Журнал «Травма» Том 22, №2, 2021
Вернуться к номеру
Проблема використання композитних імплантів, що біодеградують, у лікуванні переломів кісток (огляд літератури)
Авторы: Павлов О.Д.(1), Пастух В.В.(1), Карпінський М.Ю.2
(1) — Харківська медична академія післядипломної освіти, м. Харків, Україна
(2) — ДУ «Інститут патології хребта та суглобів ім. проф. М.І. Ситенка НАМН України», м. Харків, Україна
Рубрики: Травматология и ортопедия
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
Захворювання та травми опорно-рухової системи посідають друге місце серед причин травматизму і третє місце серед хвороб, що призводять до інвалідності дорослого населення. Ортопедичні імпланти займають особливе місце як у клінічній практиці, так і в біомедичній промисловості. Найбільшу зацікавленість викликають імпланти, здатні біодеградувати у разі їх імплантації в організм людини. Концепція імплантів, що біодеградують, з’явилася завдяки становленню й розвитку застосування шовних матеріалів, що розсмоктуються в організмі. Згодом цей вид матеріалу стали використовувати в процесі лікування переломів, оскільки в багатьох випадках кісткові уламки потребують лише тимчасового підтримання фіксатором, доти, поки не настане їх зрощення. Імплантувальні пристрої для внутрішньої фіксації для відновлення переломів, виготовлені з використанням полігліколевої кислоти (PGA), полімолочної кислоти (PLA) та сополімеру молочної кислоти та гліколіду (PLGA), набули популярності. Однак механічні властивості високопористих каркасів були порівняно більш слабкі проти тих, які потрібні для інженерії кісткової тканини. У процесі створення оптимального полімерного матеріалу, що біодеградує, необхідно подолати суперечність між міцністю та біодеградацією. PGA, забезпечуючи високу міцність фіксації, занадто швидко деградують, а PLGA, маючи високу кристалічність, практично не деградують, водночас поступаючись за міцністю і PGA, і біостабільним матеріалам. На сьогодні вчені докладають багато зусиль для розроблення композитів із фосфату кальцію та полімеру, зокрема гідроксилапатиту і трикальційфосфату (ТКФ). ТКФ з трьома поліморфними модифікаціями, зокрема α-ТКФ, β-ТКФ і α’-ТКФ, є ще однією добре відомою біокерамічною речовиною для відновлення кісток. β-TКФ привертає все більшу увагу завдяки його чудовій біосумісності, біоактивності і здатності до біодеградації. Композиційні матеріали на основі біоактивної кераміки здебільшого належать до матеріалів із додатковими перевагами, як полімери та кераміка, що біодеградують. Загалом ці композити відзначаються біосумісністю, остеокондуктивністю, механічною міцністю й остеогенними характеристиками. Водночас завдяки новим технологіям виготовлення, що з’явилися останніми роками, ці композитні матеріали є найперспективнішими матеріалами в галузі відновлення кісткових дефектів. Лікування переломів за допомогою імплантів усе частіше пов’язане з композиційними матеріалами. Біоматеріали мусять мати певні механічні властивості: біосумісність, біодеградацію, контрольовану швидкість біодеградації, хорошу механічну міцність і біоактивність. Біоматеріали, що використовують у процесі лікування переломів кісток, мають розпадатися впродовж певного часу, а додавання нанонаповнювачів може уповільнити швидкість розпадання композиту, що біодеградує.
Заболевания и травмы опорно-двигательной системы занимают второе место среди причин травматизма и третье место среди болезней, приводящих к инвалидности взрослого населения. Ортопедические импланты занимают особое место как в клинической практике, так и в биомедицинской промышленности. Наибольший интерес вызывают импланты, способные биодеградировать в случае их имплантации в организм человека. Концепция биодеградирующих имплантов появилась благодаря становлению и развитию применения шовных материалов, рассасывающихся в организме. Впоследствии этот вид материала стали использовать в процессе лечения переломов, поскольку во многих случаях костные обломки нуждаются лишь во временном поддержании фиксатором, до тех пор, пока не наступит их сращение. Имплантируемые устройства для внутренней фиксации для восстановления переломов, изготовленные с использованием полигликолевой кислоты (PGA), полимолочной кислоты (PLA) и сополимера молочной кислоты и гликолида (PLGA), приобрели популярность. Однако механические свойства высокопористых каркасов были сравнительно слабыми по сравнению с теми, которые нужны для инженерии костной ткани. В процессе создания оптимального полимерного биодеградирующего материала необходимо преодолеть противоречие между прочностью и биодеградацией. PGA, обеспечивая высокую прочность фиксации, слишком быстро деградируют, а PLGA, имея высокую кристалличность, практически не деградируют, одновременно уступая по прочности и PGA, и биостабильным материалам. На сегодняшний день ученые прилагают много усилий для разработки композитов из фосфата кальция и полимера, в частности гидроксилапатита и трикальцийфосфата (ТКФ). ТКФ с тремя полиморфными модификациями, в частности α-ТКФ, β-ТКФ и α’-ТКФ, является хорошо известным биокерамическим веществом для восстановления костей. β-TКФ привлекает все большее внимание благодаря его прекрасной биосовместимости, биоактивности и способности к биодеградации. Композиционные материалы на основе биоактивной керамики в основном относятся к материалам с дополнительными преимуществами, таким как биодеградирующие полимеры и керамика. Одновременно эти композиты отличаются биосовместимостью, остеокондуктивностью, механической прочностью и остеогенными характеристиками. В то же время благодаря новым технологиям изготовления, появившимся в последние годы, эти композитные материалы являются наиболее перспективными материалами в области восстановления костных дефектов. Лечение переломов с помощью имплантов все чаще связано с композиционными материалами. Биоматериалы должны иметь определенные механические свойства: биосовместимость, биодеградацию, контролируемую скорость биодеградации, хорошую механическую прочность и биоактивность. Биоматериалы, которые используют в процессе лечения переломов костей, могут распадаться в течение определенного времени, а добавление нанонаполнителей может замедлить скорость распада биодеградирующего композита.
Diseases and injuries of the musculoskeletal system rank second among the causes of injuries and third among the diseases that lead to disability of the adult population. Orthopedic implants have a special place in both clinical practice and the biomedical industry. The implants capable of biodegrading in the case of their implantation into the human body are of the greatest interest. The concept of biodegra-dable implants appeared through the formation and development of the use of suture materials that are absorbed in the body. Subsequently, this type of material began to be used in the treatment of fractures, because in many cases, bone fragments need only temporary support with a fixator, until they fuse. Implantable internal fixation devices for fracture repair using polyglycolic acid (PGA), polylactic acid (PLA), and a copolymer of lactic acid and glycolide (PLGA) became popular. However, the mechanical properties of highly porous skeletons were relatively weak compared to those required for bone engineering. In the process of creating an optimal polymeric biodegradable material, it is necessary to overcome the contradiction between strength and biodegradation. PGA, providing high strength of fixation, degrade too quickly, and PLGA, having high crystallinity, slightly degrade, at the same time conceding on the durability of both PGA and biostable materials. Scientists are now working hard to develop composites from calcium phosphate and polymer, in particular hydroxyapatite and tricalсium phosphate (TCP). TCP with three polymorphic modifications, in particular α-TCP, β-TCP, and α'-TCP, is a well-known bioceramic substance for bone repair. β-TKP is attracting increasing attention due to its excellent biocompatibility, bioactivity, and biodegradability. The composite materials based on bioactive ceramics mainly refer to materials with additional advantages, such as biodegradable polymers and ceramics. At the same time, these composites are biocompatible, osteoconductive, mechanical strength and have osteogenic characteristics. At the same time, thanks to new manufacturing technologies that have emerged in recent years, these compo-site materials are the most promising in the field of bone defect repair. The treatment of fractures with implants is increasingly associated with composite materials. Biomaterials must have certain mechanical properties: biocompatibility, biodegradation, controlled rate biodegradation, good mechanical strength, and bioactivity. Biomaterials used in the treatment of bone fractures have to disintegrate over time, and the addition of nanofillers can slow down the rate of decay of the biodegradable composite.
Ключевые слова
біоактивність; біодеградація; біокераміка; остеокондуктивність
биоактивность; биодеградация; биокерамика; остеокондуктивность
bioactivity; biodegradation; bioceramics; osteoconductivity
Захворювання та травми опорно-рухової системи посідають друге місце серед причин травматизму і третє місце серед хвороб, що призводять до інвалідності дорослого населення [20]. Зазначене вимагає оптимізації роботи спеціалізованих медичних закладів, спрямованої на впровадження в клінічну практику нових технологічних розробок у виготовленні імплантів для остеосинтезу. Такий підхід має значну клінічну ефективність та економічну обґрунтованість, сприяючи суттєвому покращенню якості життя пацієнтів [40].
Ортопедичні імпланти займають особливе місце як у клінічній практиці, так і в біомедичній промисловості. Ця галузь медицини розвивається з надзвичайною швидкістю. Обсяг світового ринку ортопедичних травматологічних пристроїв, таких як пластини, гвинти й зовнішні фіксатори, у 2013 р. становив 5,7 млрд, а у 2020 р. продемонстрував високий сукупний річний темп зростання в 7,2 % [36]. До того, у 2016 р., ринок ортопедичних пристроїв у США досяг 15,8 млрд доларів [6], а у 2020 р. — 45 млрд доларів [37].
Різні типи ортопедичних імплантів розроблені майже для всіх клінічних потреб (зокрема, заміна суглобів, спинномозкові імпланти, ортобіологічні імпланти й імпланти для лікування травм), і ця робота постійно триває [47]. Тому дослідження та розроблення в галузі отримання перспективних матеріалів для імплантів та їх застосування в клінічній медицині є надзвичайно актуальними й потрібними [82]. Найбільшу цікавість викликають імпланти, здатні біодеградувати у разі їх імплантації в організм людини [57, 91].
1. Основні принципи сучасного остеосинтезу
Проблема переломів і деформації кісток завжди була актуальною для людства та вимагала рішень упродовж усього періоду розвитку медицини. Розвиток хірургічних методів лікування створив можливість кардинального поліпшення в лікуванні переломів кісток. На думку сучасних спеціалістів, пріоритетним підходом оперативного лікування переломів кісток є функціонально-стабільний остеосинтез, принцип якого розроблений міжнародною групою з вивчення остеосинтезу AO/ASIF [96]. Ця концепція базується на чотирьох принципах. Перший принцип полягає у відновленні анатомічної структури кінцівки, усуненні будь-якого зміщення уламків. Згідно з другим принципом, треба забезпечити достатню стабільність відламків у разі їх фіксації. За третім принципом, м’які тканини мають зазнавати мінімального негативного впливу як під час оперативного втручання, так і після нього. За четвертим принципом, треба якомога раніше відновлювати активні рухи в суглобах пошкодженої кінцівки. Отже, мета фіксації перелому полягає у відновленні стабільності та вирівнюванні зламаних кісток для забезпечення процесу загоєння й уникнення пошкодження оточуючих тканин [76].
Ця концепція не вимагає використання певних фіксаторів для остеосинтезу, проте визначає типові техніки застосування різних фіксаторів, зокрема інтрамедулярних штифтів та цвяхів, накісткових пластин, спиць та гвинтів. Внутрішня фіксація відзначається низькою частотою неправильного зрощення, високою стабільністю і, що найбільш важливо, не вимагає зовнішньої іммобілізації, забезпечуючи ранню функцію суглоба [1]. Пацієнти з внутрішніми фіксаторами можуть рухатися вільно й набагато менше залежать від оточення, що в деяких випадках сприяє швидкому одужанню [84].
Зазначається, що розвиток концепції функціонально-стабільного остеосинтезу значною мірою залежить від матеріалознавства та технології обробки металів [44]. Вивчення матеріалів, використовуваних для виготовлення фіксаторів, являє собою важливий напрям у розвитку травматології та ортопедії [76]. За таких умов властивості матеріалів мають відповідати певним вимогам: не вступати в небажані хімічні реакції з тканинами й міжтканинними рідинами, бути стійкими до корозії, за механічними властивостями бути міцними та зносо-стійкими, не спричинювати реакції з боку імунної системи, консолідуватися з кістковою тканиною та сприяти остеогенезу [2, 107].
Умовно матеріали для остеосинтезу можна розподілити на кілька категорій. Імпланти з біотолерантних матеріалів відокремлюються від самої кістки шаром фібринової тканини, тому репаративна регенерація пошкодженої кістки відбувається на деякій відстані від імпланта, що, проте, не впливає на її терміни. Репаративні процеси кісткової тканини в процесі використання біоінертних матеріалів відбуваються в безпосередньому контакті з імплантом при консолідації перелому у звичайні терміни [94]. Біоактивні матеріали, хімічно тісно пов’язані з кісткою, підсилюють реакції утворення кісткової тканини починаючи з поверхні імпланта й індукують утворення безперервного зв’язку від тканини до його поверхні. Матеріали, що біодеградують, зазнають фізіологічного розпаду в тканинах організму, що, однак, не впливає на процеси репаративного остеогенезу [84, 120, 122, 123].
Подальші зусилля з розроблення біоматеріалів, що створюють можливість новому поколінню ортопедичних імплантів служити довше, будуть залежати від розуміння деградації імпланта та пов’язаних із цим біологічних ефектів, а також матеріалознавства [108].
2. Проблеми, пов’язані з внутрішньою фіксацією перелому у віддаленому періоді
Більшість імплантів внутрішньої фіксації на сьогодні виготовляються з нержавіючої сталі та титану [46, 50, 109]. Попри те, що сучасні металеві імпланти біоінертні, міцні, мають низьку токсичність і теплопровідність, відомі їх певні обмеження та недоліки. Це жорсткі матеріали з набагато більш високим модулем Юнга й жорсткістю порівняно з кортикальними кістками людини. Фіксація цими матеріалами високої жорсткості запобігає передачі навантаження на кістку, яка відновлюється, що несприятливо для ремоделювання кісткової мозолі в разі перелому [118].
Після зрощення перелому металевий імплант припиняє здійснювати необхідну функцію, однак зберігає форму та розташування в організмі, будучи, по суті, стороннім предметом. Водночас можуть виникати дискомфорт, випинання імпланта під шкірою, утруднення рухів у суміжних суглобах, можливість параімплантних переломів у разі повторної травми, утруднення проведення таких досліджень, як рентгенографія й магнітно-резонансна томографія [42, 108].
Відомі й віддалені реакції на матеріал імпланта. Перебуваючи в досить агресивному середовищі, яким є біологічні рідини, металеві вироби не завжди залишаються інертними. Термін «металоз» і сьогодні є актуальним у травматології, а формування вогнищ параімплантної інфекції залишається актуальною проблемою хірургії [31, 43, 87].
Отже, виникає проблема, пов’язана з видаленням фіксатора після зрощення перелому [71]. Так, за даними джерел сучасної профільної літератури, 42–83 % пацієнтів зазнають операції з видалення імпланта [110]. На подібні операції припадає майже 15 % оперативної активності профільних відділень, що ставить їх на четверте місце за частотою всіх травматолого-ортопедичних операцій [58].
Основними причинами звернення пацієнтів для видалення фіксаторів у 31–40 % випадків є біль і дискомфорт, майже 29 % — інфікування та місцева реакція на матеріал, 10 % — міграція металоконструкції. Приблизно третина пацієнтів мала кілька причин для звернення [99, 114]. А 20–46 % хворих мали виключно бажання позбутися імпланта, що нерідко було пов’язане з професійною діяльністю [11, 85, 110]. Тим часом опитування у Великій Британії показало, що рутинне видалення імпланта здебільшого викликає заперечення з боку хірургів-ортопедів у процесі роботи з пацієнтами старше 35 років [49]. Очевидно, що звичайне видалення імпланта є несприятливим як для хірургів, так і для пацієнтів.
Як і будь-яке медичне втручання, операції з видалення фіксаторів супроводжуються ускладненнями: рановою інфекцією — 21 % від загальної кількості ускладнень, поганим загоєнням ран — 24–36 %, пошкодженням периферичних нервів — 3–14 %, утворенням гематом — 5 %, тромбоемболічними ускладненнями — 3 %, рефрактурою та переломами в процесі операції — 1,4–20 % [8, 11, 92, 117].
Усе зазначене, а також соціально-економічна доцільність [79] вплинули на прагнення мінімізувати повторні операції. Це стало основою для пошуку таких фіксаторів, які не вимагали б видалення, одночасно припиняли впливати на оточуючі органи та тканини після завершення зрощення перелому.
3. Імпланти, що біодеградують: становлення й розвиток, переваги та недоліки
З багатьох міркувань товариство травматологів та ортопедів завжди прагнуло створення такого стандарту остеосинтезу, який би дав змогу уникнути етапу лікування, пов’язаного з видаленням фіксатора, що припинив свою функцію. Згодом це призвело до масштабної дослідницької роботи, зосередженої на пошуку матеріалу, який би деградував і поступово втрачав свою міцність пропорційно до швидкості загоєння кістки, тим самим покращуючи результат хірургічного лікування [29].
Спочатку були уявлення лише про загальні вимоги, яким мусили відповідати матеріали для імплантів, що біодеградують: відсутність мутагенності, тератогенності, канцерогенності, токсичності, відповідність нормам антисептики, а також біосумісність. Продукти розпаду імпланта мали бути переважно водорозчинними, а похідні метаболіти — натурального походження [97].
Пошук такого матеріалу був первісною рушійною силою щодо вивчення полімерів, що біодеградують, для остеосинтезу [86, 90].
Концепція імплантів, що біодеградують, з’явилася через становлення та розвиток застосування шовних матеріалів, які розсмоктуються в організмі [87]. Згодом цей вид матеріалу стали використовувати в процесі лікування переломів [88], оскільки в багатьох випадках кісткові уламки потребують лише тимчасового підтримання фіксатором, доти, поки не настане їх зрощення [113].
В 1969 р. E.E. Schmitt і R.A. Polistina [95] описали експериментальне використання таких пристроїв, що біодеградують, як піни, пластини, інтрамедулярні штифти для фіксації остеотомії задніх лапок кроликів. Автори запропонували використовувати фіксатори з полімеру гліколевої кислоти в галузі кісткової хірургії [88]. В 1971 р. R.K. Kulkarni et al. [60] повідомили про використання цвяхів із полілактиду (PLA) для фіксації перелому нижньої щелепи в собак [88]. L. Getter et al. [34] використовували в процесі лікування перелому нижньої щелепи в собак гвинти та пластини з полімолочної кислоти. У кожному разі зазначалося адекватне зрощення переломів. Несприятливі явища в післяопераційному періоді не відзначалися, а процес біодеградації фіксаторів з PLA не перешкоджав зрощенню кістки [3].
У ранніх експериментах особливу важливість надавали часу деградації фіксатора. D.E. Cutright et al. [23] дійшли висновку, що темп біодеградації залежить від застосовуваних полімерів або різних сумішей полімерів у сополімері.
Відомо, що імпланти з полімеру гліколевої кислоти деградують досить швидко впродовж кількох місяців. А процес деградації полімерів із молочної кислоти відбувається занадто довго — упродовж кількох років [116].
На ранніх стадіях досліджень автори не приділяли належної уваги такій характеристиці фіксаторів, як міцність, яка була посередньою й дорівнювала 40–70 МПa. Були продемонстровані позитивні результати застосування імплантів під час лікування переломів нижньої щелепи та інших невеликих кісток, які зазнають невеликого фізіологічного навантаження, проте випробування з використання фіксаторів із полімерів, що біодеградують, у разі переломів великих і довгих кісток не мали успіху [113].
З 1975 р. наукові групи, які очолили професор Гельсінського університету P. Rokkanen і професор інституту біоматеріалів P. Törmälä, розробляли імпланти, що біодеградують, з полімерів гліколевої та молочної кислот [88]. Ці дослідження мали успіх зі створення технології самозміцнення (self-reinforced), за якою трансформована частина полімеру являє собою «спрямовані ланцюгові структури всередині фіксатора, що мають вигляд мікрофібрил, волокон або розширеного кристалічного ланцюжка». Виготовлені за цією технологією фіксатори мали високі показники міцності. Так, показник міцності на вигин для полімерів молочної кислоти й полімерів гліколевої кислоти з технологією самозміцнення оцінювався в 300 і 410 МПа відповідно [93]. Успішне застосування зазначених матеріалів в експериментах з участю тварин відзначило хорошу біосумісність метаболітів, похідних від полімерів, що дало змогу розпочати клінічні випробування [88].
Клінічне дослідження професора P. Rokkanen [88] було визначальним для майбутнього розвитку імплантів, що біодеградують, у травматології та ортопедії. Успішний результат став початком для подальших експериментів і досліджень, під час яких застосовувалися фіксатори й оцінювалася ефективність їх застосування. Крім пінів, почали застосовувати гвинти з нового полімеру гліколевої кислоти з технологією самозміцнення. У другій половині 1980-х років піни, з огляду на більш високі характеристики міцності, стали першими фіксаторами, що біодеградують, для широкого застосування в разі переломів, остеотомій та артродезів.
Були показані переваги фіксаторів, що біодеградують, які не тільки усували необхідність проведення повторної операції з видалення імпланта, а й формували найкращі умови для біомеханічного ремоделювання кісткової тканини внаслідок того, що в процесі резорбції імпланта навантаження поступово переноситься на зону перелому [3].
Імплантувальні пристрої для внутрішньої фіксації для відновлення переломів, виготовлені з використанням полігліколевої кислоти (PGA), полімолочної кислоти (PLA) та сополімеру молочної кислоти та гліколіду (PLGA), набули популярності. Однак, коли для виготовлення пристроїв використовували тільки поліефіри, механічні властивості високопористих каркасів були порівняно більш слабкі проти тих, які потрібні для інженерії кісткової тканини [69]. Вони також знижують локальний pH in vivo через продукти розпадання, що, зі свого боку, прискорює швидкість руйнування імплантів, що обмежує їх клінічне застосування. Інший недолік такого швидкого розпаду полягає в тому, що побічні продукти кислотного розпадання (мономерні або олігомерні гідроксикарбонові кислоти) спричиняють запальну реакцію [67].
З огляду на серйозність побічних реакцій, що супроводжують застосування фіксаторів із полімеру гліколевої кислоти, її використання як сополімеру було обмежено. Розв’язанням зазначеної проблеми стало використання сополімеру з оптимальною міцністю та контрольованим часом деградації, що досягається через кількість молочної та гліколевої кислот у складі сополімеру при співвідношенні 85/15 відповідно [97].
До кінця ХХ століття збільшилася сфера застосування імплантів, що біодеградують, вони виявили свою придатність у мініінвазивній хірургії, а також в артро-скопічній хірургії [93]. Водночас розширився асортимент імплантів: крім гвинтів і пінів, з’явилися кнопки, заглушки, стрілоподібні фіксатори та дріт, які мали властивості біодеградування.
Були визначені напрями подальшого розвитку для реалізації завдань щодо досягнення міцності, яка найбільшою мірою відповідала б металевим аналогам, для фіксації переломів кісток у місцях із найбільш високим механічним навантаженням. Крім механічного аспекту виникла необхідність підвищення остеокондуктивного й остеоіндуктивного потенціалу фіксатора для акселерації процесу остеогенезу і, відповідно, загоєння кісткових ушкоджень. Ця концепція відкрила шлях до дослідження комбінацій матеріалів, що біодеградують, і біоактивних матеріалів [93].
Каркаси, побудовані з PLGA, армованого фосфатом кальцію як наповнювачем, покращили механічні властивості порівняно з каркасами, виготовленими тільки з PLGA. Крім того, присутність гідроксіапатиту надає каркасу підвищену здатність до прикріплення остеобластів і поліпшену метаболічну активність [98]. Культури in vitro також показали, що додавання сталі до полімерної матриці призводить до збільшення мінералізації, оскільки існує велика поверхня та шорсткість для прикріплення клітин і більша кількість неорганічного матеріалу для підтримання зростання кістки. Деякі дослідження показують, що ідеальний діапазон розмірів частинок становить 50–300 мкм, що сприяє зростанню кісток [59]. Водночас інші дослідники припускають, що пористе з’єднання каркаса є більш важливим для процесу кісткової регенерації [104].
Полімерні ортопедичні протези, виготовлені з чистих полімерів, відзначаються відсутністю адекватних механічних властивостей, необхідних для стабілізації переломів довгих кісток під час навантажень. Це стимулювало проведення досліджень щодо розроблення полімерних композиційних матеріалів із задовільними механічними та біологічними властивостями. Полімерні композиційні матеріали, що повністю розсмоктуються, використовуються в щелепно-лицевій хірургії [112]. Однак їх незадовільні механічні властивості обмежували їх використання та не дали змоги щодо використання для опорних навантажень. Полімери (полілактид), що біодеградують, та їх сополімери (PLA, PLGA та PGA) розсмоктуються під впливом рідин організму [7]. Поліамідні волокна — добавки, які не розсмоктуються, використовуються в композитах для поліпшення властивостей матеріалів, сприяючи їх частковому розсмоктуванню [74]. Необхідність повторної операції з видалення таких залишків волокон призводить до застосування біокерамічних матеріалів, що повністю розсмоктуються, як армувальні складники в композитних матеріалах. Сталь/PLA, трикальційфосфат/PLGA і фосфатне скловолокно/PLA є деякими прикладами полімерних композитів, що повністю біодеградують [22]. Волокна, покриття й речовини для зв’язування можуть додаватися для контролю швидкості розкладання. Композити PGA/PLA були розроблені in vitro, а їх механічні та хімічні властивості були досліджені для розроблення композитів для пристроїв фіксації переломів кісток, що повністю біодеградують [32]. Також була вивчена швидкість біодеградації різних типів полімерних композитів, розроблені кісткові пластини, гвинти й інтрамедулярні стрижні для застосування фіксації та стабілізації опорних переломів довгих кісток [13, 26].
Отже, починаючи з 1970-х років й донині відбувається становлення та розвиток біоімплантів, що біодеградують, кожне покоління яких послідовно перевершує за своїми характеристиками, властивостями й досягнутими цілями своїх попередників. Попри наявні недоліки, імпланти, що біодеградують, у багатьох галузях кісткової хірургії становлять гідну конкуренцію металевим імплантам, перевершуючи їх за деякими позиціями. На сучасному етапі розвитку вчені проводять дослідження, спрямовані на поліпшення біосумісності й усунення тканинних реакцій на присутність імпланта. Також питанням майбутнього є застосування матеріалів, що біодеградують, у комбінації з біотехнологіями, які забезпечують покращення загоєння кісткової тканини, зокрема, унаслідок остеоіндукції.
Отже, у процесі створення оптимального полімерного матеріалу, що біодеградує, необхідно подолати суперечність між міцністю та біодеградацією. PGA, забезпечуючи високу міцність фіксації, занадто швидко деградують, а PLGA, маючи високу кристалічність, практично не деградують, водночас поступаючись за міцністю і PGA, і біостабільним матеріалам [5].
4. Проблеми застосування композиційних імплантів, що біодеградують, під час лікування переломів
Композити являють собою речовини, утворені поєднанням хімічно різнорідних компонентів із чіткою межею поділу між ними. Поєднання різнорідних речовин у композиті дає ефект, рівносильний створенню нового матеріалу, властивості якого якісно та кількісно відрізняються від властивостей кожного складника. Зазвичай композиційні матеріали складаються з пластичної основи (матриці) та наповнювача, який складається з компонентів у вигляді частинок будь-якої форми. Властивості композитів визначаються не тільки складом, але й взаємним розташуванням і розмірами частинок, міцністю зв’язків на межі розділу фаз [5].
Упродовж останнього десятиліття увагу вчених привертають дослідження зі створення та комплексного медико-біологічного випробування композитів на основі біополімерів (полілактид і полігліколід) з різновидами кальційфосфатної кераміки — гідро-ксилапатиту (ГАП), трикальційфосфату (ТКФ) та їх поєднань [4].
Матеріали на керамічній основі (фосфат кальцію, трикальційфосфат, тетракальційфосфат, оксид алюмінію, діоксид кремнію та діоксид цирконію), як основні компоненти кісткової тканини людини, привертають увагу дослідників для медичного застосування в імплантах [33]. Завдяки своїй біосумісності та структурі, подібній до структури натуральної кістки, кераміка є перспективною групою біоматеріалів.
Керамічні нанобіоматеріали, особливо матеріали на основі фосфату кальцію, були ретельно вивчені для широкого спектра ортопедичного та стоматологічного застосування, зокрема β-ТКФ і ГАП [54]. Фосфати кальцію мають важливе значення для людського організму, їх розкладання й біологічна активність залежать від співвідношення Ca/P [18, 38]. Ці біоматеріали можуть бути використані для різних біомедичних застосувань у вигляді наночасточок, цементу й покриттів [51]. На сьогодні матеріали на основі фосфату кальцію застосовують у біомедицині, зокрема, у разі реконструкції кісток [68], покритті ортопедичних імплантів [30, 72], у стоматології [65] та доставленні ліків [39].
Завдяки біологічним функціям і можливості конт-ролювати механічні властивості фосфатів кальцію це сімейство кераміки привернуло велику увагу медичної галузі. Нині вчені докладають багато зусиль для розроблення композитів із фосфату кальцію та полімеру, зокрема ГАП і ТКФ.
ГАП із хімічною формулою Ca10(PO4)6(OH)2 є типовим представником родини фосфатів кальцію, який широко використовується як замінник кісток [35, 61].
Кераміка, виготовлена з ГАП, у мольному співвідношенні Ca/P1,67 є біоактивною керамікою, яка використовується для покриття поверхні різних біоматеріалів [62]. Однак через крихкість використання ГАП обмежується, оскільки він не підходить для застосування в об’ємному вигляді або для конструкцій, що несуть навантаження [24]. Щоб розв’язати цю проблему, ГАП можна використовувати для поверхневого покриття тонкою плівкою в інших групах матеріалів для застосування кістково-трансплантатного матеріалу [103]. Згідно з попередніми роботами, модифікація матеріалів керамічними покриттями з ГАП може поліпшити біоактивність, остеокондуктивність, остеоіндуктивність і резорбтивність композитних біоматеріалів [70, 121].
Синтетичний ГАП є висококристалевою формою фосфату кальцію, яку зазвичай отримують унаслідок високотемпературної реакції. Оскільки натуральний ГАП є найбільшим неорганічним компонентом кісткової тканини, синтетичний ГАП і натуральний ГАП мають значну хімічну схожість, тому синтетичний ГАП демонструє хорошу остеокондуктивність [56]. Однак вони деякою мірою різняться за фізичною мікроструктурою, розміром кристалів і пористістю [105]. Після імплантації в щілину кісткового дефекту ГАП може безпосередньо з’єднуватися з новою кістковою тканиною, сприяючи васкуляризації трансплантата та проліферації стовбурових клітин, а також спрямовувати регенерацію кістки [119]. Швидкість біодеградації ГАП відносно низька, що може негативно позначитися на загоєнні кісткових дефектів. Зокрема, після імплантації поверхня ГАП часто вкривається кісткою без взаємного розташування сполучної тканини, що перешкоджає розпаданню й абсорбції матеріалу.
J. Brandt et al. [16] провели дослідження з біодеградації ГАП. Після імплантації нанокристалічного ГАП у дистальний відділ стегнової кістки кролика вони не спостерігали значного поглинання на краях більшості трансплантатів.
З огляду на зазначені недоліки дослідники вивчили різні модифікації ГАП. Кісткові трансплантати на основі ГАП, леговані марганцем і цинком, показали більш високу швидкість деградації [53]. Додавання Sr2+ або Mg2+ поліпшувало механічні та біологічні властивості кісткових замінників на основі ГАП [106]. Учені висловили припущення щодо можливої причини змін фізичних і хімічних властивостей ГАП, яка полягала в зміні кристалічності, мікроструктури та розчинності внаслідок введення катіонів [15, 27]. Недавній систематичний огляд показав, що кісткові трансплантати ГАП можуть поліпшити загоєння кісткових дефектів критичного й некритичного розміру [78].
Були зроблені численні спроби отримати відповідне покриття на поверхні різних матеріалів, таких як метали та полімери, або включити нову фазу до матричних матеріалів, зважаючи на їх біосумісність і біоактивність. Композит із полімерної матриці — це матеріал, що складається з полімерної (смоляної) матриці, об’єднаної з волокнистою армувальною дисперсною фазою. Щодо цього ГАП може застосовуватися як відповідне покриття або наповнювач із деяких причин. По-перше, ГАП підвищує біосумісність субстратних біоматеріалів (або матричних біоматеріалів) завдяки їх схожості за структурою та складом із натуральними кістками й зубами [101, 102].
По-друге, залучення часточок ГАП до полімерної матриці сприяє поліпшенню швидкості розкладання композитів, яка зумовлюється відсотковим вмістом часточок ГАП і підвищенням їх біоактивності [41, 83].
Нарешті, ГАП можна розглядати як перспективний матеріал для кісткового трансплантата для створення міцного хімічного зв’язку між імплантом і кістковою тканиною господаря [80].
ГАП має певне значення в адгезії, зростанні, проліферації та диференціюванні клітин, пов’язаних з остеогенезом. Його чудова біосумісність була доведена багатьма раніше проведеними дослідженнями, а комерційні продукти на основі ГАП доступні на ринку вже давно [28].
З появою нанотехнологій стало можливим виробляти частки ГАП розміром менше ніж 100 нм, які зберігають такі характеристики, як біодеградація й додаткові функції. У зв’язку з цим V.M. Wu et al. [115] нещодавно повідомили, що наночасточки ГАП здійснюють внутрішню антибактеріальну дію щодо грампозитивних і грамнегативних штамів.
Бактеріальна інфекція під час регенерації кісткової тканини є серйозною проблемою, оскільки призводить до інфікування тканини з подальшим пошкодженням імпланта. Лікування антибіотиками — одне з рішень, яке дає змогу розв’язати цю проблему, але постає нова проблема — підвищена стійкість бактерій, пов’язана зі зловживанням антибіотиками. Повідомляється, що введення оксиду магнію (MgO) у ГАП знижує ріст бактерій та утворення біоплівок залежно від концентрації. Порівняно зі звичайним ГАП ГАП із добавкою Mg продемонстрував чудові антибактеріальні властивості й інгібування біоплівки для Staphylococcus aureus [21].
Крім іонів Mg2+ до структури ГАП може бути включена низка антибактеріальних іонів металів для зниження ризику інфекцій кісток і поліпшення регенерації кісток. Одновалентні (Ag+ і F–), двовалентні (Zn2+, Cu2+ і Sr2+) і тривалентні (Ce3+ і Ga3+) іони в структурі ГАП виявляють антибактеріальну активність щодо широкого спектра як грампозитивних, так і грамнегативних бактерій [55, 64, 81]. Водночас поєднання антибактеріальних іонів з іншими остеогенними іонами (наприклад, іонами Sr2+) прискорює процес загоєння кісток [100].
Нещодавно A.A. Vu et al. [111] розробили потрійну систему легуючих домішок ZnO-, SiO2- і Ag2O-заміщеного напиляного плазмою ГАП-покриття для ортопедичного і стоматологічного застосування. Автори додали ZnO для стимулювання остеогенезу, SiO2 — ангіогенезу та Ag2O — для забезпечення вторинного інфекційного контролю в плазмовому покритті ГАП. Зразки легованого ГАП під час експериментального дослідження на щурах показали антибактеріальні властивості проти E.coli та S.aureus. Згідно з іншими даними, зазначені імпланти після 5 і 10 тижнів імплантації щурам показали значне поліпшення мінералізації кістки й загального утворення кістки (32 і 68 % відповідно) порівнюючи з нелегованими зразками (11 і 55 % відповідно) [17, 45].
На закінчення треба зазначити, що завдяки своїй хімічній структурі, схожою зі структурою натуральної кістки, поряд із його біоактивністю, остеокондуктивністю й остеоіндуктивністю, ГАП успішно застосовується в композитах, що біодеградують, на основі полімерів і металевих біоматеріалів [9, 48].
Трикальційфосфат з трьома поліморфними модифікаціями, зокрема, α-ТКФ, β-ТКФ і α’-ТКФ, є ще однією добре відомою біокерамічною речовиною для відновлення кісток. β-TКФ привертає все більшу увагу завдяки його чудовій біосумісності, біоактивності й здатності до біодеградації [75, 89].
Механічна міцність ГАП вище, ніж у β-ТКФ [52]. Однак β-ТКФ швидше біодеградує порівняно з ГАП, що призводить до більш швидкого зростання нової кістки, що оточує імплантовані каркаси [30].
Дослідження заповнення кісткового дефекту променевої кістки кози пористим β-ТКФ (отриманим методом спалювання водного розчину) показало значне кісткоутворення вздовж усього дефекту через 3 місяці після операції [77].
Згідно з дослідженнями, сфінгозин-1-фосфат може активувати експресію генів OPN, OCN і RUNX2, пов’язаних з остеогенезом, і значно збільшувати активність лужної фосфатази; колаген — важливий компонент натуральної кістки; іони заліза можуть впливати на дозрівання колагену й метаболізм вітаміну D [19]. Отже, ТКФ можна комбінувати з іншими матеріалами для поліпшення його біомеханічних властивостей та остеогенної здатності, наприклад з колагеном [10], сфінгозин-1-фосфатом [19] та іонами металів [14].
Композиційні матеріали на основі біоактивної кераміки здебільшого належать до матеріалів із додатковими перевагами, як полімери, що біодеградують, так і кераміка, яка також біодеградує. Загалом ці композити відзначаються чудовою біосумісністю, остеокондуктивністю, механічною міцністю й остеогенними характеристиками. Водночас завдяки новим технологіям виготовлення, що з’явилися останніми роками, ці композитні матеріали є найперспективнішими матеріалами в галузі відновлення кісткових дефектів [113].
Недавнє дослідження показало, що інноваційний гібридний каркас колаген/натрій фосфат може індукувати остеогенне диференціювання BMSC людини, індукувати підвищену регуляцію експресії остеогенних генів і збільшувати відкладення колагену [73]. Аналогічним чином, задовільні результати спостерігалися і в інших дослідженнях композиційного матеріалу колаген/ГАП [25]. Інше недавнє дослідження показало, що мембрани PCL/кремній-заміщеного гідроксиапатиту можуть викликати ріст і диференціювання клітин та покращувати прикріплення і проліферацію остеобластів. Отже, очікується, що цей матеріал буде мати велике значення в процесі відновлення кісткових дефектів [66].
Крім того, з’являються нові матеріали, отримані шляхом комбінування кількох матеріалів із поліпшеними біологічними властивостями. Нещодавно, для виправлення дефекту кістки, спричиненого стероїд-асоційованим остеонекрозом, Y. Lai et al. [63] приготували новий пористий каркас PLGA/ТКФ/Mg з порошком магнію, PLGA і β-ТКФ. Результати експериментів in vivo показали, що каркас має подвійну дію — унаслідок остеогенезу й ангіогенезу. Водночас дослідники відзначили синергетичний ефект, який сприяв формуванню нової кістки та покращував її якість у разі стероїд-асоційованого некрозу.
Аналіз сучасної літератури показав, що лікування переломів за допомогою імплантів усе частіше пов’язане з композиційними матеріалами, застосування яких у медицині розширюється в міру поглиблення розроблень у галузі хімії та удосконалення технологій виробництва матеріалів, близьких за своїми властивостями до кісткової тканини. Згідно з проведеним аналізом джерел, можна дійти висновку щодо параметрів та властивостей, яким повинні відповідати матеріали для фіксаторів у разі остеосинтезу.
Біоматеріали мусять мати певні механічні властивості: біосумісність, біодеградацію, контрольовану швидкість біодеградації, хорошу механічну міцність і біоактивність.
Біоматеріали, які використовують у процесі лікування переломів кісток, мають розпадатися впродовж певного часу, а додавання нанонаповнювачів може уповільнити швидкість розпадання композиту, що біодеградує.
Як зазначалося, завдяки своїм унікальним і корисним властивостям полімерні матеріали використовуються як матеріали нового покоління для медичних застосувань. Хоча різні типи біоматеріалів були ретельно вивчені для біомедичних цілей, композитні імпланти, що біодеградують, досліджені недостатньо. Зважаючи на це, треба докладно вивчати фізико-хімічні властивості цього нового покоління біоматеріалів, морфологію їх поверхні та потенційне застосування в тканинній інженерії. Очікується, що внаслідок застосування полімерів проблемні питання ускладнень остеосинтезу можуть бути значною мірою зменшені.
Зі швидким розвитком сучасної науки й техніки в XXI ст. з’являється все більше нових матеріалів, що біодеградують. Однак дослідники ще не розробили оптимальну стратегію для повного узгодження швидкості деградації матеріалу зі швидкістю регенерації кістки у разі одночасного задоволення різних потреб процесу регенерації кісткової тканини. Для створення довговічних імплантів із прийнятною біосумісністю, біодеградацією та біологічною активністю в медицині вивчені різні матеріали й методи виробництва. Проте, як і раніше, існує життєва необхідність у розробленні низки поліпшених біоматеріалів і виробничих підходів, що й зумовлює актуальність дослідження.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
Отримано/Received 15.02.2021
Рецензовано/Revised 01.03.2021
Прийнято до друку/Accepted 10.03.2021
Список литературы
1. Гиршин С.Г., Лазишвили Г.Д. Современный остеосинтез в травматологии. Т. 1. Ярославль: Индиго, 2016. 599 с.
2. Рюди Т.П., Бакли Р.Э., Моран К.Г. AO-принципы лечения переломов. Т. 1. М.: Вассамедиа, 2013. 638 с.
3. Якимов Л.А., Слиняков Л.Ю., Бобров Д.С., Калинский Е.Б., Ляхов Е.В. Биодеградируемые импланты. Становление и развитие. Преимущества и недостатки (обзор литературы). Кафедра травматологии и ортопедии. 2017. 1(21). 44-49.
4. Ali A., Andriyana A. Properties of multifunctional compo-site materials based on nanomaterials: a review. RSC Adv. 2020. 10. 16390-16403.
5. Alizadeh-Osgouei M., Li Y., Wen C. A comprehensive review of biodegradable synthetic polymer-ceramic composites and their manufacture for biomedical applications. Bioact. Mater. 2018. 4(1). 22-36.
6. Americas accounted for $15.8 billion in orthopedic devices market in 2016–2017. Available from: https://trovenlagovau/work/225026940?q&versionId=246827875.
7. Armentano I., Dottori M., Fortunati E., Mattioli S., Kenny J. Biodegradable polymer matrix nanocomposites for tissue engineering: A review. Polym. Degrad. Stab. 2010. 95. 2126-2146.
8. Barquet A., Giannoudis P.V., Gelink A. Femoral neck fractures after removal of hardware in healed trochanteric fractures. Injury. 2017. 48(12). 2619-2624.
9. Beig B., Liaqat U., Niazi M.F.K., Douna I., Zahoor M., Niazi M.B.K. Current Challenges and Innovative Developments in Hydroxyapatite-Based Coatings on Metallic Materials for Bone Implantation: A Review. Coatings. 2020. 10(12). 1249.
10. Bian W., Li D., Lian Q., Li X., Zhang W., Wang K. et al. Fabrication of a bio-inspired beta-Tricalcium phosphate/collagen scaffold based on ceramic stereolithography and gel casting for osteochondral tissue engineering. Rapid Prototyp J. 2012. 18(1). 68-80.
11. Bissinger O., Biermann L., Kolk A., Wolff K.-D., Götz C. Osteosynthesis Plate Removal: Patient Benefits and Burdens. Appl. Sci. 2020. 10(5). 1810.
12. Borens O., Helmy N. Infizierte Osteosynthese [Infected osteosynthesis]. Chirurg. 2016. 87(10). 822-830.
13. Bosch-Rué E., Diez-Tercero L., Giordano-Kelhoffer B., Delgado L.M., Bosch B.M., Hoyos-Nogués M., et al. Biological Roles and Delivery Strategies for Ions to Promote Osteogenic Induction. Front. Cell Dev. Biol. 2021. 8. 614545.
14. Bose S., Banerjee D., Robertson S., Vahabzadeh S. Enhanced in vivo bone and blood vessel formation by iron oxide and silica doped 3d printed tricalcium phosphate scaffolds. Ann. Biomed. Eng. 2018. 46(9). 1241-1253.
15. Bose S., Tarafder S., Banerjee S.S., Davies N.M., Bandyopadhyay A. Understanding in vivo response and mechanical property variation in MgO, SrO and SiO2 doped β-TCP. Bone. 2011. 48(6). 1282-1290.
16. Brandt J., Henning S., Michler G., Hein W., Bernstein A., Schulz M. Nanocrystalline hydroxyapatite for bone repair: an animal study. J. Mater. Sci. Mater. Med. 2010. 21(1). 283-294.
17. Cacciotti I. Multisubstituted hydroxyapatite powders and coatings: the influence of the codoping on the hydroxyapatite performances. Int. J. Appl. Ceram. Technol. 2019. 6. 1864-1884.
18. Canillas M., Pena P., de Aza Antonio H., Rodríguez M.A. Calcium phosphates for biomedical applications. Boletín de la Sociedad Española de Cerámica y Vidrio. 2017. 56(3). 91-112.
19. Cao Y., Xiao L., Cao Y., Nanda A., Xu C., Ye Q. 3D printed beta-TCP scaffold with sphingosine 1-phosphate coating promotes osteogenesis and inhibits inflammation. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2019. 512(4). 889-895.
20. Cieza A., Causey K., Kamenov K., Hanson S.W., Chatterji S., Vos T. Global estimates of the need for rehabilitation based on the Global Burden of Disease study 2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. The Lancet. 2020. 396(10267). 2006-2017.
21. Coelho C.C., Araújo R., Quadros P.A., Sousa S.R., Monteiro F.J. Antibacterial bone substitute of hydroxyapatite and magnesium oxide to prevent dental and orthopaedic infections. Mater. Sci. Eng. 2019. 97. 529-538.
22. Colquhoun R., Tanner K.E. Mechanical behaviour of degradable phosphate glass fibres and composites-a review. Biomed. Mater. 2015. 11(1). 014105.
23. Cutright D.E., Perez B., Beasley J.D. 3rd, Larson W.J., Posey W.R. Degradation rates of polymers and copolymers of polylactic and polyglycolic acids. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. 1974. 37(1). 142-152.
24. Daga D., Mehrotra D., Mohammad S., Singh G., Natu S.M. Tentpole technique for bone regeneration in vertically deficient alveolar ridges: a prospective study. J. Oral Biol. Craniofacial Res. 2015. 5. 92-97.
25. D’agostino A., Trevisiol L., Favero V., Gunson M.J., Pedica F., Nocini P.F. et al. Hydroxyapatite/Collagen compo-site is a reliable material for malar augmentation. J. Oral Maxillofac. Surg. 2016. 74(6). 1238.
26. Dai Z., Li Y., Yan Y., Wan R., Ran Q., Lu W. et al. Evaluation of the internal fixation effect of nano-calcium-deficient hydroxyapatite/poly-amino acid composite screws for intraarticular fractures in rabbits. Int. J. Nanomedicine. 2018. 13. 6625-6636.
27. Dhal J., Fielding G., Bose S., Bandyopadhyay A. Understanding bioactivity and polarizability of hydroxyapatite doped with tungsten. J. Biomed. Mater. Res. B Appl. Biomater. 2012. 100(7). 1836-1845.
28. Dorozhkin S.V. Hydroxyapatite and Other Calcium Orthophosphates: General Information and History. N.Y.: Nova Science, 2017.
29. Eglin D., Alini M. Degradable polymeric materials for osteosynthesis: tutorial. Eur. Cell Mater. 2008. 16. 80-91.
30. Eliaz N., Metoki N. Calcium Phosphate Bioceramics: A Review of Their History, Structure, Properties, Coating Technologies and Biomedical Applications. Materials (Basel). 2017. 10(4). 334.
31. Fang C., Wong T.M., To K.K., Wong S.S., Lau T.W., Leung F. Infection after fracture osteosynthesis — Part II. J. Orthop. Surg. (Hong Kong). 2017. 25(1). 2309499017692714.
32. Felfel R.M., Ahmed I., Parsons A.J., Haque P., Wal-ker G.S., Rudd C.D. Investigation of crystallinity, molecular weight change, and mechanical properties of PLA/PBG bioresorbable composites as bone fracture fixation plates. J. Biomater. Appl. 2012. 26(7). 765-789.
33. Fiume E., Migneco C., Verné E., Baino F. Comparison between Bioactive Sol-Gel and Melt-Derived Glasses/Glass-Ceramics Based on the Multicomponent SiO2-P2O5-CaO-MgO-Na2O-K2O System. Materials. 2020. 13(3). 540.
34. Getter L., Cutright D.E., Bhaskar S.N., Augsburg J.K. A biodegradable intraosseous appliance in the treatment of mandibular fractures. J. Oral Surg. 1972. 30(5). 344-348.
35. Ginebra M.P., Driessens F.C., Planell J.A. Effect of the particle size on the micro and nanostructural features of a calcium phosphate cement: a kinetic analysis. Biomaterials. 2004. 25(17). 3453-3462.
36. Global market study on orthopedic trauma devices: plate and screw external fixator system to witness highest CAGR of 7.1%. 2014. Available from: https://wwwpersistencemarketresearchcom/market-research/orthopedic-trauma-devices-marketasp.
37. Global orthopedic devices market to grow to $45.0 billion by 2020. 2017. Available from: https://trovenlagovau/work/224918748?q&versionId=246712670.
38. Habraken W., Habibovic P., Epple M., Bohner M. Calcium phosphates in biomedical applications: materials for the future? Materials Today. 2016. 19(2). 69-87.
39. Habraken W.J., Wolke J.G., Jansen J.A. Ceramic composites as matrices and scaffolds for drug delivery in tissue engineering. Adv. Drug Deliv. Rev. 2007. 59(4–5). 234-248.
40. Hallab N.J., Jacobs J.J. Orthopedic Applications. In: Wagner W.R., Sakiyama-Elbert S.E., Zhang G., Yaszemski M.J., eds. Biomaterials Science. 4 ed. Academic Press, 2020. 1079-1118.
41. Harun W.S.W., Asri R.I.M., Sulong A.B., Ghani S.A.C., Ghazalli Z. Hydroxyapatite-Based Coating on Biomedical Implant. In: Thirumalai J., ed. Hydroxyapatite. Advances in Composite Nanomaterials, Biomedical Applications and Its Technological Facets. Available from: https://www.intechopen.com/books/hydroxyapatite-advances-in-composite-nanomaterials-biomedical-applications-and-its-technological-facets/hydroxyapatite-based-coating-on-biomedical-implant.
42. Haseeb M., Butt M.F., Altaf T., Muzaffar K., Gupta A., Jallu A. Indications of implant removal: A study of 83 cases. Int. J. Health Sci. (Qassim). 2017. 11(1). 1-7.
43. Hendrickx L.A.M., Virgin J., Doornberg J.N., Kerkhoffs G.M.M.J., Jaarsma R.L. Factors associated with subsequent surgical procedures after intramedullary nailing for tibial shaft fractures. Eur. J. Orthop. Surg. Traumatol. 2021. 31(1). 43-50.
44. Hermawan H. Updates on the research and development of absorbable metals for biomedical applications. Prog. Biomater. 2018. 7(2). 93-110.
45. Hidouri M., Dorozhkin S.V., Albeladi N. Thermal behavior, sintering and mechanical characterization of multiple ion-substituted hydroxyapatite bioceramics. J. Inorg. Organo-met. Polym. Mater. 2019. 29. 87-100.
46. Hunter T.B., Taljanovic M. Overview of medical devices. Curr. Probl. Diagn. Radiol. 2001. 30(4). 94-139.
47. Im G.I. Biomaterials in orthopaedics: the past and future with immune modulation. Biomater. Res. 2020. 24. 7.
48. Ishack S., Mediero, A., Wilder T., Ricci J.L., Cronstein B.N. Bone regeneration in critical bone defects using three-dimensionally printed β-tricalcium phosphate/hydroxyapatite scaffolds is enhanced by coating scaffolds with either dipyrida-mole or BMP-2. J. Biomed. Mater. Res. Part B Appl. Biomater. 2017. 105. 366-375.
49. Jamil W., Allami M., Choudhury M.Z., Mann C., Bagga T., Roberts A. Do orthopaedic surgeons need a policy on the removal of metalwork? A descriptive national survey of practicing surgeons in the United Kingdom. Injury. 2008. 39(3). 362-367.
50. Jeannet J.P. Publishing the AO Philosophy. In: Leading a Surgical Revolution. Springer, Cham, 2019. 213-220.
51. Jeong J., Kim J.H., Shim J.H., Hwang N.S., Heo C.Y. Bioactive calcium phosphate materials and applications in bone regeneration. Biomater. Res. 2019. 23. 4.
52. Juhl O.J. 4th, Merife A.B., Zhang Y., Lemmon C.A., Donahue H.J. Hydroxyapatite Particle Density Regulates Osteoblastic Differentiation Through β-Catenin Translocation. Front. Bioeng. Biotechnol. 2021. 8. 591084.
53. Kandasamy S., Narayanan V., Sumathi S. Zinc and manganese substituted hydroxyapatite/CMC/PVP electrospun composite for bone repair applications. Int. J. Biol. Macromol. 2020. 145. 1018-1030.
54. Kaneko A., Marukawa E., Harada H. Hydroxyapatite Nanoparticles as Injectable Bone Substitute Material in a Vertical Bone Augmentation Model. In Vivo. 2020. 34(3). 1053-1061.
55. Kargozar S., Montazerian M., Hamzehlou S., Kim H.W., Baino F. Mesoporous bioactive glasses (MBGs): promising platforms for antibacterial strategies. Acta Biomater. 2018. 81. 1-19.
56. Kaur G., Kumar V., Baino F., Mauro J.C., Pickrell G., Evans I. et al. Mechanical properties of bioactive glasses, ceramics, glass-ceramics and composites: state-of-the-art review and future challenges. Mater. Sci. Eng. 2019. 104. 109895.
57. Kenry L.B. Recent Advances in Biodegradable Conducting Polymers and Their Biomedical Applications. Biomacromolecules. 2018. 19(6). 1783-1803.
58. Krettek C., Mommsen P. Implantatentfernung nach intramedullären Osteosynthesen. Literaturreview, technische Hinweise und Tipps und Tricks [Implant removal after intramedullary osteosyntheses. Literature review, technical details, and tips and tricks]. Unfallchirurg. 2012. 115(4). 299-314.
59. Kuboki Y., Jin Q., Takita H. Geometry of carriers controlling phenotypic expression in BMP-induced osteogenesis and chondrogenesis. J. Bone Joint Surg. Am. 2001. 83-A Suppl. 1(Pt. 2). S105-S115.
60. Kulkarni R.K., Moore E.G., Hegyeli A.F., Leonard F. Biodegradable poly(lactic acid) polymers. J. Biomed. Mater. Res. 1971. 5(3). 169-181.
61. Kumar A., Kargozar S., Baino F., Han S.S. Additive Manufacturing Methods for Producing Hydroxyapatite and Hydroxyapatite-Based Composite Scaffolds: A Review. Front. Mater. 2019. 6. 313.
62. Kumar A., Madhusudana Rao K., Haider A., Han S.S., Son T.W., Kim J.H. et al. Fabrication and characterization of multicomponent polysaccharide/nanohydroxyapatite composite scaffolds. Polym. Plast. Technol. Eng. 2017. 56. 983-991.
63. Lai Y., Li Y., Cao H., Long J., Wang X., Li L. et al. Osteogenic magnesium incorporated into PLGA/TCP porous scaffold by 3D printing for repairing challenging bone defect. Biomaterials. 2019. 197. 207-219.
64. Law N., Doney B., Glover H., Qin Y., Aman Z.M., Sercombe T.B. et al. Journal of the mechanical behavior of biomedical materials characterisation of hyaluronic acid methylcellulose hydrogels for 3D bioprinting. J. Mech. Behav. Biomed. Mater. 2018. 77. 389-399.
65. Lee U.L., Lim J.Y., Park S.N., Choi B.H., Kang H., Choi W.C. A Clinical Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of 3D Printed Bioceramic Implants for the Reconstruction of Zygomatic Bone Defects Materials (Basel). 2020. 13(20). 4515.
66. Lei T., Zhang W., Qian H., Lim P.N., Thian E.S., Lei P. et al. Silicon-incorporated nanohydroxyapatite-reinforced poly(ε-caprolactone) film to enhance osteogenesis for bone tissue engineering applications. Colloids Surf. B Biointerfaces. 2020. 187. 110714.
67. Li G., Zhao M., Xu F., Yang B., Li X., Meng X. et al. Synthesis and Biological Application of Polylactic Acid. Molecules. 2020. 25(21). 5023.
68. Lu J., Yu H., Chen C. Biological properties of calcium phosphate biomaterials for bone repair: a review. RSC Adv. 2018. 8. 2015-2033.
69. Ma P.X., Zhang R., Xiao G., Franceschi R. Engineering new bone tissue in vitro on highly porous poly(alpha-hydroxyl acids)/hydroxyapatite composite scaffolds. J. Biomed. Mater. Res. 2001. 54(2). 284-293.
70. Mandracci P., Mussano F., Rivolo P., Carossa S. Surface treatments and functional coatings for biocompatibility improvement and bacterial adhesion reduction in dental implantology. Coatings. 2016. 6(1). 7.
71. Manhart J., Dietze A., Büttner A. Orthopädisch-Unfallchirurgische Implantate. Verwendungsmöglichkeiten außerhalb der Patientenversorgung? [Orthopaedic implants. Application outside of patient care?]. Unfallchirurg. 2015. 118(1). 83-87.
72. Mazaheri M., Eslahi N., Ordikhani F., Tamjid E., Simchi A. Nanomedicine applications in orthopedic medicine: state of the art. Int. J. Nanomedicine. 2015. 10. 6039-6053.
73. Mazzoni E., D’agostino A., Manfrini M., Maniero S., Puozzo A., Bassi E., et al. Human adipose stem cells induced to osteogenic differentiation by an innovative collagen/hydroxylapatite hybrid scaffold. FASEB J. 2017. 31(10). 4555-4565.
74. Mehboob H., Chang S.-H. Application of composites to orthopedic prostheses for effective bone healing: A review. Compos. Struct. 2014. 118. 328-341.
75. Mina A., Castaño A., Caicedo J.C., Caicedo H.H., Aguilar Y. Determination of physical properties for β-TCP + chitosan biomaterial obtained on metallic 316L substrates Mater. Chem. Phys. 2015. 160. 296-307.
76. Müller M.E., Allgöwer M., Schneider R., Willenegger H. Manual of INTERNAL FIXATION: Techniques Recommended by the AO-ASIF Group 3rd Edition, Kindle Edition. 3rd ed. Springer, 2013. 752.
77. Nandi S.K., Ghosh S.K., Kundu B., De D.K., Basu D. Evaluation of new porous β-tri-calcium phosphate ceramic as bone substitute in goat model. Small Ruminant Res. 2008. 75(2). 144-153.
78. Oliveira H.L., Da Rosa W.L.O., Cuevas-Suárez C.E., Carreño N.L.V., Da Silva A.F., Guim T.N. et al. Histological evaluation of bone repair with hydroxyapatite: a systematic review. Calcif. Tissue Int. 2017. 101(4). 341-354.
79. Onche I.I., Osagie O.E., Nuhu S. Removal of orthopaedic implants: indications, outcome and economic implications. J. West Afr. Coll. Surg. 2011. 1(1). 101-112.
80. Oprea M., Voicu S.I. Recent Advances in Applications of Cellulose Derivatives-Based Composite Membranes with Hydroxyapatite. Materials (Basel). 2020. 13(11). 2481.
81. Pandey A., Midha S., Sharma R.K., Maurya R., Nigam V.K., Ghosh S. et al. Antioxidant and antibacterial hydroxyapatite-based biocomposite for orthopedic applications. Mater. Sci. Eng. 2018. 88. 13-24.
82. Pappalardo D., Mathisen T., Finne-Wistrand A. Biocompatibility of Resorbable Polymers: A Historical Perspective and Framework for the Future. Biomacromolecules. 2019. 20(4). 1465-1477.
83. Park Ji-Won, Hwang Jin-Uk, Back Jong-Ho, Jang Seong-Wook, Kim Hyun-Joong, Kim Pan-Seok et al. High strength PLGA/Hydroxyapatite composites with tunable surface structure using PLGA direct grafting method for orthopedic implants. Composites Part B: Engineering. 2019. 178. 107449.
84. Perren S.M., Regazzoni P., Fernandez A.A. Biomechanical and biological aspects of defect treatment in fractures using helical plates. Acta Chir. Orthop. Traumatol. Cech. 2014. 81(4). 267-271.
85. Prediger B., Mathes T., Probst C., Pieper D. Elective removal vs. retaining of hardware after osteosynthesis in asymptomatic patients-a scoping review. Syst. Rev. 2020. 9(1). 225.
86. Qin Y., Wen P., Guo H., Xia D., Zheng Y., Jauer L. et al. Additive manufacturing of biodegradable metals: Current research status and future perspectives. Acta Biomater. 2019. 98. 3-22.
87. Rahim M.I., Ullah S., Mueller P.P. Advances and Challenges of Biodegradable Implant Materials with a Focus on Magnesium-Alloys and Bacterial Infections. Metals. 2018. 8. 532.
88. Räihä J.E. Biodegradable implants as intramedullary nails. A survey of recent studies and an introduction to their use. Clin. Mater. 1992. 10(1–2). 35-39.
89. Rakovsky A., Gotman I., Rabkin E., Gutmanas E.Y. β-TCP-polylactide composite scaffolds with high strength and enhanced permeability prepared by a modified salt leaching method. J. Mech. Behav. Biomed. Mater. 2014. 32. 89-98.
90. Ratner B.D., Zhang G. A History of Biomaterials. In: Wagner W.R., Sakiyama-Elbert S.E., Zhang G., Yaszemski Michael J., editors. Biomaterials Science. Fourth Edition. Academic Press, 2020. 21-34.
91. Ratner B.D. Biomaterials: Been There, Done That, and Evolving into the Future. Annu. Rev. Biomed. Eng. 2019. 21. 171-191.
92. Reith G., Schmitz-Greven V., Hensel K.O., Schneider M.M., Tinschmann T., Bouillon B. et al. Metal implant removal: benefits and drawbacks — a patient survey. BMC Surg. 2015. 15. 96.
93. Rokkanen P.U., Böstman O., Hirvensalo E., Mäkelä E.A., Partio E.K., Pätiälä H. et al. Bioabsorbable fixation in orthopaedic surgery and traumatology. Biomaterials. 2000. 21(24). 2607-2613.
94. Schaschke C., Audic J.L. Editorial: biodegradable materials. Int. J. Mol. Sci. 2014. 15(11). 21468-21475.
95. Schmitt E.E., Polistina R.A. Surgical Sutures, US Patent 3,297,033. 1967.
96. Sequin F., Texhammar R. AO/ASIF Instrumentation: Manual of Use and Care Softcover reprint of the original 1st ed. 1981 Edition. Springer, 2012. 324.
97. Sheikh Z., Najeeb S., Khurshid Z., Verma V., Rashid H., Glogauer M. Biodegradable Materials for Bone Repair and Tissue Engineering Applications. Materials (Basel). 2015. 8(9). 5744-5794.
98. Shi X., Zhou K., Huang F., Wang C. Interaction of hydroxyapatite nanoparticles with endothelial cells: internalization and inhibition of angiogenesis in vitro through the PI3K/Akt pathway. Int. J. Nanomedicine. 2017. 12. 5781-5795.
99. Shrestha R., Shrestha D., Dhoju D., Parajuli N., Bhandari B., Kayastha S.R. Epidemiological and outcome analysis of orthopedic implants removal in Kathmandu University Hospital. Kathmandu Univ. Med. J. (KUMJ). 2013. 11(42). 139-143.
100. Sundarabharathi L., Chinnaswamy M., Ponnamma, D., Parangusan H., Al-Maadeed M.A.A. Investigation of antimicrobial properties and in-vitro bioactivity of Ce3+-Sr2+dual-substituted nano hydroxyapatites. J. Am. Ceram. Soc. 2019. 102. 144-157.
101. Surmenev R.A., Surmeneva M.A., Ivanova A.A. Significance of calcium phosphate coatings for the enhancement of new bone osteogenesis — a review. Acta Biomaterialia. 2014. 10(2). 557-579.
102. Surmeneva M.A., Chaikina M.V., Zaikovskiy V.I., Pichugin V.F., Buck V., Prymak O., Epple M., Surmenev R.A. The structure of an RF-magnetron sputter-deposited silicate-containing hydroxyapatite-based coating investigated by high-resolution techniques. Surf. Coating. Technol. 2012. 218. 39-46.
103. Szcześ A., Szcześ A., Hołysz L., Chibowski E. Synthesis of hydroxyapatite for biomedical applications. Adv. Colloid Interface Sci. 2017. 249. 321-330.
104. Tamai N., Myoui A., Hirao M., Kaito T., Ochi T., Tanaka J. et al. A new biotechnology for articular cartilage repair: subchondral implantation of a composite of interconnected porous hydroxyapatite, synthetic polymer (PLA-PEG), and bone morphogenetic protein-2 (rhBMP-2). Osteoarthritis Cartilage. 2005. 13(5). 405-417.
105. Tan L., Yu X., Peng W., Ke Y. Biodegradable materials for bone repairs: a review. J. Mater. Sci. Technol. 2013. 29(6). 503-513.
106. Tarafder S., Davies N.M., Bandyopadhyay A., Bose S. 3D printed tricalcium phosphate scaffolds: effect of SrO and MgO doping on in vivo osteogenesis in a rat distal femoral defect model. Biomater. Sci. 2013. 1(12). 1250-1259.
107. Texhammar R., Colton C. AO/ASIF Instruments and Implants: A Technical Manual. 2nd ed. 1 Softco, 2012. 554.
108. Tian L., Tang N., Ngai T., Wu C., Ruan Y., Huang L. et al. Hybrid fracture fixation systems developed for orthopaedic applications: A general review. J. Orthop. Translat. 2018. 16. 1-13.
109. Uhthoff H.K., Poitras P., Backman D.S. Internal plate fixation of fractures: short history and recent developments. J. Orthop. Sci. 2006. 11(2). 118-126.
110. Vos D.I., Verhofstad M.H. Indications for implant removal after fracture healing: a review of the literature. Eur. J. Trauma Emerg. Surg. 2013. 39(4). 327-337.
111. Vu Robertson S.F., Ke D., Bandyopadhyay A., Bose S. Mechanical and biological properties of ZnO, SiO2, and Ag2O doped plasma sprayed hydroxyapatite coating for orthopaedic and dental applications. Acta Biomater. 2019. 92. 325-335.
112. Ward I.M., Sweeney J. Mechanical Properties of Solid Polymers. John Wiley & Sons; Hoboken, NJ, USA, 2012.
113. Wei S., Ma J.X., Xu L., Gu X.S., Ma X.L. Biodegra-dable materials for bone defect repair. Mil. Med. Res. 2020. 7(1). 54.
114. Williams B.R., McCreary D.L., Parikh H.R., Albersheim M.S., Cunningham B.P. Improvement in Functional Outcomes After Elective Symptomatic Orthopaedic Implant Removal. J. Am. Acad. Orthop. Surg. Glob. Res. Rev. 2020. 4(9). e2000137.
115. Wu V.M., Tang S., Uskoković V. Calcium phosphate nanoparticles as intrinsic inorganic antimicrobials: the antibacterial effect. ACS Appl. Mater. Interfaces. 2018. 10. 34013-34028.
116. Wubneh A., Tsekoura E.K., Ayranci C., Uludağ H. Current state of fabrication technologies and materials for bone tissue engineering. Acta Biomater. 2018. 80. 1-30.
117. Wurm M., Beirer M., Zyskowski M., Völk C., Schwarz A., Biberthaler P., et al. Does implant removal of superior clavicle plate osteosynthesis affect the functional outcome: a prospective trial. Arch. Orthop. Trauma Surg. 2020. doi: 10.1007/s00402-020-03669-z.
118. Xie K., Wang L., Guo Y., Zhao S., Yang Y., Dong D. et al. Effectiveness and safety of biodegradable Mg-Nd-Zn-Zr alloy screws for the treatment of medial malleolar fractures. J. Orthop. Translat. 2021. 27. 96-100.
119. Yu X., Tang X., Gohil S.V., Laurencin C.T. Biomaterials for bone regenerative engineering. Adv. Health. Mater. 2015. 4(9). 1268-1285.
120. Zhang E., Zhao X., Hu J., Wang R., Fu S., Qin G. Antibacterial metals and alloys for potential biomedical implants. Bioact. Mater. 2021. 6(8). 2569-2612.
121. Zhang G.B., Myers E.D., Wallace G.G., Brandt M., Choong F.P. Bioactive coatings for orthopaedic implants — recent trends in development of implant coatings. Int. J. Mol. Sci. 2014. 15(7). 11878-921.
122. Zhang L., Yang G., Johnson B.N., Jia X. Three-dimensional (3D) printed scaffold and material selection for bone repair. Acta Biomater. 2019. 84. 16-33.
123. Zhao D., Witte F., Lu F., Wang J., Li J., Qin L. Current status on clinical applications of magnesium-based orthopaedic implants: a review from clinical translational perspective. Biomaterials, 2016. 112. 287-302.