Мобильная версия

Журнал "Гастроэнтерология" Том 55, №1, 2021

Роль пробіотиків у корекції кишкового дисбіозу при функціональних захворюваннях кишечника

Авторы: Ткач С.М.
Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, м. Київ, Україна

Рубрики: Гастроэнтерология

Разделы: Клинические исследования

Актуальність. На даний час вивчення фізіологічного впливу кишкового мікробіому (КМ) на здоров’я господаря, а також патогенетичної ролі його змін при різних захворюваннях, як гастроентерологічних, так і негастроентерологічних, розглядається як одна з найбільш перспективних галузей у медицині. При багатьох гастроентерологічних захворюваннях зміни якісного і/або кількісного складу кишкової мікробіоти, а також її транслокація в невластиві біотопи, відомі в медицині як кишковий дисбіоз, відіграють важливу патогенетичну роль, сприяюють розвитку й прогресуванню як органічної, так і функціональної кишкової патології та багатьох інших захворювань. Мета дослідження: вивчення клінічної та мікробіологічної ефективності й безпеки мультикомпонентного пробіотика (Пробіз®) при функціональній кишковій патології. Матеріали та методи. Обстежені 172 хворі (90 жінок, 82 чоловіки) віком від 18 до 56 років із функціональною кишковою патологією, зокрема 105 хворих із синдромом подразненої кишки (СПК), 32 хворі із функціональним здуттям (ФЗ) і 35 хворих із функціональним запором. У всіх хворих при проведенні мікробіологічного дослідження випорожнень був виявлений кишковий дисбіоз різного ступеня тяжкості. До складу контрольної групи входили 30 клінічно здорових осіб віком від 18 до 35 років. Залежно від проведеного лікування всі пацієнти були рандомізовані на дві підгрупи. Пацієнтам підгрупи А призначали базисну терапію, пацієнтам підгрупи В додатково призначали Пробіз® по 1 капсулі 2 рази на день упродовж 4 тижнів. Клінічну ефективність лікування в кожній підгрупі через один місяць оцінювали за кількістю респондерів і хворих зі зменшенням/регресією кишкового дисбіозу. Результати. У хворих підгрупи В, у якій додатково до базисної терапії використовували Пробіз®, відзначене підвищення ефективності лікування порівняно з хворими підгрупи А, у якій проводили тільки базисне лікування. Зазначене поліпшення стосувалося як клінічних, так і мікробіологічних критеріїв ефективності. У всіх підгрупах хворих частота кишкового дисбіозу після застосування Пробізу® впродовж 1 місяця була вірогідно нижчою, ніж вихідні дані (42,6 % проти 100 %; р < 0,001), і вірогідно не відрізнялася від показників контрольної групи (40 %). У той же час у пацієнтів із функціональною кишковою патологією, які отримували тільки базисну терапію, частота кишкового дисбіозу (75 %) хоча й знизилась, однак була вірогідно вищою, ніж у хворих, які отримували Пробіз®, і в групі контролю (р < 0,001). Висновки. Результати проведеного дослідження продемонстрували ефективність і безпеку комбінованого мультиштамового пробіотика Пробіз® в лікуванні таких функціональних кишкових захворювань, як СПК, функціональне здуття й функціональний запор. Застосування Пробізу® супроводжувалося вираженим клініко-мікробіологічним ефектом, що виявлявся у вірогідно більш частому зникненні/поліпшенні основних клінічних симптомів, а також у зниженні частоти виявлення кишкового дисбіозу після одномісячного курсового лікування.

Background. Currently, the study of the physiological effect of the intestinal microbiome (IM) on the health of the host, as well as the pathogenetic role of its changes in various diseases, both gastroenterological and non-gastroenterological, is considered as one of the most promising areas in medicine. In many gastroenterological diseases, changes in the qualitative and/or quantitative composition of the IM, as well as its translocation into unusual biotopes, known in medicine as gut dysbiosis, play an important pathogenetic role, contributing to the development and progression of both organic and functional intestinal pathology and many other diseases. The purpose was to study the clinical and microbiological efficacy and safety of a multicomponent probiotic (Probiz®) in functional intestinal pathology. Materials and methods. We examined 172 patients (90 females and 82 males) aged 18–56 years with functional bowel disorders, in particular 105 patients with irritable bowel syndrome (IBS), 32 patients with functional bloating and 35 patients with functional constipation. In all patients, during the microbiological examination of feces, intestinal dysbiosis of varying severity was revealed. As a control group, 30 clinically healthy people aged 18 to 35 years were examined. All patients were randomized into 2 subgroups depending on the treatment. Patients of subgroup A were prescribed basic therapy; patients of subgroup B were additionally prescribed Probiz® 1 capsule twice a day for 4 weeks. The clinical efficacy of treatment in each subgroup after 1 month was assessed by the number of responders and patients with a decrease/regression of intestinal dysbiosis. Results. In patients of subgroup B, where Probiz® was used in addition to basic therapy, there was an increase in the effectiveness of treatment compared to patients in subgroup A of basic treatment only. This improvement concerned both clinical and microbiological efficacy criteria. In all subgroups of patients, the frequency of intestinal dysbiosis after 1-month use of Probiz® was significantly lower than the initial data (42.6 % versus 100 %; p < 0.001), and did not differ significantly from the indicators of the control group (40 %). At the same time, in patients with functional intestinal pathology who received only basic therapy, the frequency of intestinal dysbiosis (75 %), although decreased, was significantly higher than in patients receiving Probiz® and in the control group (p < 0.001). Conclusions. The results of the study have demonstrated the efficacy and safety of the combined multi-strain probiotic Probiz® in the treatment of functional intestinal diseases such as IBS, functional bloating and functional constipation. The use of Probiz® was accompanied by a pronounced clinical and microbiological effect, manifested itself in a significantly more frequent disappearance/improvement of the main clinical symptoms, as well as a decrease in the frequency of detection of intestinal dysbiosis after a 1-month course of treatment.

Ключевые слова

кишковий дисбіоз; синдром подразненої кишки; функціональне здуття; функціональний запор; пробіотики

intestinal dysbiosis; irritable bowel syndrome; functional bloating; functional constipation; probiotics

Вступ

На даний час вивчення фізіологічного впливу кишкового мікробіому на здоров’я господаря, а також патогенетичної ролі його змін при різних захворюваннях, як гастроентерологічних, так і негастроентерологічних, розглядається як одна з найбільш перспективних галузей у медицині. Дослідження кишкової мікробіоти (КМ) людини та її впливу на життєві процеси в організмі визнане одним із десяти головних досліджень науки за останнє десятиріччя [11–13, 26, 31, 32, 38]. Існує мало галузей біомедичних досліджень, що розвивалися би так швидко й були би настільки багатообіцяючими, як вивчення КМ.

На сьогодні встановлено, що КМ людини складається з триліонів мікроорганізмів, у тому числі 150–200 найбільш поширених і близько 1000 більш рідкісних штамів, загальна маса яких може досягати 1,5 кг, а загальна кількість їх генів становить не менше 3 300 000, що перебільшує людський геном у 150 разів [38]. Хоча КМ складається переважно з бактерій, вона також містить археї, гриби й віруси, що еволюціонували разом із людиною. КМ здійснює функції, необхідні для підтримання здоров’я організму господаря, у тому числі обробку й травлення їжі, синтез вітамінів, продукцію численних біоактивних метаболітів, здатних інгібувати різні патогени, справляти детоксикаційний ефект і впливати на метаболізм господаря [31, 38].

При багатьох гастроентерологічних захворюваннях зміни якісного і/або кількісного складу КМ, а також її транслокація в невластиві біотопи, відомі в медицині як кишковий дисбіоз, відіграють важливу патогенетичну роль. Кишковий дисбіоз розглядається як клініко-лабораторний синдром, що виникає при цілій низці захворювань і клінічних ситуацій, характеризується метаболічними й імунними порушеннями, які в частини пацієнтів супроводжуються клінічними симптомами [31, 38]. Дисбіоз кишечника — це не самостійна хвороба, а вторинне явище, що відображає функціональний стан шлунково-кишкового тракту (ШКТ) у процесі взаємодії з довкіллям. Як відомо, в існуючих міжнародних класифікаціях хвороб такий термін окремо ніколи не розглядався й на даний час також відсутній. Однак відкидати поняття кишкового дисбіозу як несуттєве явище абсолютно неправильно, оскільки роль кишкової мікробіоти для нормального функціонування організму надзвичайно важлива [8, 16].

Дисбіоз кишки може сприяти розвитку й прогресуванню як функціональної, так і органічної кишкової патології, підтримувати й поглиблювати патологічні зміни в ШКТ, а також розглядається як фактор ризику розвитку інших гастроентерологічних захворювань, порушень імунітету, алергії, метаболічної та системної патології [38]. Порушення мікробіоти впливають на багато захворювань, список яких постійно збільшується. До цього переліку входять некротизуючий ентероколіт у дітей, синдром подразненого кишечника (СПК) й інші його функціональні захворювання (функціональна діарея, функціональне здуття, функціональний запор), антибіотикоасоційована діарея, C. difficile-асоційований коліт, запальні захворювання кишечника (неспецифічний виразковий коліт, хвороба Крона й інші), хвороби нирок, алергія, ожиріння, цукровий дііабет, метаболічний синдром і деякі інші [2, 3, 6, 12, 14–18, 23, 38].

Одним із методів корекції кишкового дисбіозу є модифікація КМ, зокрема застосування так званих пробіотиків, які Продовольча і сільськогосподарська комісія ООН і ВООЗ визначає таким чином: «Пробіотики — живі мікроорганізми, які при введенні в достатній кількості приносять користь здоров’ю організму господаря» [19, 28–31]. Застосування пробіотиків частково ґрунтується на гіпотезі, що мікроби, які колонізують наш організм, можуть бути не цілком оптимальні для цього, а значить, додавання вигідних, «корисних» мікробів у вигляді пробіотиків може поліпшувати здоров’я. Ця гіпотеза підтримується низкою досліджень, у яких була показана позитивна дія пробіотиків на деякі фізіологічні кінцеві точки організму, у тому числі регуляцію імунної системи, модуляцію больової чутливості, склад і/або активність мікробіоти, інгібування патогенів і підтримання цілісності травного тракту [14–18, 38].

Слід сказати, що величезну роль у вивченні КМ і розвитку пробіотиків відіграв наш співвітчизник, видатний учений Ілля Мєчніков, який ще в 1904 році, будучи професором Пастерівського інституту в Парижі, висунув теорію про те, що бактерії молочної кислоти сприяють поліпшенню здоров’я й довголіттю. Він перший припустив, що «кишкова автоінтоксикація» й побічні продукти, що виникають внаслідок її, можуть бути пригнічені за допомогою модифікації кишкових бактерій і заміни протеолітичних мікробів, таких як клостридії, на корисні мікроорганізми, за що згодом був удостоєний Нобелівської премії. Із часом дослідження А. Тіссьє і А. Ніссле дозволили експериментально й клінічно підтвердити лікувальну ефективність деяких пробіотичних штамів при діареї. Сам термін «пробіотики» в медичну термінологію був уведений у 1965 р. Ліллі й Стіллуеллом. На противагу антибіотикам, пробіотики були описані як мікробні фактори, що стимулюють ріст інших мікроорганізмів. У 1989 р. Р. Фуллер підкреслив необхідність життєздатності пробіотиків і детально описав їх імовірні позитивні дії [38].

Ще раз підкреслимо, що термін «пробіотик» може бути використаний тільки для продуктів, які містять живі мікроби в достатній для отримання ефективності кількості (дози від 2 × 107 колонієутворюючих одиниць (КУО) до 3,2 × 1012 КУО на добу), за умови, що продукт був ретельно досліджений у клінічних випробуваннях, які підтвердили його позитивний вплив на здоров’я. Сучасні пробіотики повинні відповідати таким вимогам: 1) позитивно впливати на організм господаря; 2) не викликати побічних ефектів при тривалому прийомі; 3) мати колонізаційний потенціал, тобто зберігатися в травному тракті до досягнення максимального позитивного ефекту (бути стійкими до низької кислотності, жовчних кислот, антимікробних токсинів і ферментів, що продукуються патогенною мікрофлорою); 4) відзначатися стабільною клінічною ефективністю, підтвердженою в сучасних доказових дослідженнях; 5) мати просту технологію отримання; 6) мати генетичний паспорт [2, 3, 6, 12, 14–18, 23, 38].

На жаль, у багатьох країнах не звертають увагу на це наукове визначення, тому термін «пробіотик» іноді використовується для комерційних продуктів, які не відповідають таким мінімальним критеріям. Широке застосування й популярність пробіотиків у спільноті привели до появи в усьому світі багатомільярдної індустрії, що постійно розвивається. Наприклад, у США в 2015 р. 3,9 млн дорослих американців використали ті чи інші форми пробіотиків або пребіотиків (поживні речовини, які сприяють росту або позитивним функціям корисних мікробів), що в чотири рази більше, ніж у 2007 році [5, 9].

Результати численних експериментальних досліджень свідчать про те, що пробіотики можуть мати як імунологічні, так і неімунологічні ефекти. Серед імунологічних ефектів заслуговує на увагу активація локальних макрофагів для збільшення презентації антигенів В-лімфоцитам й збільшення місцевої та системної продукції секреторного імуноглобуліну А (sIgA), модулювання цитокінових профілей, виклик гіпервідповіді на харчові алергени [2, 4, 13]. До основних неімунологічних ефектів належать участь у перетравленні їжі й конкуренція за поживні речовини з патогенами, зміна локального pH для створення невигідного місцевого оточуючого простору для розвитку патогенів, продукція антимікробних пептидів для пригнічення патогенів, усунення супероксидних радикалів, стимуляція продукції епітеліального муцину, посилення бар’єрної функції кишечника, конкуренція з патогенами за адгезію, модифікація патогенних токсинів [38].

Останніми роками широко проводяться рандомізовані клінічні випробування численних пробіотиків, що є похідними традиційної ферментованої їжі, коменсальних бактерій, які мають вигідні для організму людини властивості, або отримуються з довкілля. Як уже було сказано, застосування пробіотиків показало обнадійливі результати при цілій низці як кишкових, так і позакишкових захворювань, при яких спостерігаються порушення мікробіоти [14–18, 38]. Сучасні бактеріальні препарати належать до категорії біотерапевтичних, тобто лікувальних. Ефективність пробіотиків залежить від багатьох факторів: їх складу, стану мікрофлори організму людини, способу життя тощо. Найбільш часто призначаються й найбільш добре вивчені пробіотики, виготовлені на основі біфідобактерій, лактобактерій і ентерококів. Із лікувальною метою можуть застосовуватися як пробіотики, що містять мікроорганізми — звичайні мешканці, у першу чергу біфідо- і лактобактерії, так і мікроорганізми, які в нормі в кишечнику людини відсутні (наприклад, Bacillus cereus IP 5832 або Saccharomyces boulardii). Ці препарати можуть бути монокомпонентними, тобто включати один вид мікроорганізмів, або багатокомпонентними. Доведено, що позитивний ефект на кишкову мікрофлору справляють такі мікроорганізми: Lactobacillus (L.) acidophilus, L. GG, L. fermentum, Strepto- (Entero-)coccus faecium SF68, Streptococcus (S.) termophilus, Bifidobacterium (B.) bifidum та деякі інші [33, 34]. У зв’язку з цим для корекції дисбіозу кишечника найбільш доцільно використовувати багатокомпонентні лікарські засоби, що містять перераховані вище мікроорганізми. Ці препарати зазвичай призначаються курсами, тривалістю не менше 1 місяця [1, 3, 7, 16, 17, 19, 22, 26, 36].

Одним з інноваційних ефективних сучасних комбінованих мультиштамних пробіотиків, що широко застосовуються в Україні вже понад 5 років, є Пробіз® (компанія Organosyn), який містить вдало підібрану суміш живих пробіотичних бактерій — Lactobacillus acidophilus (2 × 109 КУО), Lactobacillus rhamnosus (1,5 × 109 КУО), Lactobacillus plantarum (1,5 × 109 КУО), Lactobacillus reuteri (1 × 109 КУО), Lactobacillus casei (1 × 109 КУО), Bifidobacterium bifidum (1 × 109 КУО), Saccharomyces boulardii (2 × 109 КУО). Дані бактерії справляють максимальний антагоністичний вплив щодо Clostridium difficile та інших патогенів. Механізм терапевтичної дії даного засобу обумовлений здатністю діючих компонентів пригнічувати ріст і розмноження патогенної флори і, отже, перешкоджати виникненню патогенних інфекцій. Лактобактерії, що входять до складу препарату, зменшують прилипання (прикріплення) патогенних мікроорганізмів до ендотелію кишечника шляхом конкурентного виключення (тобто корисні мікроорганізми самі прикріплюються до слизової оболонки епітеліальної тканини кишечника, позбавляючи патогенні бактерії місця локалізації), чим перешкоджають їх росту і розмноженню. Патогенні організми, позбавлені місця прикріплення на епітеліальній тканині кишечника, не можуть рости і розмножуватися, у зв’язку з чим виводяться з кишечника з фекаліями. Пробіз® перешкоджає проникненню патогенної та умовно-патогенної мікрофлори в слизову оболонку кишечника, також сприяє нормалізації перистальтики кишечника й поліпшенню функціонування всієї травної системи в цілому.

Слід підкреслити, що в препараті Пробіз® використовуються тільки перевірені бактеріальні штами, що мають генетичний паспорт, а вибір саме зазначених пробіотичних штамів обумовлений їх штамспецифічною дією. Зокрема, Lactobacillus аcidophilus UBLA-34 (генетичний паспорт MTCC 5401) — це природна корисна бактерія, яка підтримує здорову кишкову мікробіоту й здоров’я шлунково-кишкового тракту, захищаючи організм від надмірного росту шкідливих бактерій і грибків. Lactobacillus acidophilus імплантується на стінках кишечника, тим самим запобігаючи розмноженню патогенних мікроорганізмів. Крім того, вона заміщає корисні кишкові бактерії, знищені після антибіотикотерапії, зменшує СПК-подібні симптоми, прояви харчової алергії та непереносимості лактози, сприяє зниженню рівня холестерину в крові, підсилює синтез вітамінів групи B і покращує засвоєння кальцію. Подібні ефекти мають й інші штами, такі як Lactobacillus plantarum UBLP-40 (MTCC 5380), Lactobacillus reuteri UBLRu-87 (MTCC 5403) і Lactobacillus саѕеі UBLC-42 (MTCC 5381). Lactobacillus rhamnosus UBLR-58 (MTCC 5380) також захищає ШКТ від вторгнення патогенних мікроорганізмів, пригнічуючи ріст стрептококів і клостридій, створюючи анаеробні умови, які сприяють імплантації біфідобактерій, а також продукує біологічно корисну (L+) молочну кислоту. Lactobacillus rhamnosus допомагає в лікуванні різних типів діареї в дітей і дорослих, у тому числі ротавірусної діареї в дітей, покращує переносимість лактози, зменшує вираженість екземи й харчової алергії, зміцнює імунну систему. Bifidobacterium bifidum UBBB-55 (MTCC 5398) також ефективна в лікуванні різних типів діареї, у тому числі діареї, пов’язаної із застосуванням антибіотиків, і ротавірусної діареї, сприяє зниженню непереносимості лактози, ферментує неперетравлювані волокна, виробляючи більше енергії, синтезує кілька вітамінів групи В, сприяє засвоєнню мінералів, особливо заліза, кальцію, магнію і цинку, пригнічує вироблення канцерогенних нітрозамінів у кишечнику. Saccharomyces boulardii Unique 28 — це унікальні непатогенні нетоксичні дріжджі, стійкі до всіх звичайно використовуваних антибіотиків, ефективні в лікуванні діареї мандрівників, антибіотикоасоційованої діареї і Clostridium difficile-асоційованої діареї.

Ми маємо великий досвід застосування Пробізу® при різній патології. При підготовці даної статті ми провели ретроспективне дослідження, основною метою якого стало вивчення клінічної та мікробіологічної ефективності та безпеки Пробізу® при функціональній кишковій патології (СПК, функціональне здуття, функціональний запор).

Матеріали та методи

Для досягнення даної мети нами проведене відкрите клінічне дослідження з вивчення ефективності та безпеки Пробізу® у 172 хворих із зазначеною кишковою патологією (90 жінок, 82 чоловіки) віком від 18 до 56 років (середній вік (36 ± 18) років). Усі хворі були порівнянні за віком і статтю. Загалом 105 пацієнтів із СПК з діареєю (СПК-Д, 55 хворих) і СПК змішаного субтипу (СРК-Зм, 50 хворих) склали групу I; 35 осіб із функціональним здуттям (ФЗ) – групу II; 32 пацієнти з функціональним запором — групу III. Діагноз СПК та іншої функціональної патології встановлювали відповідно до Римських критеріїв IV [14]. У всіх хворих при проведенні мікробіологічного дослідження випорожнень за Р.В. Епштейн-Литвак і Ф.Л. Вільшанською був виявлений кишковий дисбіоз різного ступеня тяжкості. До складу контрольної групи входили 30 клінічно здорових осіб віком від 18 до 35 років.

Залежно від проведеного лікування всі пацієнти за допомогою комп’ютерного методу випадкових чисел у співвідношенні 1 : 1 були рандомізовані на 2 підгрупи. Пацієнтам підгрупи А (30 пацієнтів із СПК, 15 хворих із ФЗ, 15 хворих із функціональним запором) призначали базисну терапію: при СПК — дієту з обмеженням клітковини + спазмолітик мебеверин (Мебсин Ретард); при ФЗ — дієту з обмеженням клітковини + симетикон; при функціональному запорі — дієту з додаванням клітковини протягом 4 тижнів. Пацієнтам підгрупи В призначали додатково Пробіз® по 1 капсулі 2 рази на день упродовж 4 тижнів. Клінічну ефективність лікування у хворих із СПК в кожній підгрупі через 1 місяць оцінювали за кількістю респондерів, яких FDA США для СПК визначило як пацієнтів, які повідомили про ≥ 30% зменшення середньої кількості випадків найбільш сильного болю в животі і про ≥ 50% зменшення кількості днів на тиждень, у які щонайменше одне випорожнення мало консистенцію типу 1, 2, 6 або 7 згідно з Бристольською шкалою форми випорожнення, порівняно з вихідним рівнем [14, 24]. Важливі позитивні результати включали також адекватне загальне поліпшення, поліпшення якості життя, пов’язаного з СПК, консистенції випорожнень, нормалізацію імперативних позивів або здуття живота. Негативні результати включали збереження порушень випорожнень, що вимагає припинення або зміни лікування, і побічні ефекти, які обумовили відміну лікування. При ФЗ оцінювали кількість хворих із вираженим або частковим зменшенням метеоризму й флатуленції; при функціональному запорі – кількість хворих із повною або частковою нормалізацією випорожнень (відповідно виражене й помірне поліпшення) і відсутністю ефекту [24]. Для мікробіологічної оцінки ефективності враховували кількість хворих зі зменшенням ступеня тяжкості кишкового дисбіозу при повторних посівах калу після лікування. Контрольну групу склали 30 здорових осіб.

Результати та обговорення

При проведенні дослідження були отримані такі результати. Кишковий дисбіоз різної вираженості був виявлений у всіх хворих, включених у дослідження. Якісний аналіз КМ показав більш високу частоту висівання з фекалій різних видів стафілококів, що мають патогенні властивості (S. aureus і S. epidermidis (гем+), а також E. coli (гем+), лактозонегативна E. coli, Klebsiella spp., Proteus spp. і Enterobacter spp.), у хворих із СПК порівняно з контролем. Частота висівання грибів Candida з кишечника досягала значних показників і становила 42,4–48,4 % (табл. 1).

У хворих підгрупи В, у якій додатково до базисної терапії використовували Пробіз®, відзначене підвищення ефективності лікування порівняно з хворими підгрупи А, у якій проводили тільки базисне лікування (рис. 1). Зазначене поліпшення стосувалося як клінічних, так і мікробіологічних критеріїв ефективності. Так, у підгрупі ІВ число респондерів (54 із 75 хворих, 72 %) було вірогідно вищим, ніж у підгрупі ІА (12 із 30 хворих, 40 %; р < 0,001). У підгрупі ІІВ зменшення здуття живота відзначалося у 14 з 20 хворих (70 %) порівняно з хворими підгрупи ІІА (6 із 15 хворих, 40 %; р < 0,001). У хворих підгрупи ІІІВ поліпшення/нормалізація частоти й консистенції випорожнень відзначалися в 9 з 17 хворих (52,9 %), що було хоча і вірогідно меншим, ніж у підгрупах ІВ і ІІВ (р < 0,01), однак вірогідно вищим, ніж у підгрупі ІІІА (поліпшення в 5 із 15 хворих, 33,3 %; р < 0,01).

Таким чином, у всіх хворих із функціональною патологією додаткове 4-тижневе застосування мультикомпонентного пробіотика Пробіз® супроводжувалося вірогідним підвищенням ефективності лікування порівняно з базисною терапією. Будь-яких серйозних побічних ефектів, що потребували відміни даного препарату, зафіксовано не було.

Крім того, результати мікробіологічного дослідження калу на наявність кишкового дисбіозу за Р.В. Епштейн-Литвак і Ф.Л. Вільшанською в групі, яка отримувала Пробіз®, показали хороший мікробіологічний ефект, який був вірогідно вищим, ніж у хворих, які отримували тільки базисну терапію (рис. 2).

Так, у всіх підгрупах хворих частота кишкового дисбіозу після застосування Пробізу® впродовж 1 місяця була вірогідно нижчою, ніж вихідні дані (42,6 % проти 100 %; р < 0,001), і вірогідно не відрізнялася від показників контрольної групи (40 %). У той же час у пацієнтів із функціональною кишковою патологією, які отримували тільки базисну терапію, частота кишкового дисбіозу (75 %) хоча й знизилась, однак була вірогідно вищою, ніж у хворих, які отримували Пробіз®, і в групі контролю (р < 0,001). У хворих, які отримували додатково Пробіз®, також вірогідно знизилася частота висівання умовно-патогенної флори. У них вірогідно рідше, ніж до лікування, висівалися Clostridium, Staphylococcus, Proteus та E. coli зі зміненими ферментативними властивостями (лактозонегативна), а гемолізуюча кишкова паличка після терапії Пробізом® не була виявлена в жодного пацієнта.

Таким чином, у хворих із функціональною кишковою патологією, що розвилася на тлі кишкового дисбіозу, застосування пробіотика Пробіз® супроводжувалося вірогідним як клінічним, так і мікробіологічним ефектом, який був вищим, ніж при проведенні тільки базисної терапії. Усі хворі повністю закінчили лікування, у жодному випадку не було зафіксовано істотних побічних ефектів, що потребували відміни препарату Пробіз®. Проведене дослідження показало, що Пробіз®, який містить суміш живих пробіотичних бактерій — Lactobacillus acidophilus (2 × 109 КУО), Lactobacillus rhamnosus (1,5 × 109 КУО), Lactobacillus plantarum (1,5 × 109 КУО), Lactobacillus reuteri (1 × 109 КУО), Lactobacillus casei (1 × 109 КУО), Bifidobacterium bifidum (1 × 109 КУО), Saccharomyces boulardii (2 × 109 КУО), слід розглядати як безпечний, високоефективний препарат із доброю переносимістю для лікування пацієнтів із функціональною кишковою патологією.

Отримані нами дані узгоджуються з даними інших досліджень, що оцінюють ефективність пробіотиків у хворих із СПК та іншою функціональною кишковою патологією [20, 21, 33, 34]. Так, за даними Moayyedi et al., які вивчили результати 18 рандомізованих контрольованих досліджень (РКД), що включили 1650 пацієнтів із СПК, хоча існувала значна гетерогенність серед досліджень, було виявлено перевагу в бік лікування пробіотиками [25]. Введення пробіотика виявилося ефективнішим, ніж плацебо, сприяло поліпшенню загальних симптомів. Ніяких серйозних відмінностей між різними використаними пробіотиками з Lactobacillus (три дослідження, 140 пацієнтів), Bifidobacterium (два дослідження, 422 пацієнти) і Streptococcus (одне дослідження, 54 пацієнти) виявлено не було, усі показали користь застосування пробіотиків, без виявлення будь-яких побічних ефектів [25]. До того ж пробіотики показали статистично значущий ефект у поліпшенні окремих симптомів, таких як біль, метеоризм і здуття живота, але не ургентної дефекації.

Молочнокислі бактерії (МКБ) на даний час розглядаються як найбільш часто використовувані бактерії в пробіотичних препаратах, що широко застосовуються в клінічних дослідженнях. Результати аналізу 42 РКД, проведеного Clarke et al., вказують на те, що, незважаючи на значну гетерогенність, у 34 дослідженнях повідомили про сприятливий вплив мінімум на одну попередньо визначену кінцеву точку або симптом [7]. Дійсно, у 20 із 34 досліджень із використанням МКБ показане поліпшення абомінального болю/дискомфорту, у 12 із 24 досліджень повідомлено про поліпшення симптому здуття живота, а переваги порівняно з плацебо були зареєстровані в 13 з 24 досліджень, які були оцінені за допомогою індексу функції дефекації.

Систематичний огляд Hungin et al. охоплював 19 досліджень і оцінював 1807 пацієнтів. Більшість із цих досліджень, як правило, включали всі підтипи СПК, тільки у двох дослідженнях увага була зосереджена на СПК із запором (СПК-З), а в трьох дослідженнях — СПК-Д [21]. Хоча наведені дослідження були дуже різними для пробіотичних штамів (насамперед Lactobacilli та Bifidobacteria, але також і для Streptococcus salivaris, Saccharomyces boulardii та пробіотичних сумішей, таких як VSL#3), відрізнялися за дизайном та визначенням відповіді на лікування, цей огляд виявив позитивні ефекти пробіотиків на симптоми СПК та пов’язану зі здоров’ям якість життя (ефективність 18–80 % у групі СПК та 5–50% у контрольній групі). Пробіотики мали сприятливий профіль безпеки без будь-яких відмінностей у несприятливих подіях серед 23 конкретних пробіотиків і плацебо.

Ще один систематичний огляд з метааналізом був опублікований Didari et al. [10]. Вони проаналізували 11 748 публікацій про пробіотики, але тільки 15 використали для метааналізу, 9 з яких були розглянуті детально. Знову ж таки, більшість досліджень були виключені через поганий клінічний дизайн, відсутність критеріїв включення, обмеження за часом, а також відсутність контрольної групи та використання пробіотиків у поєднанні з рослинними препаратами або пребіотиками. П’ятнадцять випробувань, які були використані для метааналізу, включали 882 пацієнтів із СПК-Д, СПК-З і СПК-Зм згідно з Римськими критеріями II і III. Хоча дослідження розрізнялися за бактеріальним штамом, який використовувався, дозуванням, тривалістю лікування й подальшого спостереження і кінцевими точками/результатом, пробіотики були більш ефективні, ніж плацебо, у зменшенні болю в животі після 8- і 10-тижневого лікування; ефект був вищим на 8-му тижні, що свідчить про зниження ефективності в умовах тривалого використання. Крім того, введення пробіотиків покращило загальні симптоми СПК і зменшило тяжкість симптомів, хоча і не суттєво, порівняно з плацебо. Мало побічних явищ було зареєстровано як у групі пробіотиків, так і в групі плацебо. Ті ж результати були отримані у великому огляді інших 9 досліджень, які, згідно з Римськими критеріями II і III, включали 324 пацієнтів із СПК-З, СПК-Д і СПК-Зм [35, 37].

Оскільки багато досліджень показали перевагу пробіотиків порівняно з плацебо в контролі симптомів СПК (перш за все Lactobacilli і Bifidobacteria, а також інші види, включаючи бактеріальні суміші, такі як VSL#3), на даний час існує загальна згода про їх ефективність як терапії для цього погано контрольованого синдрому.

Висновки

Застосування пробіотиків показало обнадійливі результати при лікуванні багатьох станів, пов’язаних із порушеннями мікробіоти. Зокрема, результати проведеного дослідження продемонстрували ефективність і безпеку комбінованого мультиштамового пробіотика Пробіз® у лікуванні таких функціональних кишкових захворювань, як СПК, функціональне здуття й функціональний запор. Застосування Пробізу® супроводжувалося вираженим клініко-мікробіологічним ефектом, що виявлявся у вірогідно більш частому зникненні/поліпшенні основних клінічних симптомів, а також у зниженні частоти виявлення кишкового дисбіозу після одномісячного курсового лікування.

Конфлікт інтересів. Не заявлений.

Отримано/Received 21.02.2021

Рецензовано/Revised 03.03.2021

Прийнято до друку/Accepted 10.03.2021

Список литературы

Barbara G., Grover M., Bercik P. et al. Rome Foundation Working Team Report on Post-Infection Irritable Bowel Syndrome. Gastroenterology. 2019. 156. 46-58.
Borchers A.T., Selmi C., Meyers F.J. et al. Probiotics and immunity. J. Gastroenterol. 2009. 44. 26-46.
Brenner D.M., Moeller M.J., Chey W.D. et al. The utility of probiotics in the treatment of irritable bowel syndrome: a systematic review. Am. J. Gastroenterol. 2009. 104. 1033-49; quiz 1050. PMID: 19277023. doi: 10.1038/ajg.2009.25.
Bron P.A., van Baarlen P., Kleerebezem M. Emerging molecular insights into the interaction between probiotics and the host intestinal mucosa. Nat. Rev. Microbiol. 2012. 10. 66-78.
Caselli M., Cassol F., Calo G. et al. Actual concept of “probiotics”: is it more functional to science or business? World J. Gastroenterol. 2013. 19. 1527-40.
Chang L., Lembo A., Sultan S. American Gastroenterological Association technical review on the pharmacological management of irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2014. 147. 1149-1172.
Clarke G., Cryan J.F., Dinan T.G., Quigley E.M. Review article: probiotics for the treatment of irritable bowel syndrome ––focus on lactic acid bacteria. Aliment. Pharmacol. Ther. 2012. 35. 403-413. PMID: 22225517. doi: 10.1111/j.1365–2036.2011.04965.x.
Cordina C., Shaikh I., Shrestha S. Probiotics in the management of gastrointestinal disease: analysis of the attitudes and prescribing practices of gastroenterologists and surgeons. J. Dig. Dis. 2011. 12. 489-496.
De Simone C. The Unregulated Probiotic Market. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2019. 17. 809-817.
Didari T., Mozaffari S., Nikfar S., Abdollahi M. Effectiveness of probiotics in irritable bowel syndrome: Updated systematic review with meta-analysis. World J. Gastroenterol. 2015. 21. 3072–3084. PMID: 25780308. doi: 10.3748/wjg.v21.i10.3072.
Distrutti E., Monaldi L., Ricci P., Fiorucci S. Gut microbiota role in irritable bowel syndrome: New therapeutic strategies. World J. Gastroenterol. 2016 February 21. 22(7). 2219-2241.
Drossman D. Rome IV: functional gastrointestinal disorders — disorders of gut-brain interaction. Gastroenterology. 2016. 150. 1257-1261. doi: 10.1053/j.gastro.2016.03.035.
Flint H.J. The role of the gut microbiota in nutrition and health. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2012. 9. 577-589.
Ghouri Y.A., Richards D.M., Rahimi E.F., Krill J.T., Jelinek K.A., DuPont A.W. Systematic review of randomized controlled trials of probiotics, prebiotics, and synbiotics in inflammatory bowel disease. Clin. Exp. Gastroenterol. 2014. 7. 473-487. PMID: 25525379. doi: 10.2147/CEG.S27530.
Goldenberg J.Z., Yap C., Lytvyn L. et al. Probiotics for the prevention of Clostridium difficile-associated diarrhea in adults and children. Cochrane Database Syst. Rev. 2017. 12. CD006095.
Guarner F., Requena T., Marcos A. Consensus statements from the workshop “Probiotics and health: scientific evidence”. Nutr. Hosp. 2010. 25. 700-4.
Hempel S., Newberry S.J., Maher A.R. et al. Probiotics for the prevention and treatment of antibiotic-associated diarrhea: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2012. 307. 1959-1969.
Hickson M. Probiotics in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea and Clostridium difficile infection. Therap. Adv. Gastroenterol. 2011 May. 4(3). 185-197.
Hill C., Guarner F., Reid G., Gibson G.R., Merenstein D.J., Pot B., Morelli L., Canani R.B., Flint H.J., Salminen S., Calder P.C., Sanders M.E. Expert consensus document. The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2014. 11. 506–-514. PMID: 24912386. doi: 10.1038/nrgastro.2014.66.
Hoveyda N., Heneghan C., Mahtani K.R. et al. A systematic review and meta-analysis: probiotics in the treatment of irritable bowel syndrome. BMC Gastroenterology. 2009. 9. 15.
Hungin A.P., Mulligan C., Pot B., Whorwell P., Agréus L., Fracasso P., Lionis C., Mendive J., Philippart de Foy J.M., Rubin G., Winchester C., de Wit N. Systematic review: probiotics in the management of lower gastrointestinal symptoms in clinical practice –– an evidencebased international guide. Aliment. Pharmacol. Ther. 2013. 38. 864–886. PMID: 23981066. doi: 10.1111/apt.12460.
Kajander K., Krogius-Kurikka L., Rinttila T. et al. Effects of multispecies probiotic supplementation on intestinal microbiota in irritable bowel syndrome. Aliment. Pharmacol. Ther. 2007. 26. 463-73.
Lee K.N., Lee O.Y. Intestinal microbiota in pathophysiology and management of irritable bowel syndrome. World J. Gastroenterol. 2014. 20. 8886-97.
Macdougall J.E., Johnston J.M., Lavins B.J. et al. An evaluation of the FDA responder endpoint for IBS-C clinical trials: analysis of data from linaclotide phase 3 clinical trials. Neurogastroenterol. Motil. 2013. 25. 481-486.
Moayyedi P., Ford A.C., Talley N.J., Cremonini F., Foxorenstein A.E., Brandt L.J., Quigley E.M. The efficacy of probiotics in the treatment of irritable bowel syndrome: a systematic review. Gut. 2010. 59. 325-332. PMID: 19091823. doi: 10.1136/gut.2008.167270.
Quigley E.M. Therapies aimed at the gut microbiota and inflammation: antibiotics, prebiotics, probiotics, synbiotics, anti-inflammatory therapies. Gastroenterol. Clin. North. Am. 2011. 40. 207-22.
Parker E.A., Roy T., D’Adamo C.R. et al. Probiotics and gastrointestinal conditions: An overview of evidence from the Cochrane Collaboration. Nutrition. 2018. 45. 125-134.
Preidis G.A., Hill C., Guerrant R.L. et al. Probiotics, enteric and diarrheal diseases, and global health. Gastroenterology. 2011. 140. 8-14.
Ringel Y., Quigley E., Lin H. Probiotics and gastrointestinal disorders. Am. J. Gastroenterol. Suppl. 2012. 1. 34-40.
Sanders M.E., Merenstein D.J., Reid G. et al. Probiotics and prebiotics in intestinal health and disease: from biology to the clinic. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2019. 16. 605-616.
Sekirov I., Russell S.L., Antunes L.C. et al. Gut microbiota in health and disease. Physiol. Rev. 2010. 90. 859-904.
Simrén M., Barbara G., Flint H.J., Spiegel B.M., Spiller R.C., Vanner S., Verdu E.F., Whorwell P.J., Zoetendal E.G. Intestinal microbiota in functional bowel disorders: a Rome foundation report. Gut. 2013. 62. 159-176. PMID: 22730468. doi: 10.1136/gutjnl–2012–302167.
Sniffen J.C., McFarland L.V., Evans C.T. et al. Choosing an appropriate probiotic product for your patient: An evidence-based practical guide. PLoS One. 2018. 13. e0209205.
Suez J., Zmora N., Segal E. et al. The pros, cons, and many unknowns of probiotics. Nat. Med. 2019. 25. 716-729.
Whelan K. Probiotics and prebiotics in the management of irritable bowel syndrome: a review of recent clinical trials and systematic reviews. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2011. 14. 581-587.
Williams M.D., Ha C.Y., Ciorba M.A. Probiotics as therapy in gastroenterology: a study of physician opinions and recommendations. J. Clin. Gastroenterol. 2010. 44. 631-636.
Williams E.A., Stimpson J., Wang D. et al. Clinical trial: a multistrain probiotic preparation significantly reduces symptoms of irritable bowel syndrome in a double-blind placebo-controlled study. Aliment. Pharmacol. Ther. 2009. 29. 97-103.
Young V.B., Schmidt T.M. Overview of the gastrointestinal microbiota. Adv. Exp. Med. Biol. 2008. 635. 29-40.