Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?

Журнал «Здоровье ребенка» Том 16, №2, 2021

Вернуться к номеру

Біогенез мікроРНК. Частина 1. Матурація пре-мікроРНК. Матурація канонічних мікроРНК

Біогенез мікроРНК. Частина 1. Матурація пре-мікроРНК. Матурація канонічних мікроРНК

Авторы: Абатуров О.Є., Бабич В.Л.
Дніпровський державний медичний університет, м. Дніпро, Україна

Рубрики: Педиатрия/Неонатология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

У науковому огляді наведено біогенез мікроРНК. Для написання статті здійснювався пошук інформації з використанням баз даних Scopus, Web of Science, MedLine, PubMed, Google Scholar, EMBASE, Global Health, The Cochrane Library, CyberLeninka. У статті подана коротка характеристика послідовності РНК, що кодують мікроРНК. Підкреслено, що мікроРНК залежно від розташування послідовності, що кодує їх в геномі, розподілені на дві великі групи: канонічні і неканонічні miR. Встановлено, що один локус послідовності, що кодує мікроРНК, може генерувати серію некодуючих зрілих транскриптів. Виділяють канонічний та неканонічний (альтернативний) шляхи матурації пре-мікроРНК. Канонічний шлях матурації мікроРНК обумовлений функціонуванням протеїнів DROSHA і DICER. Розкрито внутрішньоядерний процесинг пре-мікроРНК протеїном DROSHA, що призводить до утворення пре-мікроРНК, які транспортуються з ядра клітини в цитоплазму, де під впливом протеїну DICER перетворюються в дуплексні мікроРНК. Дуплексні мікроРНК рекрутуються протеїнами Argonaute (AGO), на яких вони розкручуються, в результаті чого одна з двох ниток РНК стає зрілою мікроРНК. Неканонічні первинні транскрипти мікроРНК можуть піддаватися DROSHA-, DGCR8-незалежному і DICER-незалежному процесингу. Порушення функціонування протеїнів мікропроцесора та ядерного експорту пре-мікроРНК супроводжується розвитком деяких захворювань людини. Таким чином, у біогенезі мікроРНК виділяють канонічний та неканонічний (альтернативний) шляхи матурації пре-мікроРНК. Канонічний шлях матурації первинних транскриптів мікроРНК обумовлений функціонуванням протеїнів DROSHA і DICER. Неканонічний шлях матурації пре-мікроРНК виконується за рахунок DROSHA-, DGCR8-незалежного і DICER-незалежного процесингу. Порушення функціонування різних механізмів канонічного шляху матурації пре-мікроРНК пов’язане з розвитком деяких захворювань людини.

The scientific review presents the biogenesis of ­miRNAs. To write the article, information was searched using databases Scopus, Web of Science, MedLine, PubMed, Google Scholar, EMBASE, Global Health, The Cochrane Library, CyberLeninka. The article presents a brief description of the RNA sequence encoding miRNAs. It is emphasized that microRNAs, depending on the location of the sequence encoding them in the genome, are divided into two major groups: canonical and non-canonical miRNAs. It has been found that a single locus of a sequence encoding a miRNA can generate a series of non-coding mature transcripts. It is noted that there are canonical and non-canonical (alternative) ways of maturation of pri-miRNAs. The canonical path of maturation of miRNAs results from the functioning of DROSHA and DICER proteins. Intranuclear processing of pri-miRNA by the DROSHA protein is revealed, which leads to the formation of pre-miRNAs transported from the cell nucleus to the cytoplasm, where under the influence of the DICER protein they are converted into duplex microRNAs. Duplex miRNAs are recruited by Argonaute (AGO) proteins, on which they are spun, and as a result one of the two strands of RNA becomes mature miRNA. Non-canonical primary miRNA transcripts can be subjected to DROSHA-, DGCR8-independent, and DICER-independent processing. The dysfunction of microprocessor proteins and nuclear export of pre-miRNAs is accompanied by the development of some human diseases. Thus, in the biogenesis of miRNAs, there are canonical and non-canonical (alternative) ways of maturation of pri-miRNAs. The canonical path of maturation of primary micro­RNA transcripts is due to the functioning of ­DROSHA and DICER proteins. The non-canonical path of maturation of pre-miRNAs is performed by DROSHA-, DGCR8-independent, and DICER-independent processing. The dysfunction of various mechanisms of the canonical path of maturation of pre-miRNA is associated with the development of some human diseases.


Ключевые слова

мікроРНК; матурація пре-мікроРНК; протеїни Argonaute (AGO); огляд

microRNA; miRNA; maturation of prі-miRNA; Argonaute (AGO) proteins; review

doi: http://dx.doi.org/https://doi.org/10.22141/2224-0551.16.2.2021.229886

Вступ

Послідовності РНК, що кодують мікроРНК, розташовуються в міжгенних регіонах, екзонах та інтронах. Більшість відомих на даний час генів мікроРНК людини локалізується в міжгенних регіонах генома (68 %). З внутрігенних послідовностей, що кодують miR, більшість є інтронними генами, їх представництво становить близько 12 % від усієї сукупності генів miR. Понад чверть консервативних мікроРНК і більше половини малоконсервативних miR ссавців, мабуть, генеруються з інтронів білок-кодуючих генів. Послідовності, що кодують мікроРНК та розташовані в міжгенних регіонах, транскрибуються незалежним способом, а послідовності, що кодують miR та розташовані в генах-мішенях, транскрибуються поєднано з мРНК-мішенями. Решта послідовностей, що кодують miR, розташовані в повторах, нетрансльованих ділянках генома або в регіонах білок-кодуючих генів. Послідовності, що кодують мікроРНК, часто розташовані дуже близько одна до одної, організуючи так звані miR-кластери [6, 12, 26].
МікроРНК залежно від розташування послідовності, що кодує їх в геномі, розподілені на дві великі групи: канонічні і неканонічні miR. Послідовності, що кодують канонічні miR, розташовуються в міжгенних ділянках і транскрибуються РНК-полімеразою II (RNA polymerase II — RNAPII/РНКП II) у вигляді транскрипту пре-мікроРНК. Для генів мікроРНК, що організовані в кластерах, транскрипт пре-мікроРНК може бути поданий моноцистроном або поліцистроном. Пре-мікроРНК розпізнається та обробляється рибонуклеазою DROSHA (drosha ribonuclease III) з утворенням попередника мікроРНК — пре-мікроРНК (pre-miR). Послідовності, що кодують неканонічні мікроРНК, знаходяться в ділянці генів, і їх первинні РНК-транскрипти мають резистентність до дії DROSHA. Таким чином, виділяють канонічний та альтернативний шляхи матурації пре-мікроРНК [2, 14, 16].
Встановлено, що один локус послідовності, що кодує miR, може генерувати серію некодуючих зрілих транскриптів. Так, показано, що зрілі мікроРНК, що походять з одного плеча пре-мікроРНК, можуть відрізнятися як по довжині, так і по послідовності один від одного і від канонічної послідовності мікроРНК, зазначеної в miRBase. Дані мікроРНК з альтернативними послідовностями — ізоформи мікроРНК — отримали назву ізомікроРНК/ізоМіри (isomiR). У результаті альтернативного процесингу генеруються численні ізоформи мікроРНК [28]. Ідентифіковано різні типи ізомікроРНК, які відрізняються наявністю матричних доповнень або делецій на 5’- і/або 3’-кінці miR, нематрічних доповнень на 3’-кінці і нуклеотидних замін у послідовності молекули. Адреси електронних баз даних ізомікроРНК наведені в табл. 1 [15, 42].
ІзомікроРНК зі зміненою послідовністю нуклеотидів, які беруть участь у взаємодії з мРНК-мішенню, відрізняються спектром цільової дії. Вони набувають здатності регулювати активність додаткових генів і/або втрачають здатність регулювати експресію генів, які мають чутливість до дії базової молекули мікроРНК. 

Матурація пре-мікроРНК

Розрізняють канонічний та альтернативний шляхи матурації пре-мікроРНК. Канонічний шлях матурації мікроРНК, який спочатку транскрибується у вигляді або у складі транскрипту пре-мікроРНК, обумовлений функціонуванням протеїнів DROSHA і DICER. Внутрішньоядерний процесинг пре-мікроРНК протеїном DROSHA призводить до утворення пре-мікроРНК, які транспортуються з ядра клітини в цитоплазму, де під впливом протеїну DICER перетворюються на дуплексні мікроРНК (рис. 1). На сьогодні залишається неясним, як протеїни DROSHA та DICER розпізнають свій субстрат і вибирають місце розщеплення РНК [2, 8, 34].
Дуплексні мікроРНК рекрутуються протеїнами Argonaute (AGO), на яких вони розкручуються, в результаті чого одна з двох ниток РНК стає зрілою мікроРНК [19, 28].
Неканонічні первинні транскрипти мікроРНК можуть піддаватися альтернативному процесингу, в якому не беруть участь протеїни DROSHA, DGCR8 і/або DICER: розрізняють DROSHA-, DGCR8-незалежний і DICER-незалежний процесинг [8].
Матурація канонічних мікроРНК
У тварин канонічні мікроРНК транскрибуються РНКП II як частина значно довших РНК, які називаються первинні пре-мікроРНК (pri-miR). Tsung-Cheng Chang та співавт. [5] залежно від особливостей транскрипції розрізняють три класи пре-мікроРНК. До I класу відносяться пре-мікроРНК (60–70 % усіх пре-мікроРНК), що являють собою самостійні незалежні некодуючі транскрипційні одиниці; до II класу — пре-мікроРНК, які є продовженням транскрипту білок-кодуючого гена; і до III класу — пре-мікроРНК, які є продовженням некодуючого транскрипту.
Молекула канонічної пре-мікроРНК — шпілеподібна послідовність, що містить 5-кеп і полі (А) хвіст (рис. 2). 5’-кінці синтезованих транскриптів переважно розташовані в ділянках, збагачених гістоновими маркерами триметилювання лізинового залишку 4 гістона H3 (H3K4me3) та островами CpG, які пов’язані з РНКП II. Первинний транскрипт може містити одну або кілька пре-мікроРНК. Кожна шпилька пре-мікроРНК навіть одного транскрипту вважається результатом функціонування окремого гена, тобто може бути транскрибована самостійно. Транскрипт з групою шпильок являє собою поліцистрон (наприклад, кластери miR-100/let-7/miR-125 і miR-71/miR-2) [1, 2, 29].
Внутрішньоядерний процесинг пре-мікроРНК — утворення пре-мікроРНК 
Для ефективного процесингу пре-мікроРНК необхідні такі структурні елементи молекули, як достатня довжина стебла шпилькоподібної структури, наявність мотиву UGU в ділянці апікальної петлі, наявність мотиву UG у ділянці стебла і мотиву CNNC у базальній ділянці молекули пре-мікроРНК [1, 13]. Першим кроком внутрішньоядерного процесингу пре-мікроРНК у хребетних тварин є розпізнавання даних мотивів і вищеплення шпильок мікроРНК з первинного транскрипту, що здійснюється мікропроцесорним комплексом (microprocessor complex). Молекулярний мікропроцесор складається з рибонуклеази III, що отримала назву DROSHA, і його протеїнового партнера DGCR8 (DiGeorge syndrome critical region 8 gene). Також молекулярний мікропроцесор може являти собою більший протеїновий комплекс, який, крім основних компонентів, містить РНК-зв’язуючі білки, такі як РНК-гелікази, гетерогенні ядерні рибонуклепротеїни та інші протеїни, що регулюють каталітичну активність комплексу [27].
Ядерний протеїн DROSHA (159 кДа) складається з декількох доменів: N-термінального багатого проліном та аргініном/серином домену; висококонсервативного центрального домену (central domain — CED), який необхідний для розщеплення РНК; і С-термінального домену, що містить два тандемних домени РНКази III (RNaseIII domains — RIIIDa і RIIIDb) і один дцРНК-зв’язуючий домен (dsRNA-binding domain — dsRBD). Два RIIID утворюють внутрішньомолекулярний димер, який являє собою процесинговий центр, що містить два каталітичних сайти. RIIIDa розрізає одну нитку пре-мікроРНК ближче до 3’-кінця молекули, тоді як домен RIIIDb розщеплює іншу нитку пре-мікроРНК ближче до 5’-кінця молекули, що призводить до формування пре-мікроРНК з типовою сигнатурою для РНКази III, яка характеризується наявністю двонуклеотидного виступу з боку 3’-нетрансльованої ділянки (3’untranslated region — 3’UTR). Домен, що зв’язує дволанцюгову РНК (dsRBD) протеїну DROSHA, характеризується слабкою РНК-зв’язуючою здатністю, в зв’язку з чим для утримання РНК необхідне сприяння протеїну DGCR8 [8, 21, 24]. Ядерний протеїн DGCR8 (86 кДа) складається з N-термінальної ділянки, що включає сигнал ядерної локалізації (nuclear localization signal — NLS); центрального РНК-зв’язуючого гем домену (RNA-binding heme domain — Rhed), який забезпечує димеризацію; двох високоафіно-дцРНК-зв’язуючих доменів dsRBD; і C-термінального хвостового домену (C-terminal tail — CTT), який забезпечує зв’язування протеїну з DROSHA (рис. 3) [11, 27].
Мікропроцесор формується з однієї молекули DROSHA та димеру DGCR8 до розпізнавання РНК. Протеїн DGCR8 розпізнає апікальний мотив UGU і зв’язується доменами dsRBD з підставою молекули пре-мікроРНК. Також протеїн DGCR8 своїм доменом CTT стабілізує рибонуклеазу DROSHA. Взаємодія DROSHA та DGCR8 підвищує ефективність (DGCR8 dsRBD) і точність (DGCR8 Rhed) процесингу РНК [8]. У компетентному мікропроцесорі протеїн DROSHA позиціонується на базальному UG-мотиві, який знаходиться на стику одноланцюгових флангових ділянок та стебла молекули пре-мікроРНК. У мікропроцесорі тільки протеїн DROSHA містить сайт розщеплення. Мікропроцесор розщеплює нитку РНК на відстані приблизно одного спірального обороту (близько 11 нуклеотидів) від базальних сегментів і двох спіральних оборотів (близько 22 нуклеотидів) від апікальної петлі пре-мікроРНК. Нитки пре-мікроРНК розрізаються зі зміщенням у 2 нуклеотиди (рис. 4) [30].
Таким чином, функціонування молекулярного мікропроцесора призводить до утворення молекули пре-мікроРНК, що являє собою шпильку і складається приблизно з 60 нуклеотидів [25, 36].
На сьогодні не досліджені наслідки нокауту генів Drosha і Dgcr8 у гепатоцитах в експериментальних тварин. Встановлено, що у мутантних мишей з нокаутом гена Dgcr8 судинних гладком’язових клітин спостерігається гепатомегалія і висока частота зустрічальності крововиливів у паренхіму печінки [7].
Порушення функціонування протеїнів мікропроцесора пов’язане з розвитком різних захворювань людини (табл. 2).
В ядрі клітини дозрівання однієї мікроРНК може регулюватися іншою мікроРНК. Так, продемонстровано, що miR-709 інгібує матурацію miR-15a/16-1 [31, 43].
Експорт пре-мікроРНК з ядра в цитоплазму клітини
За допомогою експортину-5 (exportin 5 — XPO5) та ГТФ-зв’язуючого ядерного протеїну RAN • GTP шпилькоподібна пре-мікроРНК з ядра транслокується через ядерну пору в цитоплазму клітини. Протеїн XPO5 розпізнає стебло дцРНК разом з двонуклеотидним (2нт) виступом 3’-кінця. Одним із найважливіших моментів експорту пре-мікроРНК є зв’язування протеїну XPO5 з нуклеопориновим протеїном NUP153. Нокаут гена XPO5 призводить до зниження рівня мікроРНК у цитоплазмі клітини. Однак це зниження концентрації мікроРНК у цитоплазмі клітини не супроводжується накопиченням пре-мікроРНК в ядрі. Цілком ймовірно, що протеїн XPO5 в ядрі клітини захищає пре-мікроРНК від нуклеолітичних атак ядерних ферментів [16, 22].
Порушення ядерного експорту пре-мікроРНК супроводжується розвитком деяких захворювань (табл. 3).
Цитоплазматичний процесинг пре-мікроРНК — утворення зрілих мікроРНК
Пре-мікроРНК після експорту в цитоплазму клітини піддаються процесингу іншої РНКази III — протеїну DICER [40]. Протеїн DICER відокремлює від молекули пре-мікроРНК апікальну петлю, що призводить до утворення дуплексної мікроРНК, один ланцюжок якої є зрілою мікроРНК (направляючу нитку), інший ланцюжок — пасажирську нитку РНК. Делеція гена Dicer1 у мишей супроводжується ранньою ембріональною летальністю (в середньому на 7,5 ембріональну добу) [3, 40].
Протеїн DICER являє собою РНКазу III типу (200 кДа), домени якої розташовані від N- до C-термінального регіону в такій послідовності: геліказний DEAD-подібний (DExD) домен, TRBP-BD та HELIC домени, домен з невідомою функцією DUF283, домен Piwi/Argonaute/Zwille (PAZ), тандемні домени RNaseIIIa і RNaseIIIb та C-термінальний дцРНК-зв’язуючий домен [40]. Кріоелектронна мікроскопія і кристалографія показали, що просторово протеїн DICER нагадує букву L — з головою (PAZ), тілом (DUF283, RNaseIIIa, RNaseIIIb, dsRBD) й основою (DExD, TRBP-BD і HELIC) [40]. РНК-геліказа DICER розпізнає структури петлі шпильки пре-мікроРНК і здатна диференціювати пре-мікроРНК від інших дволанцюжкових РНК (дцРНК) [44]. У рекогніції пре-мікроРНК бере участь N-термінальний геліказний DExD домен протеїну DICER [40, 44]. Домен PAZ містить зв’язуючу кишеню для 3’-кінця дцРНК і фосфатзв’язуючу кишеню, що розпізнає фосфорильований 5’-кінець невеликих РНК. Ці кишені просторово розташовані так, що можуть одночасно взаємодіяти з 5’- і 3’-кінцями пре-мікроРНК в тих випадках, коли їх 3’-кінець несе двонуклеотидний виступ [16].
Два домени РНКази III типу утворюють внутрішньомолекулярний димер, який являє собою каталітичне ядро протеїну DICER. Вважається, що кожен домен RNaseIII відповідає за розщеплення однієї нитки субстрату дцРНК. Дискретність розмірів мікроРНК обумовлена тим, що ділянка між доменами PAZ і RNase III протеїну DICER функціонує як «молекулярна лінійка» (рис. 5) [40].
Протеїн DICER переважно зв’язується з двонуклеотидним виступом 3’-кінця пре-мікроРНК. З огляду на те, що каталітичні сайти DICER розташовані на фіксованій відстані, яка зазвичай становить 21–25 нуклеотидів, розмір дуплексних мікроРНК досить строго визначений. При зв’язуванні з 5’-фосфорильованим кінцем пре-мікроРНК розщеплення відбувається на відстані 22 нуклеотидів від 5’-кінця [16, 32, 35]. Протеїн DICER здатний розщеплювати пре-miRNA та тільки дцРНК.
Нуклеолітична активність протеїну DICER модулюється дцРНК-зв’язуючими протеїнами, що володіють dsRBD доменами, і білками AGO. У ссавців ідентифіковані такі DICER-взаємодіючі dsRBP: транскрипційно-реагуючий РНК-зв’язуючий білок 2 (trans-activation-responsive RNA-binding protein 2 — TARBP2) [9] та протеїнкіназа EIF2AK2, що індукована протеїновим активатором інтерферону (protein activator of interferon induced protein kinase EIF2AK2 — PRKRA) [48]. Молекули цих протеїнів містять по три домени dsRBD. Перші два домени dsRBD мають здатність зв’язуватися з дцРНК. Третій домен dsRBD взаємодіє з протеїнами DICER, MERLIN та PRKRA [10].
Протеїн TARBP2 стимулює DICER-опосередковане розщеплення молекул як пре-мікроРНК, так і пре-міРНК. Навпаки, PRKRA пригнічує функціональну активність протеїну DICER [18]. Таким чином, протеїни TARBP2 і PRKRA регулюють активність процесингу мікроРНК.
Особливий вплив протеїн DICER, беручи участь у матурації гепатоспеціфічних мікроРНК, має на функціонування печінки. Продемонстровано, що мутантні миші з нокаутним геном Dicer1 у гепатоцитах при народженні фенотипово не відрізняються від мишей дикого типу. Характерною їх особливістю є низький рівень експресії miR-122, miR-192 і miR-194 в тканині печінки при збереженні фізіологічного рівня активності трансаміназ і білірубіну в сироватці крові. Однак по досягненню 2–4-місячного віку у них розвивається печінкова недостатність зі збільшенням рівня проліферації гепатоцитів, розвитком стеатозу печінки, виснаженням запасу глікогену і підвищенням концентрації аланінамінотрансферази і аспартатамінотрансферази в сироватці крові [17].
Мутації гена DICER1, розташованого на хромосомі 14 (q32.13), супроводжуються розвитком синдрому DICER1 (ORPHA: 284343; OMIM: 601200), який характеризується макроцефалією і схильністю до розвитку різних як доброякісних, так і злоякісних пухлин [37].

Висновки

Таким чином, у біогенезі мікроРНК виділяють канонічний та неканонічний (альтернативний) шляхи матурації пре-мікроРНК. Канонічний шлях матурації первинних транскриптів мікроРНК обумовлений функціонуванням протеїнів DROSHA і DICER. Неканонічний шлях матурації пре-мікроРНК виконується за рахунок DROSHA, DGCR8-незалежного і DICER-незалежного процесингу. Канонічний шлях матурації мікроРНК проходить етапи: внутрішньоядерного процесингу пре-мікроРНК — утворення пре-мікроРНК; експорту пре-мікроРНК з ядра в цитоплазму клітини; цитоплазматичного процесингу пре-мікроРНК — утворення зрілих мікроРНК. Порушення функціонування різних механізмів канонічного шляху матурації пре-мікроРНК пов’язане з розвитком деяких захворювань людини.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та особистої фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
 
Отримано/Received 11.01.2021
Рецензовано/Revised 25.01.2021
Прийнято до друку/Accepted 01.02.2021

Список литературы

  1. Auyeung V.C., Ulitsky I., McGeary S.E., Bartel D.P. Beyond secondary structure: primary-sequence determinants license pri-miRNA hairpins for processing. Cell. 2013 Feb 14. 152(4). 844-58. doi: 10.1016/j.cell.2013.01.031.
  2. Bartel D.P. Metazoan MicroRNAs. Cell. 2018 Mar 22. 173(1). 20-51. doi: 10.1016/j.cell.2018.03.006.
  3. Bernstein E., Kim S.Y., Carmell M.A. et al. Dicer is essential for mouse development. Nat. Genet. 2003 Nov. 35(3). 215-7. Doi: 10.1038/ng1253.
  4. Braun D.A., Sadowski C.E., Kohl S. et al. Mutations in nuclear pore genes NUP93, NUP205 and XPO5 cause steroid-resistant nephrotic syndrome. Nat. Genet. 2016 Apr. 48(4). 457-65. doi: 10.1038/ng.3512.
  5. Chang T.C., Pertea M., Lee S. et al. Genome-wide annotation of microRNA primary transcript structures reveals novel regulatory mechanisms. Genome Res. 2015 Sep. 25(9). 1401-9. doi: 10.1101/gr.193607.115.
  6. Chen Y., Wang X. miRDB: an online database for prediction of functional microRNA targets. Nucleic Acids Research. 2020. 48(D1). D127-D131. https://doi.org/10.1093/nar/gkz757.
  7. Chen Z., Wu J., Yang С. et al. DiGeorge syndrome critical region 8 (DGCR8) protein-mediated microRNA biogenesis is essential for vascular smooth muscle cell development in mice. J. Biol. Chem. 2012 Jun 1. 287(23). 19018-28. doi: 10.1074/jbc.M112.351791.
  8. Creugny A., Fender A., Pfeffer S. Regulation of primary-microRNA processing. FEBS Lett. 2018 Apr 23. doi: 10.1002/1873-3468.13067.
  9. Daniels S.M., Melendez-Peña C.E., Scarborough R.J. et al. Characterization of the TRBP domain required for dicer interaction and function in RNA interference. BMC Mol. Biol. 2009 May 7. 10. 38. doi: 10.1186/1471-2199-10-38.
  10. Daniels S.M., Gatignol A. The multiple functions of TRBP, at the hub of cell responses to viruses, stress, and cancer. Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2012 Sep. 76(3). 652-66. doi: 10.1128/MMBR.00012-12.
  11. Daugaard I., Hansen T.B. Biogenesis and Function of Ago-Associated RNAs. Trends Genet. 2017 Mar. 33(3). 208-219. doi: 10.1016/j.tig.2017.01.003.
  12. Desvignes T., Batzel P., Berezikov E. et al. miRNA Nomenclature: A View Incorporating Genetic Origins, Biosynthetic Pathways, and Sequence Variants. Trends Genet. 2015 Nov. 31(11). 613-626. doi: 10.1016/j.tig.2015.09.002. 
  13. Fang W., Bartel D.P. The Menu of Features that Define Primary MicroRNAs and Enable De Novo Design of MicroRNA Genes. Mol. Cell. 2015 Oct 1. 60(1). 131-45. doi: 10.1016/j.molcel.2015.08.015. 
  14. Graves P., Zeng Y. Biogenesis of mammalian microRNAs: a global view. Genomics Proteomics Bioinformatics. 2012 Oct. 10(5). 239-45. doi: 10.1016/j.gpb.2012.06.004.
  15. Guo L., Chen F. A challenge for miRNA: multiple isomiRs in miRNAomics. Gene. 2014 Jul 1. 544(1). 1-7. doi: 10.1016/j.gene.2014.04.039.
  16. Ha M., Kim V.N. Regulation of microRNA biogenesis. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2014 Aug. 15(8). 509-24. doi: 10.1038/nrm3838.
  17. Hand N.J., Master Z.R., Lay J. Le, Friedman J.R. Hepatic function is preserved in the absence of mature microRNAs. Hepatology. 2009 Feb. 49(2). 618-26. doi: 10.1002/hep.22656.
  18. Heyam A., Lagos D., Plevin M. Dissecting the roles of TRBP and PACT in double-stranded RNA recognition and processing of noncoding RNAs. Wiley Interdiscip. Rev. RNA. 2015 May-Jun. 6(3). 271-89. doi: 10.1002/wrna.1272.
  19. Joshua-Tor L. The Argonautes. Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 2006. 71. 67-72. Doi: 10.1101/sqb.2006.71.048.
  20. Kim J.O., Bae J., Kim J. et al. Association of MicroRNA Biogenesis Genes Polymorphisms with Ischemic Stroke Susceptibility and Post-Stroke Mortality. J. Stroke. 2018 Jan. 20(1). 110-121. doi: 10.5853/jos.2017.02586.
  21. King V.M., Borchert G.M. MicroRNA Expression: Protein Participants in MicroRNA Regulation. Methods Mol. Biol. 2017. 1617. 27-37. doi: 10.1007/978-1-4939-7046-9_2.
  22. Leisegang M.S., Martin R., Ramírez A.S. et al. Exportin t and Exportin 5: tRNA and miRNA biogenesis- and beyond. Biol. Chem. 2012 Jul. 393(7). 599-604. doi: 10.1515/hsz-2012-0146.
  23. Li J., Chen Y., Qin X. et al. MiR-138 downregulates miRNA processing in HeLa cells by targeting RMND5A and decreasing Exportin-5 stability. Nucleic Acids Res. 2014 Jan. 42(1). 458-74. doi: 10.1093/nar/gkt839.
  24. Li S., Patel D.J. Drosha and Dicer: Slicers cut from the same cloth. Cell. Res. 2016 May. 26(5). 511-2. doi: 10.1038/cr.2016.19.
  25. Liu H., Liang C., Kollipara R.K. et al. HP1BP3, a Chromatin Retention Factor for Co-transcriptional MicroRNA Processing. Mol. Cell. 2016 Aug 4. 63(3). 420-32. doi: 10.1016/j.molcel.2016.06.014.
  26. Londin E., Loher P., Telonis A.G. et al. Analysis of 13 cell types reveals evidence for the expression of numerous novel primate- and tissue-specific microRNAs. Proc. Natl. Acad. Sci USA. 2015 Mar 10. 112(10). E1106-15. doi: 10.1073/pnas.1420955112.
  27. Macias S., Cordiner R.A., Cáceres J.F. Cellular functions of the microprocessor. Biochem. Soc. Trans. 2013 Aug. 41(4). 838-43. doi: 10.1042/BST20130011.
  28. Medley J.C., Panzade G., Zinovyeva A.Y. microRNA strand selection: Unwinding the rule. WIREs RNA. 2020. https://doi.org/10.1002/wrna.1627.
  29. Mikkelsen T.S., Ku М., Jaffe D.B. et al. Genome-wide maps of chromatin state in pluripotent and lineage-committed cells. Nature. 2007 Aug 2. 448(7153). 553-60. Doi: 10.1038/nature06008. 
  30. Nguyen T.A., Jo M.H., Choi Y.G. et al. Functional Anatomy of the Human Microprocessor. Cell. 2015 Jun 4. 161(6). 1374-87. doi: 10.1016/j.cell.2015.05.010.
  31. Ni W.J., Leng X.M. Dynamic miRNA-mRNA paradigms: New faces of miRNAs. Biochem. Biophys. Rep. 2015 Oct 28. 4. 337-341. doi: 10.1016/j.bbrep.2015.10.011.
  32. Nicholson A.W. Ribonuclease III mechanisms of double-stranded RNA cleavage. Wiley Interdiscip. Rev. RNA. 2014 Jan-Feb. 5(1). 31-48. doi: 10.1002/wrna.1195. 
  33. Nuovo G., Amann V., Williams J. et al. Increased expression of importin-β, exportin-5 and nuclear transportable proteins in Alzheimer’s disease aids anatomic pathologists in its diagnosis. Ann. Diagn. Pathol. 2018 Feb. 32. 10-16. doi: 10.1016/j.anndiagpath.2017.08.003.
  34. Obsteter J., Dovc P., Kunej T. Genetic variability of microRNA regulome in human. Mol. Genet. Genomic. Med. 2015 Jan. 3(1). 30-9. doi: 10.1002/mgg3.110.
  35. Park J.E., Heo I., Tian Y. et al. Dicer recognizes the 5’ end of RNA for efficient and accurate processing. Nature. 2011 Jul 13. 475(7355). 201-5. doi: 10.1038/nature10198.
  36. Ratnadiwakara M., Mohenska M., Änkö M.L. Splicing factors as regulators of miRNA biogenesis — links to human disease. Semin. Cell. Dev. Biol. 2017 Oct 19. pii: S1084-9521(17)30124-6. doi: 10.1016/j.semcdb.2017.10.008.
  37. Robertson J.C., Jorcyk C.L., Oxford J.T. DICER1 Syndrome: DICER1 Mutations in Rare Cancers. Cancers (Basel). 2018 May 15. 10(5). pii: E143. doi: 10.3390/cancers10050143.
  38. Romero-Cordoba S.L., Salido-Guadarrama I., Rodriguez-Dorantes M., Hidalgo-Miranda A. miRNA biogenesis: biological impact in the development of cancer. Cancer Biol. Ther. 2014. 15(11). 1444-55. doi: 10.4161/15384047.2014.955442.
  39. Rostami Mogaddam M., Safavi Ardabili N., Shafaeei Y. et al. Overexpression of Drosha, DiGeorge syndrome critical region gene 8 (DGCR8), and Dicer mRNAs in the pathogenesis of psoriasis. J. Cosmet. Dermatol. 2017 Dec. 16(4). e48-e53. doi: 10.1111/jocd.12336.
  40. Song M.S., Rossi J.J. Molecular mechanisms of Dicer: endonuclease and enzymatic activity. Biochem. J. 2017 May 4. 474(10). 1603-1618. doi: 10.1042/BCJ20160759.
  41. Svobodova E., Kubikova J., Svoboda P. Production of small RNAs by mammalian Dicer. Pflugers. Arch. 2016 Jun. 468(6). 1089-102. doi: 10.1007/s00424-016-1817-6.
  42. Tan G.C., Dibb N. IsomiRs have functional importance. Malays J. Pathol. 2015 Aug. 37(2). 73-81.
  43. Tang R., Li L., Zhu D. et al. Mouse miRNA-709 directly regulates miRNA-15a/16-1 biogenesis at the posttranscriptional level in the nucleus: evidence for a microRNA hierarchy system. Cell. Res. 2012 Mar. 22(3). 504-15. doi: 10.1038/cr.2011.137.
  44. Tsutsumi A., Kawamata T., Izumi N. et al. Recognition of the pre-miRNA structure by Drosophila Dicer-1. Nat. Struct. Mol. Biol. 2011 Sep 18. 18(10). 1153-8. doi: 10.1038/nsmb.2125. 
  45. Vogel T.W., Manjila S., Cohen A.R. Novel neurodevelopmental disorder in the case of a giant occipitoparietal meningoencephalocele. J. Neurosurg. Pediatr. 2012 Jul. 10(1). 25-9. doi: 10.3171/2012.3.PEDS11559.
  46. Wen J., Lv Z., Ding H. et al. Association of microRNA biosynthesis genes DROSHA and DGCR8 polymorphisms with cancer susceptibility: a systematic review and meta-analysis. Biosci. Rep. 2018 Apr 13. pii: BSR20180072. doi: 10.1042/BSR20180072.
  47. Wen J., Gao Q., Wang N. et al. Association of microRNA-related gene XPO5 rs11077 polymorphism with susceptibility to thyroid cancer. Medicine (Baltimore). 2017 Apr. 96(14). e6351. doi: 10.1097/MD.0000000000006351.
  48. Wilson R.C., Tambe A., Kidwell M.A. et al. Dicer-TRBP complex formation ensures accurate mammalian microRNA biogenesis. Mol. Cell. 2015 Feb 5. 57(3). 397-407. doi: 10.1016/j.molcel.2014.11.030.

Вернуться к номеру