімеразні, механізми забезпечення факторами транскрипції, сплайсингу та інші, що задіяні в процесі транскрипції РНК.

Редагування мікроРНК

Найважливішим механізмом посттранскрипційної регуляції мікроРНК є РНК-редагування [26, 32]. РНК-специфічна аденозиндезаміназа (adenosine deaminase, RNA-specific — ADAR) за рахунок гідролітичного дезамінування може перетворювати аденозин молекули прі-мікроРНК, можливо, і пре-мікроРНК, в інозин (A-to-I) (рис. 1) [6, 19, 23, 28].
Сьогодні в людини ідентифіковані три представники родини РНК-специфічних аденозиндезаміназ — ADAR1, ADAR2 і ADAR3 [30]. Деякі сайти молекули РНК редагуються тільки ADAR1 або тільки ADAR2, тоді як інші сайти однаково добре редагуються обома протеїнами [17].
МікроРНК, які піддаються редагуванню A-to-I, наведені в табл. 1. 
Інозин може утворювати нуклеотидну пару із цитидину, ніби той є гуанозином. Редагування призводить до зміни вторинної структури молекули мікроРНК і девіації процесу дозрівання мікроРНК (рис. 2) [21]. 
Переважна більшість сайтів редагування A-to-I людини розташована в кодуючих ділянках. Дослідження з використанням методу CLIP (Cross Link Immunoрrecipitation)-Seq показало, що близько 15 % сайтів зв’язування ADAR розташовані в non-Alu-регіонах, що підкреслює роль редагування в посттранскрипційній регуляції експресії мікроРНК [1].
Редагування ADAR може призвести до блокування розщеплення прі-мікроРНК протеїном Drosha і деградації відредагованого транскрипту рибонуклеазою Tudor-SN. Редагування ADAR також може блокувати процесинг протеїном Dicer, викликаючи накопичення відредагованої пре-мікроРНК. Вважають, що 16 % прі-мікроРНК людини відредаговані протеїном ADAR [4].
РНК-специфічні аденозиндезамінази, крім редагування A-to-I послідовності молекули мікроРНК або молекули мРНК, також беруть участь у регуляції процесингу мікроРНК. Продемонстровано, що протеїн ADAR1 утворює комплекс із DGCR8, перешкоджаючи формуванню комплексу DGCR8-DROSHA і, як наслідок, пригнічуючи процесинг прі-мікроРНК у пре-мікроРНК. З іншого боку, ADAR1 сприяє Dicer-залежному розщепленню пре-мікроРНК, що призводить до збільшення генерації зрілих форм мікроРНК [1, 23, 24]. Таким чином, аденозиндезамінази ADAR беруть участь у глобальній модуляції синтезу мікроРНК.
Редагування A-to-I послідовності молекули деяких мікроРНК впливає на розвиток ГЦК. Зокрема, показано, що в тканині ГЦК спостерігається підвищена експресія протеїну ADAR2. Посилене редагування A-to-I аденозиндезамінази ADAR2 послідовності молекули pre-miR-214 призводить до зниження рівня представництва зрілих форм miR-214, що обумовлює збільшення активності експресії онкогена родини RAS-протеїну Rab15 [18].

Тайлінг мікроРНК

Тайлінг мікроРНК являє собою посттранскрипційне подовження хвоста молекули за рахунок додавання нуклеотидів до 3’-кінця РНК. При тайлінгу мікроРНК відбувається приєднання декількох залишків уридинмонофосфату (поліуридинілірування) або аденозинмонофосфату (поліаденірування) до хвоста молекули мікроРНК [14, 34]. Високоасоційовані як біохімічно, так й еволюційно процеси уридинілірування й аденілірування РНК відіграють антагоністичні ролі в клітці: аденілірування РНК надає структурну стабільність молекулі, тоді як уридинілірування сприяє подальшій деградації молекули РНК (табл. 2) [5].
Уридинілірування є значно поширеним посттранскрипційним процесом, що регулює експресію генів. Практично всі класи еукаріотичних РНК можуть бути уридиніліровані. Уридинілірування стосовно мікроРНК здійснюється переважно на прі- і пре-мікроРНК. Уридинілірування впливає на процесинг і деградацію попередників мікроРНК із різними молекулярними наслідками, які в деяких випадках сприяють розвитку захворювань [7, 13, 27].
Уридинілірування й аденілірування РНК здійснюють різні нуклеотидилтрансферази (табл. 3).
Вплив уридинілірування на біогенез мікроРНК добре показаний на прикладі родини miR let-7, які пригнічують проліферацію і сприяють диференціюванню клітин. Установлено, що характер уридиніліровання залежить від довжини виступу 3’-кінця мікроРНК. Так, у людини 9 із 12 pre-miR let-7 характеризуються наявністю виступу 3’-кінця на 1 нуклеотид (нт) (прекурсори II групи), інші pre-miR let-7 відрізняються наявністю типового двонуклеотидного виступу (прекурсори I групи) [7]. У диференційованих клітинах прекурсори II групи піддаються моноуридиніліруванню за допомогою термінальних нуклеотидилтрансфераз TUT4 і TUT7 із подальшим процесингом протеїном DICER, а прекурсори I групи проходять канонічний шлях матурації. Моноуридинілірування і канонічний шлях матурації pre-miR let-7 сприяють накопиченню зрілих форм miR let-7, що пригнічують проліферацію клітин, тоді як у стовбурових і пухлинних клітинах прекурсори I і II групи взаємодіють із такими протеїнами, як GGAG-зв’язуючий білок Lin28 і протеїн цинкового пальця ZCCHC11, і піддаються поліуридиніліруванню нуклеотидилтрансферазами TUT4 і TUT7. Поліуридинілірування пре-мікроРНК має резистентність до дії DICER і рекрутує екзорибонуклеази, зокрема DIS3L2 (DIS3 like 3’-5’ exoribonuclease 2), що викликає деградацію мікроРНК. Зниження представництва зрілих мікроРНК miR let-7 супроводжується посиленням експресії онкогенів, активацією плюрипотентності й індукцією перепрограмування клітин (рис. 3) [16, 25].
Іншим типом тайлінгу мікроРНК є аденілірування, що переважно відбувається на молекулах зрілих форм мікроРНК. Аденілірування мікроРНК найчастіше сприяє стабілізації молекули, але в деяких випадках може призвести і до деградації мікроРНК [11, 15, 35]. Результати геномного аналізу свідчать про те, що основним аденіліруючим ферментом для широкого спектра мікроРНК є цитоплазматична полі(А)-термінальна нуклеотидилтрансфераза 2 (terminal nucleotidyltransferase 2 — TENT2) [3, 9]. Так, ефект стабілізації молекули мікроРНК, що обумовлений аденіліруванням, продемонстрований на прикладі молекули miR-122. Відомо, що молекула miR-122, що високо експресується в гепатоцитах (miR-122 становить 70 % від всіх молекул гепатоцитасоційованих мікроРНК), стабілізується моноаденіліруванням 3’-кінця, здійснюваного TENT2. Деаденілірування miR-122 виконується полі(А)-специфічною рибонуклеазою (poly-(A)-specific ribonuclease — PARN) (рис. 4) [9, 11, 12]. 
МікроРНК miR-122 бере участь у регуляції обміну жирних кислот і холестерину. Зокрема, інгібування активності miR-122 антисмислового miR-122-олігонуклеотидами різко знижує рівень біосинтезу жирних кислот і стеролів у мишей і людини [8, 33, 35]. Також miR-122 є істотним молекулярним фактором, необхідним для реплікації вірусів гепатитів C і E [11, 22].
Дослідження людської онкогенної мікроРНК –miR-21, що бере участь у численних захворюваннях людини, показало, що аденілірування молекули –miR-21 призводить до її дестабілізації і зниження активності її експресії (рис. 5) [2].

Висновок

Таким чином, регуляція вмісту мікроРНК здійснюється за допомогою редагування мікроРНК, тайлінгу мікроРНК. За рахунок редагування відбуваються зміна вторинної структури молекули мікроРНК і девіація процесу дозрівання мікроРНК. Тайлінг мікроРНК являє собою посттранскрипційне подовження хвоста молекули за рахунок додавання нуклеотидів до 3’-кінця РНК за допомогою поліуридинілірування або поліаденірування. Уридинілірування впливає на процесинг і деградацію попередників мікроРНК із різними молекулярними наслідками, які в деяких випадках сприяють розвитку захворювань.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та особистої фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
 
Отримано/Received 12.04.2021
Рецензовано/Revised 28.04.2021
Прийнято до друку/Accepted 11.05.2021

Список літератури

  1. Bahn J.H., Ahn J., Lin X. et al. Genomic analysis of ADAR1 binding and its involvement in multiple RNA processing pathways. Nat. Commun. 2015, Mar 9. 6. 6355. doi: 10.1038/ncomms7355.
  2. Boele J., Persson H., Shin J.W. et al. PAPD5-mediated 3' adenylation and subsequent degradation of miR-21 is disrupted in proliferative disease. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2014, Aug 5. 111(31). 11467-11472. doi: 10.1073/pnas.1317751111.
  3. Burroughs A.M. Ando Y., de Hoon M.J. et al. A comprehensive survey of 3' animal miRNA modification events and a possible role for 3' adenylation in modulating miRNA targeting effectiveness. Genome Res. 2010 Oct. 20(10). 1398-1410. doi: 10.1101/gr.106054.110.
  4. Cai Y., Yu X., Hu S., Yu J. A brief review on the mechanisms of miRNA regulation. Genomics Proteomics Bioinformatics. 2009 Dec. 7(4). 147-154. doi: 10.1016/S1672-0229(08)60044-3.
  5. Chung C.Z., Seidl L.E., Mann M.R., Heinemann I.U. Tipping the balance of RNA stability by 3' editing of the transcriptome. Biochim. Biophys. Acta. 2017 Nov. 1861(11 Pt B). 2971-2979. doi: 10.1016/j.bbagen.2017.05.003.
  6. Correia M. de Sousa, Gjorgjieva M., Dolicka D., Sobolewski C., Foti M. Deciphering miRNAs’ Action through miRNA Editing. International Journal of Molecular Sciences. 2019. 20(24). 6249. https://doi.org/10.3390/ijms20246249.
  7. De Almeida C., Scheer Н., Zuber Н., Gagliardi D. RNA uridylation: a key posttranscriptional modification shaping the coding and noncoding transcriptome. Wiley Interdiscip. Rev. RNA. 2018 Jan. 9(1). doi: 10.1002/wrna.1440.
  8. Esau C., Davis S., Murray S.F. et al. miR-122 regulation of lipid metabolism revealed by in vivo antisense targeting. Cell. Metab. 2006 Feb. 3(2). 87-98. doi: 10.1016/j.cmet.2006.01.005.
  9. Frederick M., Heinemann I. Regulation of RNA stability at the 3′ end// Biological Chemistry. 2021. 402(4). 425-431. https://doi.org/10.1515/hsz-2020-0325.
  10. Haldipur B., Bhukya P.L., Arankalle V., Lole K. Positive Regulation of Hepatitis E Virus Replication by MicroRNA-122. J. Virol. 2018, May 14. 92(11). pii: e01999-17. doi: 10.1128/JVI.01999-17.
  11. Katoh T., Sakaguchi Y., Miyauchi K. et al. Selective stabilization of mammalian microRNAs by 3' adenylation mediated by the cytoplasmic poly(A) polymerase GLD-2. Genes. Dev. 2009, Feb 15. 23(4). 433-438. doi: 10.1101/gad.1761509.
  12. Katoh T., Hojo H., Suzuki T. Destabilization of microRNAs in human cells by 3' deadenylation mediated by PARN and CUGBP1. Nucleic Acids Res. 2015, Sep 3. 43(15). 7521-7534. doi: 10.1093/nar/gkv669.
  13. Kim H., Kim J., Yu Sh., Lee Y-Y., Park J. at al. A Mechanism for microRNA Arm Switching Regulated by Uridylation. Molecular Сell. 2020. 6(78). 1224-1236. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.04.030.
  14. King V.M., Borchert G.M. MicroRNA Expression: Protein Participants in MicroRNA Regulation. Methods Mol. Biol. 2017. 1617. 27-37. doi: 10.1007/978-1-4939-7046-9_2.
  15. Koyano K., Bahn J.H., Xiao X. Extracellular microRNA 3’ end modification across diverse body fluids. Epigenetics. 2020. doi: 10.1080/15592294.2020.1834922.
  16. Lee H., Han S., Kwon C.S., Lee D. Biogenesis and regulation of the let-7 miRNAs and their functional implications. Protein Cell. 2016 Feb. 7(2). 100-113. doi: 10.1007/s13238-015-0212-y.
  17. Lehmann K.A., Bass B.L. Double-stranded RNA adenosine deaminases ADAR1 and ADAR2 have overlapping specificities. Biochemistry. 2000, Oct 24. 39(42). 12875-12884. PMID: 11041852.
  18. Liu W.H., Chen C.H., Yeh K.H. et al. ADAR2-mediated editing of miR-214 and miR-122 precursor and antisense RNA transcripts in liver cancers. PLoS One. 2013, Dec 27. 8(12). e81922. doi: 10.1371/journal.pone.0081922.
  19. Marceca G.P., Distefano R., Tomasello L., Lagana A., Russo F., Calore F., Romano G. еt al. MiREDiBase: a manually curated database of validated and putative editing events in microRNAs. bioRxiv. doi: https://doi.org/10.1101/2020.09.04.283689.
  20. Munoz-Tello P., Rajappa L., Coquille S., Thore S. Polyuridylation in Eukaryotes: A 3'-End Modification Regulating RNA Life. Biomed. Res. Int. 2015. 2015. 968127. doi: 10.1155/2015/968127.
  21. Nakano M., Nakajima M. Significance of A-to-I RNA editing of transcripts modulating pharmacokinetics and pharmacodynamics. Pharmacol. Ther. 2018 Jan. 181. 13-21. doi: 10.1016/j.pharmthera.2017.07.003.
  22. Niepmann M., Shalamova L.A., Gerresheim G.K., Rossbach O. Signals Involved in Regulation of Hepatitis C Virus RNA Genome Translation and Replication. Front. Microbiol. 2018, Mar 12. 9. 395. doi: 10.3389/fmicb.2018.00395.
  23. Nishikura K. A-to-I editing of coding and non-coding RNAs by ADARs. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2016 Feb. 17(2). 83-96. doi: 10.1038/nrm.2015.4.
  24. Ota H., Sakurai M., Gupta R. et al. ADAR1 forms a complex with Dicer to promote microRNA processing and RNA-induced gene silencing. Cell. 2013, Apr 25. 153(3). 575-589. doi: 10.1016/j.cell.2013.03.024.
  25. Pashler A.L., Towler B.P., Jones C.I., Newbury S.F. The roles of the exoribonucleases DIS3L2 and XRN1 in human disease. Biochem. Soc. Trans. 2016, Oct 15. 44(5). 1377-1384.
  26. Pinto Y., Buchumenski I., Levanon E.Y., Eisenberg E. Human cancer tissues exhibit reduced A-to-I editing of miRNAs coupled with elevated editing of their targets. Nucleic Acids Res. 2018, Jan 9. 46(1). 71-82. doi: 10.1093/nar/gkx1176.
  27. Scheer H., Zuber H., De Almeida C., Gagliardi D. Uridylation Earmarks mRNAs for Degradation… and More. Trends Genet. 2016 Oct. 32(10). 607-619. doi: 10.1016/j.tig.2016.08.003. 
  28. Slezak-Prochazka I., Durmus S., Kroesen B.J., van den Berg A. MicroRNAs, macrocontrol: regulation of miRNA processing. RNA. 2010 Jun. 16(6). 1087-1095. doi: 10.1261/rna.1804410. 
  29. Song J., Song J., Mo B., Chen X. Uridylation and adenylation of RNAs. Sci. China Life Sci. 2015 Nov. 58(11). 1057-1066. doi: 10.1007/s11427-015-4954-9.
  30. Tan M.H., Li Q., Shanmugam R. et al. Dynamic landscape and regulation of RNA editing in mammals. Nature. 2017, Oct 11. 550(7675). 249-254. doi: 10.1038/nature24041.
  31. Towler B.P., Jones C.I., Viegas S.C. et al. The 3’-5’ exoribonuclease Dis3 regulates the expression of specific microRNAs in Drosophila wing imaginal discs. RNA Biol. 2015. 12(7). 728-741. doi: 10.1080/15476286.2015.1040978.
  32. Wang Y., Liang H. When MicroRNAs Meet RNA Editing in Cancer: A Nucleotide Change Can Make a Difference. Bioessays. 2018 Feb. 40(2). doi: 10.1002/bies.201700188.
  33. Yamada H., Ohashi K., Suzuki K. et al. Longitudinal study of circulating miR-122 in a rat model of non-alcoholic fatty liver disease. Clin. Chim. Acta. 2015, Jun 15. 446. 267-271. doi: 10.1016/j.cca.2015.05.002.
  34. Yu S., Kim V.N. A tale of non-canonical tails: gene regulation by post-transcriptional RNA tailing. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2020. 21. 542-556. https://doi.org/10.1038/s41580-020-0246-8.
  35. Zhang J., Wang Q., Zhao X. et al. MicroRNA-122 targets genes related to goose fatty liver. Poult. Sci. 2018, Feb 1. 97(2). 643-649. doi: 10.3382/ps/pex307. 
  36. Zhao S., Liu M.F. Mechanisms of microRNA-mediated gene regulation. Sci. China Life Sci. 2009 Dec. 52(12). 1111-1116. doi: 10.1007/s11427-009-0152-y.

Повернутися до номеру